KR100190732B1 - 신규한 축합 인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한염 - Google Patents

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KR100190732B1
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고바야시 유키오
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Abstract

내용없음

Description

신규한 축합 인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능하 염
인데노[2,1-c]퀴놀린 유도체로서 문헌[Med. Chem. Res., 3, 44-51 (1993)]에 기술된 바와 같은 6번 위치에서 피페라지닐 그룹으로 치환된 화합물이 공지되어 있다. 상기 문헌은 이들의 항세로토닌 활성을 개시하고 있으나, 이들 화합물의 항종양 활성은 보고하거나 기술하지 않았다. 따라서, 본 발명의 축합-인단 유도체의 항종양 활성은 공지되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 우수한 항종양 활성을 갖고 종양 치료를 위한 약제에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
(발명의 개시)
본 발명의 발명자는 축합-인단 유도체가 우수한 항종양 활성을 갖고 항종양제로서 유용함을 연구하고 발견하였다. 따라서, 본 발명이 완성되었다.
본 발명은 하기 일반식 (1)의 축합-인단 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리를 나타내고:
고리 R는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리를 나타내고:
Y는 -N=CR- 또는 -CR=N-을 나타내고;
R은 -NR1R2그룹, 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹 또는 -OR3그룹(여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자; 페닐 그룹; 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹; 임의로 치환된 아미노 그룹, 저급 알콕시 그룹, 페닐 그룹, 질소-함유 헤테로사이클 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아민 옥사이드 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이다)이고;
R3는 치환된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬 그룹을 나타내나,
단, R이 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹인 경우, 고리 A 및 고리 B는 치환체가 없는 벤젠 고리이다.
일반식 (1)의 본 발명의 화합물은 우수한 항종양 활성을 갖고,다양한 종양을 치료하는데 효과적이다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
특히 본 발명은 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항종양제를 제공한다.
또한 본 발명은 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 일반식 (1)에서, R1, R2및 R3에서 정의된 그룹 및 명세서에 기술된 기타 그룹의 실례는 하기에 나타낸다.
고리 A 및 고리 B로 나타내는 벤젠 고리 및 나프탈렌 고리내에 포함되는 치환체 그룹의 실례는 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 저급 아실옥시 그룹, 벤질옥시 그룹, 저급 아실아미노 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹이고, 바람직하게는 할로겐 원자, 저급 알킬 그
룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 저급 아실옥시 그룹, 벤질옥시 그룹 및 저급 아실아미노 그룹이다.
상기 치환체 그룹은 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체 그룹을 가질 수 있는 각 고리의 어떤 위치에서도 치환될 수 있다. 고리 A에 있어서, 바람직한 위치는 인데노[2,1-c]퀴놀린 고리 및 인데노[2,1-c]이소퀴놀린 고리의 8-, 9- 및 10- 위치이다. 고리 B에 있어서, 바람직한 위치는 유사하게 2-,3- 및 4- 위치이다. 각 고리내의 치환체 그룹의 수는 바람직하게는 각각 1 및 2이다.
인데노[2,1-c]퀴놀린의 구조식 및 치환 위치는 하기 표 1에 나타내고, 인데노[2,1-c]이소퀴놀린의 구조식 및 치환 위치는 하기 표 5에 나타낸다.
저급 알킬렌디옥시 그룹의 실례는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시 그룹 등의 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시 그룹이다. 저급 알킬렌디옥시 그룹의 치환 위치는 고리 A의 경우에는 바람직하게는 인데노[2,1-c]퀴놀린 및 인데노[2,1-c]이소퀴놀린 고리의 8,9-위치 또는 9,10-위치이고; 고리 B의 경우에는 이와 유사하게 2,3-위치 또는 3,4-위치이다. 고리 A가 임의로 치환된 나프탈렌 고리인 경우, 인데논 구조에서 벤젠 고리와 결합된 나프탈렌 고리의 일부인 다른 벤젠 고리의 치환 위치는 3가지 경우가 있는데, 즉, 고리 A의 8-9번 위치, 9-10번 위치 및 10-11번 위치이다.
할로겐 원자의 실례는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다.
저급 알킬 그룹의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 그룹이다.
저급 알콕시 그룹의 실례는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이 소부톡시, s-부톡시, l-부톡시, 페틸옥시, 헥실옥시 등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 그룹이다.
저급 아실옥시 그룹의 실례는 포밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 2-메틸프로피오닐옥시, 피발로일옥시, 펜타노일옥시, 3-메틸부티릴옥시, 헥사노일옥시 등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 아실옥시 그룹이다.
저급 아실아미노 그룹의 실례는 포밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노,부티릴아미노, 2-메틸프로피오닐아미노, 피발로일아미노, 펜타노일아미노, 3-메틸부티릴아미노, 헥사노일아미노 등과 같이 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 아실아미노 그룹이다.
저급 알콕시카보닐 그룹의 실례는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐 , s -부톡시카보닐 , t-부톡시카 보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등과 같이 2 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐 그룹이다.
R, R1 및 R2로 나타낸 질소-함유 헤테로사이클에 포함된 치환체 그룹의 실례는 저급 알킬 그룹, 하이드록실 그룹(들)을 갖는 저급 알킬 그룹이고, 바람직하게는 저급 알킬 그룹이다.
임의로 치환된 아미노 그룹 및 치환된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬 그룹으르 언급되는 R1및 R2, 및 R3로 나타낸 치환된 아미노 그룹의 치환체 그룹의 실례는 저급 알킬 그룹, 저급 사이클로알킬 그룹, 디-저급 알킬아미노-알킬 그룹,하이드록시저급알킬 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 저급 아실 그룹이고, 바람직하게는 저급 알킬 그룹, 디-저급알킬아미노-알킬 그룹, 하이드록시저급알킬 그룹 및 벤질옥시카보닐 그룹이다. 상기 치환된 아미노 그룹은 일치환되거나 또는 이치환될 수 있고, 바람직하게는 이치환된다.
치환된 아미노 그룹을 갖는 저급 알킬 그룹의 실례는 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸,메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 디에틸아미노부틸, 디에틸아미노펜타-2-일, 디프로필아미노에틸, 디부틸아미노에틸, 디부틸아미노헥실 등의 1 또는 2개의 C1-C6알킬 잔기를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노-알킬 그룹; N-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노에틸 그룹, 아세틸아미노에틸, 아세틸아미노프로필, 프로피오닐아미노에틸, 프로피오닐아미노프로필, 피발로일아미노에틸, 피발로일아미노프로필 등의 C2-C6아실아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹; 사이클로프로필아미노메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로펜틸아미노에틸, 사이클로헥실아미노메틸, 사이클로헥실아미노에틸 등의 C3-C6사이클로알킬아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹; 하이드록시메틸아미노메틸, 2-하이드록시에틸아미노메틸, 3-하이드록시프로필아미노메틸, 하이드록시메틸아미노에틸, 2-하이드록시에틸아미노에틸, 3-하이드록시프로필아미노에틸, 4-하이드록시부틸아미노에틸 그룹 등의 C1-C4하이드록시알킬아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹: 벤질옥시카보닐아미노메틸, 벤질옥시카보닐아미노에틸, N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노에틸 그룹 등의 벤질옥시카보닐아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹이다.
저급 알콕시 그룹을 갖는 저급 알킬 그룹의 실례는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 그룹등의 C1-C6알콕시 그룹으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹이다.
페닐 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹의 실례는 벤질, 펜에틸, 2-펜에틸, 페닐프로필, 벤즈하이드릴, 트리틸 그룹 등의 1 내지 3개의 페닐 그룹으로 치환된 직쇄 또는 본지쇄 C1-C4알킬 그룹이다.
R, R1및 R2로 나타낸 질소-함유 헤테로사이클 그룹의 바람직한 실례는 1 내지 4개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자 또는 황원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클-형의 헤테로사이클 그룹으로서, 특히 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노 그룹등이고, 더욱 바람직한 것은 1 내지 3개의 질소원자 및 0 또는 1개의 산소원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클-형의 헤테로사이클 그룹으로서, 특히 피리딜, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노,1,2,4-티아졸릴 그룹이다.
