CZ284937B6 - Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli - Google Patents
Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284937B6 CZ284937B6 CZ962767A CZ276796A CZ284937B6 CZ 284937 B6 CZ284937 B6 CZ 284937B6 CZ 962767 A CZ962767 A CZ 962767A CZ 276796 A CZ276796 A CZ 276796A CZ 284937 B6 CZ284937 B6 CZ 284937B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isoquinoline
- dione
- benzo
- amino
- aminoethyl
- Prior art date
Links
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 21
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2F SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- -1 (2-aminoethyl) amino Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- ZHLKXBJTJHRTTE-UHFFFAOYSA-N Chlorobenside Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHLKXBJTJHRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BENSSNNXHUIORL-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=O)C2(C(=O)O)CC=NC=C2)C=C(C=C1)F Chemical compound FC1=C(C(=O)C2(C(=O)O)CC=NC=C2)C=C(C=C1)F BENSSNNXHUIORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVNBVLGIDRVPSY-UHFFFAOYSA-N C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.NCCNC1=CC=C(C2=C1C(C=1C=CN=CC1C2=O)=O)NCCN Chemical class C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.NCCNC1=CC=C(C2=C1C(C=1C=CN=CC1C2=O)=O)NCCN LVNBVLGIDRVPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical class COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLVRXINFGCXSS-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C=C3C(F)=CC=C(F)C3=CC2=C1 BQLVRXINFGCXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHSBUBNTMSDAI-UHFFFAOYSA-N 6-n,9-n-bis(2-aminoethyl)benzo[g]isoquinoline-6,9-diamine Chemical compound N1=CC=C2C=C3C(NCCN)=CC=C(NCCN)C3=CC2=C1 RVHSBUBNTMSDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- QTXPZHARQVUTFL-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)NCCN.C(CCC)OC(=O)NCCN Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)NCCN.C(CCC)OC(=O)NCCN QTXPZHARQVUTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRPJIIRRIHYFK-SPIKMXEPSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C12)=O)C=CC=C3)=O Chemical class C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C12)=O)C=CC=C3)=O YJRPJIIRRIHYFK-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNUNHXKIRYSJOC-UHFFFAOYSA-N F.F.NCCNC1=CC=C(C2=C1C(C=1C=CN=CC1C2=O)=O)NCCN Chemical compound F.F.NCCNC1=CC=C(C2=C1C(C=1C=CN=CC1C2=O)=O)NCCN RNUNHXKIRYSJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHSDRQEAZJFHH-UHFFFAOYSA-N butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NCCN WGHSDRQEAZJFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N cinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(O)=O MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- CAYKLJBSARHIDI-UHFFFAOYSA-K trichloroalumane;hydrate Chemical compound O.Cl[Al](Cl)Cl CAYKLJBSARHIDI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Při hledání nových heteroanalogů anthracendionů byla nalezena jako nejslibnější sloučenina dimaleátová sůl 6,9-bis |(2-aminoethyl)amino| benzo|g|isochinolin-5,10-dionu (BBR 2778). Nové metody syntézy poskytují sloučeniny o čistotě větší než 99%.
ŕ
Description
(57) Anotace:
6,9 -bis[ (2 -aminoethyl)amino]benzo[glisochinolin-5,
10-diondlmaleát o čistotě vyšší než 97% hmotnostních. Způsob jeho výroby, který zahrnuje reakci 6,9-diíluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu s ethylendiaminem a konverzi získaného produktu na dimaleátovou sůl. Tento způsob se provádí tak, že se
6.9- difluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dion po částech během alespoň 2,5 hodiny přidává k roztoku alespoň 3,94 % molárního přebytku ethylendiaminu v tetrahydrofuranu za vzniku dihydroíluoridové soli 6,9bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10dionu, uvedená dihydrofluoridová sůl se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny octové, čímž se získá roztok o pH 5, který se přefiltruje a přidá k vodnému roztoku kyseliny maleinové za vzniku požadované krystalické dimaleátové soli, která se popřípadě dále čistí. Farmaceutický prostředek, který obsahuje výše uvedenou látku a farmaceuticky vhodný excipient.
6,9-bis[(2-Aminoethyl)amino]benzo[g]isochinoIin-5,10-diondimaIeát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
Oblast techniky
Vynález se týká 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát, způsobu jeho výroby a farmaceutického prostředku na jeho bázi.
Dosavadní stav techniky
Nitoxantrol (Mitox), antitumorový l,4-bis(aminoalkylamino)antracen-9,10-dion, zaujímá v současné době důležité místo v klinickém léčení leukémií a lymfomáz, stejně jako kombinační terapii pokročilých nádorů plic a vaječníků. Ačkoliv má ve srovnání s doxorubicinem (DX) a jinými antracykliny Mitox lepší tolerační profil, toto léčivo nepostrádá podstatné toxické boční účinky, zvláště účinky spojené s myelosupresí a kardiotoxicitou. U pacientů předtím léčených antracykliny se zvláště v této souvislosti objevuje kongestivní srdeční selhání (nedávný přehled terapeutického a toxikologického profilu mitoxantronu je uveden v Faulds, D.; Langtry H. D.“Mitoxantrone, a Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Potential in the Chemotherapy of Cancer“, Drugs 1991, 41, 400-449).
Mechanismus buněčného odbourávání Mitoxu je pravděpodobně co do povahy multimodální,: mnoho studií předpokládá jako hlavní celulámí děj začlenění do DNA. Jako hlavní děj, který vede k Mitoxem způsobené buněčné smrti bývá také uváděno stlačování nukleové kyseliny a interference s aktivitou DNA-Topoisomerázy II, která má za následek přerušení vlákna DNA asociované s proteinem. Celulámí destrukce antitumorových antracen-9,10-diony, zahrnující Mitox, bývá také přisuzována oxidačnímu metabolismu, který vede ke vzniku volných radikálů schopných alkylovat a/nebo přerušit DNA, což poskytuje přerušení vlákna DNA neproteinově asociované. Avšak obecně se má za to, že redoxní nestabilita chinonové části se pravděpodobně spíše týká kardiotoxických vedlejších účinků Mitoxu než mechanismu jeho antitumorové aktivity. Kardiotoxicita Mitoxu a DX byla spojena se schopností sousedních hydroxylových a chinonových skupin tvořit cheláty s kovy. Tvorba komplexu léčivá látka - kov může zvýšit oxidačně - redukční nestabilitu pomocí typu reakcí katalyzovaných kovem (Shipp, N.G.; Dorr R.T.; Alberts, D.S.; Dawson, B.V.; Hendrix. M.“Characterization of experimental mitoxantrone cardiotoxicity and its patrial inhibition by ICRF-187 in cultured neonature rat heart cells“, Canner Res. 1993. 53, 550-556).
Výrazná klinická aktivita Mitoxu činí vývoj druhé generace látek podobných Anthracenodionu aktivní oblastí výzkumu. Do této doby bylo mnoho výzkumů věnováno zkoumání možností v oblasti bočních řetězců a reponování hydroxidových substituentů a/nebo laterálních bočních řetězců.
Zavádění heteroatomů do antrachinonového chromoforu je relativně neprobádaný přístup, ale taková změna může podstatným způsobem ovlivňovat interakci takové molekuly s biologickými materiály. Konkrétné heterocyklický analogy antrachinonů a) mohou si udržet zásadně stejné prostorové a plenární charakteristiky, jako mateřské drogy pro hostitelský molekulární průzkum