치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹의 실례는 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지 닐, 4-메틸피페리디노, 4-에틸피페리디노, 2-하이드록시메틸피롤리디닐, 2-(2-하이드록시에틸)피롤리디닐등 이다.
R1및 R2로 나타낸 질소-함유 헤테로사이클 그룹을 갖는 저급알킬 그룹의 실례는 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디노메틸, 피페리디노에틸, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸 등의 질소-함유 헤테로사이클 그룹을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹이다.
저급 알킬 그룹으로 치환된 아민 옥사이드 그룹의 실례는 메틸아미노 옥사이드, 에틸아미노 옥사이드, 부틸아미노 옥사이드, 디메틸아미노 옥사이드, 디에틸아미노 옥사이드, 디부틸아미노 옥사이드 등의 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 잔기를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노 옥사이드 그룹이다.
저급 알킬 그룹으로 치환된 아민 옥사이드 그룹을 갖는 저급알킬 그룹의 실례는 메틸아미노 옥사이드 메틸, 메틸아미노 옥사이드 에틸, 에틸아미노 옥사이드 메틸, 에틸아미노 옥사이드 에틸, 디메틸아미노 옥사이드 메틸, 디메틸아미노 옥사이드 에틸, 디에틸아미노 옥사이드 메틸, 디에틸아미노 옥사이드 에틸, 디부틸아미노 옥사이드 프로필 등의 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 잔기를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노 옥사이드 그룹을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 그룹이다.
하이드록실 그룹을 갖는 저급 알킬 그룹의 실례는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에 틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시 프로필, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 2,3- 디하이드 록시펜틸, 6-하이드록시헥실, 2,3-디하이드록시헥실 그룹 등의 1 또는 2개의 하이드록실 그룹을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹이다.
본 발명의 화합물의 염의 실례는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 옥살산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과 같은 유기산 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산과 같은 무기산으로 형성된 염을 포함하나, 염이 약학적으로 허용가능한 염인 한 이들로 국한되지는 않는다.
일반식 (1)의 화합물에서,
고리 A는 바람직하게는 하이드록실 그룹(들) 또는 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 벤젠 고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리를 나타내고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실 그룹 및/또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리를 나타내고;
고리 B는 바람직하게는 하이드록실 그룹(들)으로 치환된 벤젠 고리를 나타내고, 1 또는 2개의 하이드록실 그룹으로 치환된 벤젠 고리를 나타내고;
Y는 바람직하게는 -CR=N-을 나타내고;
R은 바람직하게는 -NR1R2그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 피페라지닐 그룹 또는 -OR3그룹을 나타내고, 더욱 바람직하게는 -NR1R2그룹을 나타낸다.
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 임의로 치환된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹 또는 저급 알킬 그룹, 질소-함유 헤테로사이클 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹으르 치환된 아민 옥사이드 그룹이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 디저급알킬- 치환된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬 그룹 또는 질소-함유 헤테로사이클 그룹이고, 특히, R1은 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노그룹 또는 피롤리디닐 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고, R2는 수소원자이고, R3는 바람직하게는 디저급알킬-치환된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 고리 A가 1 또는 2개의 하이드록실 그룹(들) 및/또는 할로겐 원자(들)로 치환되거나 비치환된 벤젠 고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠을 나타내고; 고리 B가 1또는 2개의 하이드록실 그룹(들)으로 치환된 벤젠 고리를 나타내고: Y가-CR=N-을 나타내고, 여기지 R이 -NR1R2그룹(여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자 또는 디저급알킬-치환된 아미노 그룹 또는 질소-함유 헤테로사이클 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬 그룹이다), 저급 알킬 그룹으로 치환된 피페라지닐 그룹 또는 -OR3그룹(여기서, R3는 디-저급알킬-치환된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬을 나타낸다)을 나타내는, 일반식 (1)의 인데노[2,1-c]퀴놀린 유도체이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 고리 A가 1 또는 2개의 하이드록실 그룹들 및/또는 할로겐 원자들로 치환되거나 비치환된 벤젠고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠을 나타내고: 고리B가 1 또는 2개의 하이드록실 그룹(들)으로 치환된 벤젠 고리를 나타내고; Y가 -CR=N-을 나타내고, 여기서 R이 -NR1R2그룹(여기서, R1은 디저급 알킬-치환된 아미노 그룹 또는 질소-함유 헤테로사이클 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 피롤리디닐 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고, R2는 수소원자이다)을 나타내는, 일반식(1)의 인데노[2,1-c]퀴놀린 유도체이다.
일반식(1)의 본 발명의 화합물은 하기 반응식 (1)에 따라 제조할 수 있다.
(반응식 (1))
상기식에서, 고리 A, 고리 B 및 Y는 상기 정의한 바와 같다. Z는 -CX=N- 또는 -N=CX-를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
(단계 A)
본 발명의 바람직한 일반식 (l)의 화합물은 아민화 또는 알콕시화 반응에 적합한 용매의 존재 또는 부재하에서 일반식 (2)로 나타내는 6-할로게노-인데노[2,1-c]퀴놀린 유도체 또는 5-할로게노-인데노[2,1-c]이소퀴놀린 유도체를 RH(이것은 NH(R1)(R2)에 상응하거나 또는 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹이다)로 나타내는 아민 또는 알콜(R3OH)과 반응시켜 생성한다. 아민화 반응을 수행함에 있어서, 적합한 용매내에서 수소화나트름, t-부톡시화 칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다, 알콕시화 반응을 수행함에 있어서, 나트륨, 수소화나트륨, t-부톡시화 칼륨 등을 적합한 용매에 첨가하므로써 제조된 알콜레이트 또는 유리 알콜의 형태로 알콜을 사용할 수 있다.
용매의 실례는 메탄올, 에탄올, 프로탄올, t-부탄올 등의 알콜; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 피리딘, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 물 등이다. 용매는 단독으로 사용하거나 또는 이들의 두가지 이상의 혼합물로 사용한다.
상기 반응을 수행함에 있어서, 아민 또는 알콜을 일반식 (2)의 화합물의 몰 양의 약 0.1 내지 100 배, 바람직하게는 1 내지 10배의 양으로 사용한다. 반응온도는 0 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 60 시간이다. 이들 조건은 반응의 진행에 유리하다.
반응식 (1)에 따라 수득되는 일반식 (1)의 화합물의 고리 A 또는 고리 B가 치환체 그룹으로서 저급 알콕시 그룹 또는 벤질옥시 그룹을 갖는 경우, 적합한 용매의 존재 또는 부재하에서 상기 화합물을 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염산, 황산 등과 반응시켜 치환체 그룹을 하이드록실 그룹으로 전환시킬 수 있다. 용매의 실례는 아세트산 및 물로서, 이것은 단독으로 사용하거나 또는 두가지 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 반응을 수행함에 있어서, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염산 또는 황산을 저급 알콕시 그룹 또는 벤질옥시 그룹의 양의 0.1내지 1000배(v/w), 바람직하게는 5 내지 100배(v/w)의 양으로 사용한다. 반응 온도는 0 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.5 내지 60 시간이다. 이들 조건은 반응의 진행에 유리하다.
반응식 (1)에 따라 수득된 일반식 (1)의 화합물의 고리 A 또는 고리 B가 치환체 그룹으로서 니트로 그룹을 갖는 경우, 니트로 그룹은 필요한 경우 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있다. 환원반응은 염산의 존재하에서 염화주석을 사용하여 적합한 용매중에서 수행할 수 있다. 용매의 실례는 메탄올, 에탄올 등의 알콜, 디메틸포름아미드 등이다. 상기 반응을 수행함에 있어서, 사용되는 염산의 몰 양은 바람직하게는 니트로 그룹의 몰양의 1 내지 100배이고, 염화주석의 몰양은 바람직하게는 니트로 그룹의 몰 양의 1 내지 10배이다. 반응 온도는 0 내지 50℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 1내지 12 시간이다. 이들 조건은 상기 반응의 진행에 유리하다.
반응식 (1)에 따라 수득된 일반식 (1)의 화합물의 고리 A 또는 고리 B가 치환체로서 하이드록실 고리를 갖는 경우, 하이드록실 그룹은 필요한 경우 각각 알킬화, 벤질화 또는 아실화에 의해 알콕시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아실옥시 그룹으로 전환될 수 있다. 알킬화 및 벤질화 반응은 적합한 용매중에지 염기의 존재하에서 알킬화제 또는 벤질화제와 반응시키므로써 수행할 수 있다. 용매의 실례는 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세톤 등이다. 염기의 실례는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등이다. 알킬화제의 실례는 할라이드, 설페이트 에스테르 및 임의로 치환된 알칸의 설포네이트 에스테르이다. 벤질화제의 실례는 벤질 할라이드 등이다. 상기 반응을 수행함에 있어서, 염기의 몰 양은 바람직하게는 하이드록실 그룹의 몰 양의 1 내지 5배, 알킬화제 또는 벤질화제의 몰 양은 바람직하게는 하이드록실 그룹의 몰 양의 1 내지 5 배이다. 반응 온도는 0 내지 80℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 10 시간이다. 이들 조건은 상기 반응을 진행하는데 유리하다.
반응식 (1)에 따라 수득한 일반식 (1)의 화합물의 R 이 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 갖는 경우, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹은 아미노 그룹을 적합한 용매중에서 산화제와 반응시키므로써 저급 알킬 그룹으로 치환된 아민 옥사이드 그룹으로 전환될 수 있다. 용매는 상기 반응에 역효과를 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않는다, 용매의 실례는 에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화된 탄화수소; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 알킬케톤; 메탄올, 에탄올 등의 알콜; N,N-디메틸포틈아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등의 비양성자성 극성 용매, 아세트산, 물 등이고, 이들을 단독으로 사용하거나 이들의 두가지 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 산화제는 이산화망간, 차아염소산나트륨, CAN(암모늄 세륨(IV) 니트레이트), DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논), 클로라닐(2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논), DMSO-피리딘 황트리옥사이드 착체, 존스 시약(Jones reagent)), 피리디늄 클로로크로메이트,피리디늄 디크로메이트, 디메틸설폭사이드-옥살릴 클로라이드, 과산화수소, t-부틸하이드로퍼옥사이드 등의 과산화물, 퍼포름산, 퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산 등의 과산을 포함하나, 이에 국한되지 않고, 이들을 단독으로 사용하거나 혼합물로서 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행함에 있어서, 산화제의 양은 일반식 (1)의 화합물의 당량의 약 1 내지 100당량, 바람직하게는 약 1 내지 10 당량이다. 반응 온도는 빙- 냉각 온도로부터 대략 용매의 비점까지이고, 반응 시간은 약 0.1 내지 96시간, 바람직하게는 약 0.1 내지 1시간이다. 이들 조건은 반응의 진행에 유리하다. 아실화 반응은 화합물을 바람직한 카르복실산 또는 이들의 반응성 유도체와 반응시키므로써 수행한다. 반응성 유도체를 사용하는 경우, 상기 반응을 촉진시키기 위한 염기의 존재하에서 적합한 용매중에서 수행하나, 반응 조건은 반응성 유도체의 종류 및 출발물질인 페놀계 유도체의 종류에 따라 달라진다.
반응성 유도체의 실례는 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 산 할라이드 등이다. 용매의 실례는 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 피리딘등이다. 염기의 실례는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등이다. 상기 반응을 수행함에 있어서, 하이드록실 그룹의 몰 양의 1 내지 5배의 염기, 1 내지 5배의 아실화제를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 50℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 3시간이다. 이들 조건은 상기 반응을 진행시키는 데 유리하다.
반응식 (1)에 따라 수득된 일반식(1)의 화합물의 고리 A 또는 고리 B가 치환체 그룹으로서 아미노 그룹을 갖는 경우, 아미노 그룹은 필요한 경우 아실화에 의해 아실아미노 그룹으로 전환될 수 있다. 아실화 반응은 바람직한 카복실산 또는 이들의 반응성 유도체를 반응시키므로써 수행한다. 반응성 유도체를 사용하는 경우, 상기 반응은 반응을 촉진시키기 위한 염기의 존재하에서 적합한 용내중에서 수행하나, 반응 조건은 반응성 유도체의 종류 및 출발물질인 아닐린 유도체의 종류에 따라 달라진다. 반응성 유도체의 실례는 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 산 할라이드 등이다. 용매의 종류는 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드. 피리딘 등이다. 염기의 실례는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등이다, 상기 반응을 수행함에 있어서, 아미노 그룹의 몰 양의 1 내지 5배의 염기, 1 내지 5배의 아실화제를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 50℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 100시간, 바람직하게는 0.5 내지 10 시간이다. 이들 조건은 상기 반응을 진행시키는데 유리하다.
니트로화 반응에 의해 반응식 (1)에 따라 수득한 일반식 (1)의 화합물에 니트로 그룹을 도입할 수 있다.
니트로화 반응은 황산의 존재 또는 부재하에 발연 질산 및 질산과 같은 니트로화제를 사용하여 수행한다, 상기 반응의 수행시, 사용된 니트로화제의 몰량은 바람직하게는 일반식 (I)의 화합물 몰량의 1 내지 100배이다. 반응 온도는 0 내지 30℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 20시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
반응식 (1)에 의해 수득된 일반식 (I)의 화합물의 R는 벤질옥시카보닐 그룹, 저급 아실 그룹 등과 같은 보호 그룹이며, 이 보호 그룹은 적합한 용매 또는 용매 부재하에 브롬산, 요오드산, 염산, 황산 등과 반응시키므로써 제거할 수 있다. 상기 용매는 아세트산, 물 등을 포함하며, 단독으로 또는 2개 이상을 혼합하여 사용한다.
상기 반응 수행시, 브롬산, 요오드산, 염산, 황산 등은 보호 그룹의 양에 비해 1 내지 1000배 (v/w), 바람직하게는 5 내지 100 (v/w)의 양으로 사용한다. 반응 온도는 약 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 150℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 100시간, 바람직하게는 0.5 내지 60시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
상기 반응에 의해 수득된 본 발명의 화합물은 적합한 용매하에 상기 유기산 또는 무기산과 반응시키므로써 통상적인 방법에 따라 그의 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올,디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 등이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
반응식 (1)중의 출발물질로 사용된 일반식 (2)의 6-할로게노인데노[2,1-c]퀴놀린 유도체는 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 28,1809 (1991)]또는 하기 실시예 2 및 3 에 기재된 방법에 따라 생성시킬 수 있다.
(반응식 2)
상기식에서, 고리 A, 고리 B 및 X는 상기 정의한 바와 같다. R4는 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
(단계 B)
일반식 (4)의 카복실산은 적합한 용매하에 일반식 (3)의 화합물을 염기성 화합물에 의해 가수분해시키므로써 생성시킬 수 있다.
일반식 (3)의 화합물은 일본국 미심사 공개특허 제 91-223254호에 개시된 방법에 따라서 생성시킬 수 있다.
비록 용매가 반응에 대해 역효과를 주지 않는 한 제한되지는 않지만, 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄과 같은 에테르 및 물을 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2개 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 염기성 화합물의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 또는
알칼리 토금속 수산화물이다.
상기 반응 수행시, 사용된 염기성 화합물의 양은 바람직하게는 일반식 (3)의 화합물의 물량에 비해 1 내지 10배이다. 반응 온도는 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 50 내지 100℃이고, 반응 시간은 0.5 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 50시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
(단계 C)
일반식 (5) 또는 일반식 (6)의 화합물은 통상 용매 부재하에 또는 선택적으로는 불활성 용매하에 각각 일반식 (3) 또는 일반식 (4)의 화합물과 할로겐화제를 반응시키므로써 생성시킬 수 있다. 비록 반응에 역효과를 주지 않는 한 제한되는 것은 아니지만, 불활성 용매의 예는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 포함한다. 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 펜타브로마이드 등이다. 피리딘 또는 디메틸포름아미드는 반응을 촉진시키기 위해 첨가할 수 있다.
반응 수행시, 할로겐화제의 몰량은 바람직하게는 일반식 (3) 또는 일반식 (4)의 화합물의 몰량에 비해 약 1 내지 100배이다. 반응온도는 0 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이고, 반응 시간은 0.5 내지 100시간, 바람직하게는 0.5 내지 10시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
일반식 (5) 또는 일반식 (6)의 화합물은 선택적으로 분리시키고, 정제시키지만, 정제없이 하기 단계에 사용할 수 있다.
(단계 D)
일반식 (2a)의 화합물은 용매 부재하에 또는 선택적으로 불활성 용매 존재하에 단계 C에서 수득한 일반식 (5) 또는 일반식 (6)의 화합물을 양성자성 산 또는 루이스 산과 반응시키므로써 생성시킨다.
비록 반응에 역효과를 주지 않는 한 제한되지는 않지만, 불활성 용매의 예는 니트로벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 카본테트라클로라이드 등을 포함한다. 양성자성 산의 예는 황산, 인산, 폴리인산, 브롬산 등이다. 루이스산의 예는 알루미늄 클로라이드, 주석 클로라이드, 철 클로라이드 등이다.
반응 수행시, 사용된 양성자성 산 또는 루이스 산의 몰량은 일반식 (5) 또는 (6)의 화합물의 몰량에 비해 1 내지 1000배, 바람직하게는 1 내지 100배이다. 반응 온도는 0 내지 200℃이고, 반응 시간은 0.5 내지 50시간, 바람직하게는 0.5 내지 20시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는 데 유리하다.
(반응식3)
상기식에서, 고리 A, 고리 B, X 및 R4는 상기 정의한 바와 같다. R5는 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
(단계 E)
일반식 (9)의 화합물은 통상 적합한 용매하에 일반식 (7)의 화합물을 일반식 (8)의 화합물과 반응시켜 생성시킨다.
비록 반응에 역효과를 주지 않는 한 제한되지는 않지만, 상기 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
반응 수행시, 사용된 화합물 (8)의 물량은 바람직하게는 일반식 (7)의 화합물의 물량에 비해 0.5 내지 2배이다. 반응 온도는 20 내지 150℃, 바람직하게는 90 내지 130℃이다. 반응 시간은 0.1 내지 50시간, 바람직하게는 0.1 내지 2시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
(단계 F)
일반식 (10)의 화합물은 통상 용매 부재하에 또는 선택적으로 불활성 용매의 존재하에 단계 E에서 수득한 일반식 (9)의 화합물을 양성자성 산과 반응시켜 생성시킨다.
용매가 비록 반응에 역효과를 주지 않는 한 제한되지는 않지만, 상기 반응의 불활성 용매의 예는 니트로벤젠, 크실렌 등을 포함한다. 양성자성 산의 예는 황산, 인산, 폴리 인산, 브롬산 등이다.
반응 수행시, 사용된 양성자성 산의 양은 용매량, 바람직하게는 일반식 (9)의 화합물 양의 5 내지 15배이다. 반응 온도는 90 내지 150℃이다. 반응 시간은 0.5 내지 50시간, 바람직하게는 1 내지 10시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
(단계 G)
일반식 (10)의 화합물은 또한 통상 용매 부재하에 또는 선택적으로 불활성 용매의 존재하에 일반식 (3) 또는 (4)의 화합물을 양성자성 산과 반응시켜 생성시킨다.
용매가 반응에 역효과를 주지 않는 한 비록 제한되지는 않지만, 상기 반응의 불활성 용매의 예는 니트로벤젠, 크실렌 등을 포함한다.
양성자성 산의 예는 황산, 인산, 폴리 인산, 브롬산 등이다.
반응 수행시, 사용된 양성자성 산의 양은 용매량, 바람직하게는 일반식 (9)의 화합물 양의 5 내지 15배이다. 반응 온도는 50 내지 200℃이다. 반응 시간은 0.5 내지 50시간, 바람직하게는 0.5 내지 10시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
(단계 H)
일반식 (2a)의 화합물은 통상 용매 부재하에 또는 선택적으로 불활성 용매의 존재하에 단계 F 또는 단계 G에서 수득한 일반식 (10)의 화합물을 할로겐화제와 반응시키므로써 생성시킨다,
용매가 반응에 역효과를 주지 않는 한 비록 제한되지는 않지만, 상기 반응의 불활성 용매의 예는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등을 포함한다. 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 펜타브로마이드 등이다. 피리딘, 디메틸포름아미드 등을 첨가하여 상기 반응을 가속시킬 수 있다.
반응 수행시, 사용된 할로겐화제의 양은 용매량, 바람직하게는 일반식 (10)의 화합물 물량의 1 내지 100배이다. 반응 온도는 0 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 0.5 내지 50시간, 바람직하게는 0.5 내지 10시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
반응식 (1)의 출발물질로서 사용된 일반식(2)의 5-할로게노인데노[2,1-c]이소퀴놀린 유도체는 하기에 나타낸 반응식 (4)에 따라서 생성시킬 수 있다.
(반응식4)
상기식에서, 고리 A, 고리 B 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
(단계 I)
일반식 (12)의 카복실산은 불활성 용매중에서 일반식 (11)의 화합물을 암모니아로 처리하므로써 생성시킨다.
반응은 문헌 [Bulletino Chimico Farmaceutico, 125, 437 (1986)]에 개시된 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
또한, 일반식 (11)의 화합물은 문헌 [Boll. Sedute Accad. Gioenia Sci, Nat. Catania, 6, 606 (1960)]또는 일본국 미심사 공개특허 제 93-132463 호에 기재된 바에 따라 합성시킬 수 있다.
반응에 역효과를 주지 않는 한 비록 제한되지는 않지만, 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜 등이다.
반응 수행시, 사용된 암모니아의 양은 일반식 (11)의 화합물 몰량의 1 내지 1000 배이고, 바람직하게는 10 내지 100배이다. 반응 온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 실온이고, 반응 시간은 0.5 내지 100시간, 바람직하게는 2 내지 20시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
(단계 J)
일반식 (13)의 화합물은 용매 부재하에 또는 선택적으르 불활성 용매 존재하에 단계 I에서 수득된 일반식 (12)의 화합물을 양성자성산 또는 루이스 산과 반응시키므로써 생성시킨다.
용매가 반응에 역효과를 주지 않는 한 비록 제한되지는 않지만, 상기 반응의 불활성 용매의 예는 니트로벤젠, 이황화탄소, 니트로파라핀, 클로로에틸렌, 디클로로메탄 등을 포함한다. 양성자성 산의 예는 불소화수소황산, 황산, 인산, 디포스포러스 펜타옥사이드, 폴리 인산 등이다. 루이스 산의 예는 알루미늄 클로라이드, 철 클로라이드, 주석 클로라이드, 아연 클로라이드, 붕소 플루오라이드 등이다.
반응 수행시, 사용된 양성자성 산의 양은 일반식 (12)의 화합물 몰량의 5 내지 15배이고, 루이스 산의 양은 상기 화합물의 1 내지 10배이다. 반응 온도는 0 내지 200℃이고, 반응 시간은 0.5 내지 50시간, 바람직하게는 0.5 내지 20시간이다. 이들 조건은 반응을 진행시키는데 유리하다.
(단계 K)
일반식 (2b)의 화합물은 통상 용매 부재하에 또는 선택적으로 불활성 용매의 존재하에 단계 J에서 수득된 일반식 (13)의 화합물을 할로겐화제와 반응시키므로써 생성시킨다.
용매가 반응에 역효과를 주지 않는 한 비록 제한되지는 않지만, 상기 반응의 불활성 용매의 예는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등을 포함한다. 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 펜타브로마이드 등이다. 피리딘, 디메틸포름아미드 등을 첨가하여 상기 반응을 가속시킬 수 있다.
반응 수행시, 사용된 할로겐화제의 양은 용매량, 바람직하게는 일반식 (13)의 화합물 몰량의 1 내지 100배이다. 반응 온도는 0 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이다. 반응 시간은 0.5 내지 50시간, 바람직하게는 0.5 내지 10시간이다. 이들 조건은 반응 전개에 유리하다.
본 발명의 화합물 및 상기 언급된 방법중 어느 하나에 의해 생성된 기타 화합물은 관련 기술 분야에서 사용된 분리 및 정제 수단, 예를들면 농축, 용매에 의한 추출, 여과, 재결정, 다양한 크로마토그래피 기술 등에 의해 단리 및 정제시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 포유동물의 악성 종양용 약물로서 사용하는 경우, 상기 화합물은 치료 목적에 따라 다양한 약제 투여 형태로 제조할 수 있다. 약제 투여 형태의 예는 정제, 코팅된 정제, 환약제, 분말, 과립, 캡슐, 액체, 현탁액, 에멀젼과 같은 경구 제제, 주사액, 좌약, 연고제, 고약 등과 같은 비경구 제제이다. 이러한 제제는 이미 공지되거나 또는 당분야의 숙련자에게 통상적인 방법으로 제형화시킬 수 있다.
정제 형태로 제형화하는 경우, 사용된 담체는 락토즈, 수크로즈, 염화나트륨, 글루코즈, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미정질 셸룰로즈 및 실리크산과 같은 부형제; 단순 시럽, 글루코즈 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀락, 메틸 셀룰로즈, 인산칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 한천분말, 분말 라미나란, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 카카오 버터, 수소화 오일과 같은 분해제; 4급 암모늄 염기, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 흡수 촉진제; 글리세린, 전분과 같은 보습제; 전분, 락테이트, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 이산화실리콘과 같은 흡착제; 정제 활석, 스테아르산 염, 보락스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제이다. 정제는 선택적으로 통상적인 코팅을 적용하여 당코팅 정제, 젤라틴 코팅 정제, 엔테릭 코팅 정제, 필름 코팅 정제, 이중층 정제, 다층 정제 등의 정제로 형성시킬 수 있다.
환약의 제형화에 있어서, 담체로서 글루코즈, 락토즈, 전분, 카카오 버터, 경화 식물성 오일, 카올린, 활석과 같은 부형제; 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴과 같은 결합제; 라미나란, 한천과 같은 분해제를 사용한다.
캡슐은 본 발명의 화합물을 상기 담체화 혼합시키고, 이어서 경질 젤라틴 캡슐, 연질 탄성 캡슐 등에 혼합물을 충진시키므로써 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
좌약의 제형화에 있어서, 담체로서 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용한다.
주사액, 액체, 에멀젼 및 현탁액으로서 제조하는 경우, 바람직하게는 멸균 및 혈액과 등장성이다. 상기 제제의 제형화에 있어서, 물,에탄올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르등과 같은 희석제를 사용한다. 약제에 등장성 용액을 제조하기에 충분량의 염화나트륨, 글루코즈 및 글리세린을 첨가할 뿐만 아니라 통상적인 용융화제, 완충제, 국부 마취제를 첨가한다.
연고제는 선택적으로 본 발명의 화합물과 염기, 안정화제, 습윤제, 방부제 등을 블렌딩시키고, 생성 조성물을 혼합하여 연고제를 수득하는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 상기 염기의 예는 액체 파라핀, 백색 페트롤라텀, 백색 밀납, 파라핀 등이다. 방부제의 예는 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 에틸파라하이드록시벤조에이트, 프로필 파라하이드록시벤조에이트 등이다.
고약은 상기 연고, 페이스트, 크림, 겔 등을 통상적인 보조제에 적용하므로써 제조한다. 보조제의 예는 면화로 제조된 직조 패브릭 및 부직 패브릭, 스테이플 섬유 또는 기타 화학 섬유, 필름 또는 가소화 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등으로 제조된 발연 시이트가 적합하다.
착색제, 방부제, 방향제, 풍미제, 감미제 및 기타 약물은 선택적으로 약물 제형을 첨가할 수 있다.
비록 제한되지 않지만, 약물 제형중 본 발명의 화합물의 양은 통상 약제의 중량을 기준으로 1 내지 70 중량%를 포함한다.
비록 제한되지 않지만, 상기 약제의 투여 방법은 제제 형태, 환자의 연령, 성별 및 기타 요소, 질환의 중증도 등에 따라 적합하게 결정한다. 예를들면, 정제, 환약제, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐은 경구적으로 투여한다. 주사액은 정맥내에 단일 투여 또는 글루코즈, 아미노산 등과 같은 통상적인 첨가제와의 화합물로 투여한다. 주사액은 근육액, 피부내, 피하 또는 복막내에 단일 형태로 투여할 수 있다. 좌약은 직장에 투여한다. 연고는 피부, 구강점막 등에 적용한다.
각 투여 단위에 혼입시키는 본 발명의 화합물의 양은 환자의 증세 또는 제제의 형태에 따라 달라진다. 투여 단위당 바람직한 양은 경구 제제용으로 약 l 내지 1,000 mg, 주사액으로 약 0.1 내지 500 mg, 또는 좌약용으로 약 5 내지 1,000㎎이다. 상기 투여 형태중의 약물의 하루 투여량은 환자의 증세, 체중, 연령, 성별 및 기타 요소에 따라 달라지지만, 성인에 있어서 통상 약 0.1 내지 5,000㎎, 바람직하게는 약 1내지 1,000 ㎎이다. 제제는 바람직하게는 단일 투여 또는 2 내지 4회 분할 투여로 투여한다.
비록 제한되지 않지만, 본 발명의 화합물을 함유하는 제제를 투여하므로써 치료되는 악성 종양의 예는 두부 및 경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 정소종양, 골연골종, 악성 림프종, 백혈병, 경부암, 피부암, 뇌종양 등을 포함한다.
(발명을 수행하기 위한 최선의 양태)
참고 실시예, 실시예, 약학적 시험예 및 본 발명의 투여 형태 실시예는 하기에 나타낸다.
(참고실시예1)
1,2-디하이드로-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 합성 방법
1,2-디하이드로-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산.에틸 에스테르 (40 g, 118.6 밀리몰), 메탄올(200 ml), 물(300ml) 및 수산화칼륨(33.3 g, 593.5밀리몰)을 40시간동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물에 110 ml의 6N-HC1을 첨가하여 화합물을 산성화시키고 여과에 의해 침전된 결정을 수득하였다.
수득된 결정을 디에틸에테르로 세척하여 35 g (수율: 95.4%)의 표제의 화합물을 수득하였다.
(참고실시예2)
6-클로로-9,10-메틸렌디옥시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온의 합성 방법
참고 실시예 1에서 수득된 1,2-디하이드로-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산(10g, 32,3mmol) 및 포스퍼러스 옥시클로라이드(100㎖,1.07mol)의 혼합물을 4시간동안 가열시키면서 환류하였다. 반응 혼합물을 증류 건조시키고 n-헥산으로 수회 세척하였다. 수득된 잔사에 50g의 다중인산을 첨가하고 혼합물을 2시간동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 이때 침전된 결정을 여과하여 수득하였다. 수득된 결정을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 용해되지 않은 물질을 여과시켜 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 클로로포름) 6.0g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 59.9%).
(참고실시예3)
1,2-디하이드로-4-페닐-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 합성 방법
1,2-디하이드로-4-페닐-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산 에틸 에스테르(5g,17mmol), 에탄올(20ml), 물(40ml) 및 수산화칼륨(5g, 89mmol)의 혼합물을 1.5시간동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 60ml의 2N-HCI을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 4.2g의 표제 화합물을 수득하였다.(수율:92.9%).
(참고실시예4)
5H-인데노[2,1-c]퀴놀린-6,7-디온의 합성 방법
참고 실시예 3에서 수득된 1,2-디하이드로-4-페닐-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산(2g, 7.5mmol) 및 다중인산(20g)의 혼합물을 130℃에서 4시간동안 반응시켰다. 반응 화합물을 얼음물에 붓고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 메탄올로 재침전시켜 1.7g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 91.2%).
(참고실시예5)
3-메틸-5H-인데노[2,1-c]퀴놀린-6,7-디온의 합성 방법
1,2-디하이드로-4-페닐-7-메틸-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산 에틸 에스테르(2.5g, 8.1mmol) 및 진한 황산(20ml)의 혼합물을 95℃에서 10시간동안 가열시키면서 환류시켰다. 반응 화합물을 얼음물에 붓고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 물 및 메탄올의 순으로 세척하여 1.5g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 70.6%).
(참고실시예6)
6-클로로-3-메틸-7H-인데노[2,1-c]-퀴놀린-7-온의 합성 방법
참고 실시예 5에서 수득된 3-메틸-5H-인데노[2,1-c]퀴놀린-6,7-디온(700㎎, 2.7mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(10ml, 107mmol)의 혼합물을 1.5시간동안 환류 가열시켰다. 반응 화합물을 증류 건조시켰다. 잔사에 물을 첨가하고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 물로 세척하고, 클로로포름에 용해시키고, 용해되지 않은 물질을 여과하여 제거하였다. 벤젠으로부터 재결정화시켜 550㎎의 표제 화합물을 수득하였다.(수율 73.4%).
(참고실시예7)
1,3-디옥소-3'-메톡시-2-인단카복시아닐리드의 합성 방법
톨루엔(100ml)중의 2-에톡시카보닐-1,3-인단디온(2.7g, 12,5mmol)의 현탁액에 m-아니시딘(1.7g, 13.8mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 0.5시간동안 가열시키면서 환류하였다. 용매의 약 절반 가량을 증류하여 제거하고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 1.7g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 46.0%).
(참고실시예8)
3-메톡시-5H-인데노[2,1-c]퀴놀린-6,7-디온의 합성 방법
참고 실시예 7에서 수득된 1,3-디옥소-3'-메톡시-2-인단카복시아닐리드(1.6g, 5.4mmol) 및 다중인산(18g)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간동안 반응시켰다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 테트라하이드로푸란으로 세척하여 1.0g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 66.6%).
(참고실시예9)
6-클로로-3-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온의 합성 방법
참고실시예 8에서 수득된 3-메톡시-5H-인데노[2,1-c]퀴놀린-6,7-디온(550㎎,2.0mmol) 및 다중인산(20㎖, 214mmol)의 혼합물을 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 4시간동안 가열시키면서 환류하였다. 반응 화합물을 증류 건조시켰다, 잔사에 물을 첨가하고 이때 침전 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 클로로포름에 용해시키고 용해되지 않은 물질을 여과하여 제거하였다. 벤젠으로부터 재결정화시켜 460㎎의 표제 화합물을 수득하였다(수율 78.4%)
(참고실시예10)
1,2-디하이드로-7-메톡시-4-페닐-2-옥소-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성 방법
2-아미노-4-메톡시벤조페논(20g, 88mmol), 디에틸말로네이트(26.7㎖, 176 mmol), 1,8-디아자비사이클로[5,2,0]-운데카-7-엔(DBU)(0.66㎖, 4.4mmol)의 혼합물을 160℃에서 2시간동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 공기로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 에탄올(30㎖)을 첨가하고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 에탄올로 세척하여 25.7g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 90.2%).
(참고실시예11)
1,2-디하이드로-7-메톡시-4-페닐-2-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 합성 방법
참고 실시예 10에서 수득된 3.0g의 1,2-디하이드로-7-메톡시-4-페닐-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산 에틸 에스테르를 반응시키고 참고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하고, 에탄올로 세척하여 2.7g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 99.0%).
(참고실시예12)
6-클로로-3-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온의 합성 방법(다른방법)
참고 실시예 11에서 수득된 상기 1,2-디하이드로-7-메톡시-4-페닐-2-옥소-3-퀴놀린 카복실산을 반응시키고 참고 실시예 2에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물의 물리화학적 성질은 참고 실시예 9의 물질의 것과 동일하다.
(참고실시예13)
6-클로로-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온의 합성 방법
참고 실시예 9에서 수득된 6-클로로-3-메톡시-7H-인데노-[2,1-c]퀴놀린-7-온(10.0g, 33.8mmol) 및 100㎖의 진한 황산의 혼합물을 160℃에서 2시간동안 가열시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 몰 및 에탄올의 순으로 세척시켜 8.5g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 89.4%).
(참고실시예14)
3-벤질옥시-6-클로로-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온의 합성 방법.
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 참고 실시예 13에서 수득된 6-클로로-3-하이드록시 -7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온(500㎎, 1.8mmol) 및 탄산칼륨(300㎎, 2.1 mmol)의 현탁액에 벤질클로라이드(247㎎, 2.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 몰 및 2-프로판올 순으로 세척하여 610㎎의 표제 화합물을 수득하였다(수율 92.4%).
(참고실시예15)
1,2-디하이드로-4-페닐-1-옥소-3-이소퀴놀린 카복실산의 합성 방법
4-페닐이소쿠말린-3-카복실산(36.2g, 136mmol)의 메탄올 용액(50㎖)에 메탄올 용액중의 100㎖의 포화 암모니아를 첨가하고 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하였다. 혼합물을 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔여물에 에틸 아세테이트중의 300㎖의 메탄올 및 100㎖의 4N-하이드로클로라이드의 용액을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 용매를 증류에 의해서 제거하였다. 물을 잔사에 첨가하고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 에탄올-물로부터 재결정화 시켜 32.0g의 표제 화합물을 수들하였다(수율 88.7%).
(참고실시예16)
6H-인데노[2,1-c]이소퀴놀린-5,7-디온의 합성 방법
참고 실시예 15에서 수득된 1,2-디하이드로-4-페닐-1-옥소-3-이소퀴놀린 카복실산(32g) 및 다중인산(300g)의 혼합물을 100℃에서 5시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 26.6g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 89.2%).
(참고실시예17)
5-클로로-7H-인데노[2,1-c]이소퀴놀린-7-온의 합성 방법
1㎖의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 참고 실시예 16에서 수득된 6H-인데노[2,1-c]이소퀴놀린-5,7-디온(26.6g, 108mmol) 및 다중인산(300㎖)의 혼합물을 2시간동안 가열시키면서 환류하였다. 반응 혼합물을 증류 건조시켰다. 잔사에 얼음물을 붓고 이때 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 결정을 물로 세척하고 톨루엔으로부터 재결정화시켜 22.5g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 78.7%).
(참고실시예18)
하기의 화합물들을 참고 실시예 1내지 17의 화합물을 사용하여 합성하였다.
* 2,6-디클로로-7H-인데노[2,1-c]퀴노린-7-온
* 6-클로로-2-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-2-니트로-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시-7H-인데노[2,1-c]-퀴놀린-7-온
* 6-클로로-2,3-디메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-3-플루오로-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-3,9-디메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 3,6-디클로로-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 3-벤질옥시-6-클로로-9,10-메틸렌디옥시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-3-메톡시-9,10-메틸렌디옥시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* - 6-클로로-8-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-8-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-9-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-10-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 6-클로로-10-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온
* 2-아자-1-클로로-13H-디벤조[c,i]플루오렌-13-온
본 발명은 신규한 축합-인단 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 유도체의 제조 방법 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 항종양제, 및 포유동물의 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 우수한 항종양 활성을 가지므로써 항종양제로서 유용하다.
6-(((디메틸아미노)에틸)아미노)-3-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온(화합물(1))의 합성방법.
피리딘(20㎖)중의 참고 실시예 9에서 수득된 6-클로로-3-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온(2g, 6.8mmol)의 현탁액에 디메틸에틸렌 디아민(3g, 33.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 24시간동안 가열시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 증류 건조시켰다. 잔사에 물 및 클로로포름을 첨가하여 추출하였다. 클롤로포름 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피시켜(용리액-클로로포름: 에탄올 = 10:1(v/v)) 정제하고 에탄올로부터 결정화시켜 1.3g의 표제 화합물(1)을 수득하였다(수율 55.3%). 이들의 물리화학적 성질은 표 1에 나타내었다.
수득된 화합물을 클로로포름-메탄올의 혼합물에 첨가하고 용해되지 않은 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 중의 4N-하이드로클로라이드로 산성화시키고 이때 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 감압하에서 건조시켜 화합물(1)의 염(화합물(1-a))을 정량적으로 수득하였다. 이들의 물리화학적 성질은 표 1에 나타내었다.
(실시예2)
6-(((디메틸아미노)에틸)아미노)-3-플루오로-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 디하이드로클로라이드(화합물(2))의 합성 방법
피리딘(10㎖)중의 6-클로로-3-플루오로-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온(860㎎, 3.0mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸에틸렌디아민(800㎎, 9.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간동안 가열시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 증류 건조시켰다. 잔사에 물 및 클로로포름을 첨가하여 추출하였다. 클로로포름 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피시켜(용리액-클로로포름: 에탄올= 10:1(v/v))정제하였다. 정제된 물질을 20㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 상기 용액에 4N-하이드로클로라이드/디옥산(2㎖)을 첨가하고 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 디에틸에테르로부터 결정화시켜 420㎎의 표제 화합물을 수득하였다(수율 34.3%). 이들의 물리화학적 성질은 표 1에 나타내었다.
(실시예3)
6-(((디메틸아미노)에틸)아미노)-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 (화합물(3))의 합성 방법
아세트산(40㎎)중의 실시예 1에서 수득된 6-(((디메틸아미노)에틸)아미노)-3-메톡시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온(3g, 8.6mmol)의 용액에 47% 수성 브롬화수소산(40㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60시간동안 가열시키면서 교반하였다. 반응 화합물을 증류 건조시켰다. 잔여물에 물을 첨가하고 용액의 pH를 수성 암모니아로 약 8로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피시켜(용리액-클로로포름: 메탄올:물=8:3:1(v/v/v))정제하고 사이클로헥산으로부터 결정화시켜 2.1g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 73.0%). 이들의 물리화학적 성질은 표 1에 나타내었다.
수득된 화합물을 클로로포름-메탄올의 혼합물에 용해시키고 용해되지않은 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 중의 4N-하이드로클로라이드로 산성화시키고 이때 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 감하압에서 건조시켜 화합물(3)의 염(화합물(3-a), 수율=89.4%)을 정량적으로 수득하였다. 이들의 물리화학적 성질은 표 1에 나타내었다.
(실시예4)
6-(((디메틸아미노)에틸)아미노)-3-(피발로일옥시)-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 (화합물(4))의 합성 방법.
디클로로메탄(10㎖)중의 실시예 3에서 수득된 6-(((디메틸아미노)에틸)아미노)-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 (100㎎, 0.3mmol) 의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(100mg, 0.8mmol) 및 피발로일클로로라이드(37㎕, 0.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 유기층을 세척하고 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피시켜(용리액-클로로포름:에탄올=10:1(v/v))정제하고 헥산으로부터 결정화시켜 105㎎의 표제 화합물을 수득하였다(수율 80.0%). 이들의 물리화학적 성질은 표 1에 나타내었다.
(실시예5)
6-(((디메틸아미노)에틸)아미노)-3-하이드록시-4-니트로-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 (화합물(5))의 합성 방법.
실시예 3에서 수득된 6-(((디메틸아미노)에틸)아미노)-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온(100㎎, 0.3mmol), 진한 황산(1㎖) 및 질산(1㎖)의 혼합물을 5℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 이때 침전된 결정을 여과에 의해서 수집하였다. 수득된 결정을 실리카켈상에서 컬럼 크로마토그래피시켜(용리액-클로로포름: 메탄올:물의 저층=9:3:1(v/v/v)) 정제하고 에탄올-디에틸에테르로부터 결정화시켜 60㎎의 표제 화합물을 수득하였다(수율 52.9%). 이들의 물리화학적 성질은 표 1에 나타내었다.
(실시예6)
6-((아미노에틸)아미노)-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온·디하이드로클로라이드(화합물(59))의 합성 방법.
20㎖의 진한 염산을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조된 화합물(56)(1.1g)에 첨가하고 그 결과 생성되는 혼합물을 100℃의 외부온도에서 12시간동안 반응시켰다, 반응후에 이소프로판올을 혼합물에 첨가하였다. 그 결과 생긴 혼합물을 냉각시켜 이때 침전된 조 결정을 여과에 의해 수득하였다. 수득된 조 결정을 다공성 중합체 겔 컬럼 크로마토그래피(MCI 겔:미쯔비시 케미칼 캄파니 리미티드(Mistubishi Chemical Co., Ltd.))시키고 용매 혼합물(1방울의 진한 염산을 함유하는 1:1의 메탄올:물)로 용리시켰다. 용리된 분획을 감압하에서 농축시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 에탄올로 세척하고 감압하에서 건조시켜 524㎎의 표제 화합물을 수득하였다(수 율 63.7%).
(실시예7)
6-(((메틸아미노)에틸)아미노)-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온·트리하이드로클로라이드(화합물(60))의 합성 방법.
진한 염산-디옥산(10㎖ - 10㎖)의 혼합물을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조된 화합물 57 (1.0g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃ 외부 온도에서 3시간동안 반응시켰다. 반응후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사에 진한 염산 10㎖을 다시 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃ 외부 온도에서 2시간동안 반응시켰다. 반응후, 이소프로판올 30㎖을 혼합물에 첨가하고 여과로 침전된 조 결정을 모았다. 얻어진 조 결정을 물에 용해하였다. 이 용액에 진한 염산 0.5㎖ 및 이소프로판올 30㎖을 첨가하고 혼합물을 결정화를 위한 얼음- 냉각하에서 교반하여 표제 화합물 560㎎(수율 68.8%)을 얻었다.
(실시예8)
6-(((디메틸아미노옥사이드)에틸)아미노)-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온·디하이드로클로라이드(화합물 61)의 합성 방법.
실시예 1 과 동일한 공정으로 제조된 화합물 53 (2.0 g)을 클로로포름 10㎖에 첨가하였다. 얼음-냉각하에 용액을 교반한 후, m-클로로퍼벤조산(1.2g)의 클로로포름 용액(10㎖)을 이 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 반응시켰다. 반응 생성물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 40:1)로 정제하여 6-((디메틸아미노옥사이드)에틸)아미노)-3-벤질옥시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온을 얻었다. 이 화합물에 진한 염산 7.5㎖을 첨가하고 혼합물을 100℃외부 온도에서 1.5시간동안 반응시켰다. 반응후 혼합물에 에탄올 12㎖을 첨가하고 생성된 혼합물을 냉각시키고 여과로 침전된 조 결정을 모았다. 얻어진 조 결정을 에탄올 15㎖에 현탁하였다. 현탁액을 열로 교반하고 냉각시키고 여과로 결정을 모았다. 얻어진 결정을 다시 디클로로메탄 15㎖에 현탁하고 열로 교반하였다. 현탁액을 냉각시키고 여과로 결정을 모아 표제 화합물 1.34g(수율 84.1%)을 얻었다.
(실시예9)
6-(2-디메틸아미노에톡시)-9,10-메틸렌-디옥시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온(화합물 64)의 합성 방법.
나트륨(1.78g, 77.4mmol) 및 2-디메틸아미노에탄올(80㎖, 796 mmol)로 제조된 용액에 참고 실시예 2에서 얻어진 6-클로로-9,10-메틸렌디옥시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온(8g, 25.8mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 24시간동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물에 넣고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름: 메탄올 = 10:1(v/v))로 정제하고 에틸아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 6.37g(수율 68.1%)을 얻었다. 이 화합물의 물리화학적 특성은 표 2에 도시되어 있다.
얻어진 화합물을 클로로포름에 용해하고 용해되지 않은 물질을 여과 제거하였다.
여액을 에틸아세테이트중의 4 N-하이드로클로라이드로 산성화시키고 침전된 결정을 모았다. 얻어진 결정을 감압하에 건조시켜 화합물 64의 염(화합물 64-a)을 정량적으로 얻었다. 이 화합물의 물리화학적 특성은 표 1에 도시되어 있다.
(실시예10 내지 74)
표 1 에 도시된 화합물 6 내지 58 및 62 내지 63, 표 2에 도시된 화합물 65 내지 72, 표 3 에 도시된 화합물 73 및 표 4에 도시된 화합물 74는 상응하는 출발 화합물로부터 실시예 1내지 9에 도시된 바와 같은 공정에 따라 합성하였다.
또한 화합물 9-a, 23-a, 26-a, 28-a, 31-a, 41-a, 47-a, 49-a, 50-a, 66-a, 및 73-a는 화합물 1-a, 3-a 및 64-a의 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 실시예 1,3 및 9와 동일한 공정으로 하이드로클로라이드로서 제조하였다.
(실시예75)
6-(1-(4-메틸피페라지닐))-7H-인데노[2,1-c]이소퀴놀린-7-온(화합물 75)의 합성 방법
참고 실시예 17에서 얻어진 5-클로로-7H-인데노[2,1-c]이소퀴놀린-7-온 (1.0g, 3.7 mmol), N,-메틸피페라진(2㎖,18mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖)의 혼합물을 100℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 클로로포름: 메탄올= 100:1(v/v))로 정제하고 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 400㎎(수율 32.3%)을 얻었다. 그의 물리화학적 특성은 표 5에 도시되어 있다.
(실시예76 내지 80)
표 5에 도시된 화합물 76 내지 80은 상응하는 출발 화합물로부터 실시예 75에 도시된 바와 같은 공정에 따라 합성하였다.
본 발명 화합물의 항종양 효과를 시험한 테스트 결과는 하기에 도시되어 있으며 이는 본 발명 화합물의 유용성을 명백히 한다.
(표1)
(표2)
(표3)
(약리학적 시험예1 세포독성)
P388 마우스 백혈병 세포를 2 × 103세포/웰의 밀도로 96개 웰이 있는 플레이트에 도말하였다. 본 발명의 화합물을 정제수 또는 디메틸설폭사이드에 용해시키고 이 용액을 다양한 농도가 되도록 배지로 회석시킨 다음 개별적인 웰에 첨가하였다. 플레이트를 3일간 배양한 후, 배양물을 글루타르알데히드로 고정시키고 크리스탈 바이올렛 염색법에 의해 생존한 세포의 수를 결정하였다.
각 화합물의 세포독성 작용은 세포수가 대조용 세포수의 50%까지 감소되는 화합물 농도(IC50)로서 표시되었다. 결과는 표6에 기재되어 있다.
(약리학적 시험예2 항종양 작용)
P388 마우스 백혈병 세포(1×106세포/마우스)를 CDF1마우스에게 복강내 주사하였다. 5% 글루코즈 또는 5% 디메틸설폭사이드에 각각 예정된 농도로 용해된 본 발명의 각 화합물을 주사한지 1일 및 5 일 후에 복강내 주사하였다. 이들의 항종양 활성은 처리되지 않은 대조용 그룹의 평균 생존률과 비교한 수명 증가율(11.S %)로서 평가하였다.
결과는 표 7에 기재되어 있다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(1)의 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기식에서,
    고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리이고,
    고리 B는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리이며,
    Y는 -N=CR- 또는 -CR=N-이고,
    R는 -NR1R2그룹, 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹 또는 -OR3그룹이며,
    R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소원자; 페닐 그룹; 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹; 또는 임의로 치환된 아미노 그룹, 저급 알콕시 그룹, 페닐 그룹, 질소-함유 헤테로사이클 그룹, 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아민 옥사이드 그룹 또는 하이드록실 그룹(들)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이고,
    R3은 치환된 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 그룹이나,
    단, R이 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹인 경우, 고리 A 및 고리 B는 치환기가 없는 벤젠 고리이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    고리 A 및 고리 B로 표시되는 고리의 치환기가 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로그룹, 아미노 그룹, 저급 아실옥시 그룹, 벤질옥시 그룹 및 저급 아실아미노 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되는 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소원자; 페닐그룹; 임의로 치환된 아미노 그룹, 질소-함유 헤테로사이클 그룹, 저급 알킬 그룹에 의헤 치환된 아민 옥사이드 그룹 또는 하이드록실 그룹(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹인 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 -CR=N-이고,
    R이 -NR1R2그룹, 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지닐그룹, 또는 -OR3그룹이며,
    R1및 R2가 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 디저급알킬-치환된 아미노 그룹 또는 질소-함유 헤테로사이클 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 그룹이고,
    R3이 디저급알킬-치환된 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 그룹인 인데노[2,1-c]퀴놀린 주쇄를 갖는 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 디저급알킬-치환된 아미노 그룹 또는 질소-함유 헤테로사이클 그룹에 의해 치환된 저급 알킬 그룹이고,
    R2가 수소 원자인 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R1이 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹 또는 피롤리디닐그룹에 의해 치환된 저급 알킬 그룹인 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고리 B가 하이드록실 그룹(들)에 의해 치환된 벤젠 고리인 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고리 A가 하이드록실 그룹(들) 또는 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리인 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고리 A가 알킬렌디시옥시 그룹에 의해 치환된 벤젠 고리인 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -CR=N-이고,
    R이 -NR1R2그룹, 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지닐그룹, 또는 -OR3그룹이고,
    R1및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소원자, 또는 디저급알킬-치환된 아미노 그룹 또는 질소-함유 헤테로사이클 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 그룹이며, R3이 디저급알킬-치환된 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 그룹이고,
    고리 A가 1개 또는 2개의 하이드록실 그룹(들) 및/또는 할로겐 원자(들)에 의해 치환되거나 비치환된 벤젠 고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리이고,
    고리 B가 1개 또는 2개의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 벤젠 고리인 인데노[2,1-c]퀴놀린 주쇄를 갖는 출합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -CR=N-이고,
    R이 -NR1R2그룹이며,
    R1이 디저급알킬-치환된 아미노 그룹 또는 질소-함유 헤테로사이클 그룹에 의해 치환된 저급 알킬 그룹이고,
    R2가 수소원자이고,
    고리 A가 1개 또는 2개의 하이드록실 그룹(들) 및/또는 할로겐 원자(들)에 의해 치환되거나 비치환된 벤젠 고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리이며,
    고리 B가 1개 또는 2개의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 벤젠 고리인 인데노[2,1-c]퀴놀린 주쇄를 갖는 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -CR=N-이고,
    R이 -NR1R2그룹이고,
    R1이 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹 또는 피롤리디닐그룹에 의헤 치환된 저급 알킬 그룹이며,
    R2가 수소원자이며,
    고리 A가 1개 또는 2개의 하이드록실 그룹(들) 및/또는 할로겐 원자(들)에 의해 치환되거나 비치환된 벤젠 고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리이고,
    고리 B가 1개 또는 2개의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 벤젠 고리인 인데노[2,1-c]퀴놀린 주쇄를 갖는 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 유효량의 제 1 항에 따른 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항종양제.
  14. 유효량의 제 1 항에 따른 축합-인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 종양을 치료하는 방법.
  15. 하기 일반식(2)의 화합물을 일반식 RH의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(1)의 축합-인단 유도체의 제조방법:
    상기식에서,
    고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리, 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리이고,
    고리 B는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹을 갖는 벤젠 고리이며,
    Y는 -N=CR- 또는 -CR=N-이고,
    R는 -NR1R2그룹, 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹 또는 -OR3그룹이며,
    R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소원자; 페닐 그룹; 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹; 또는 임의로 치환된 아미노 그룹, 저급 알콕시 그룹, 페닐 그룹, 질소-함유 헤테로사이클 그룹, 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아민 옥사이드 그룹 또는 하이드록실 그룹(들)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이고,
    R3은 치환된 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 그룹이며,
    Z는 -CX=N- 또는 -N=CX-이고,
    X는 할로겐 원자이나,
    단, R이 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클 그룹인 경우, 고리 A 및 고리 B는 치환기가 없는 벤젠 고리이다.
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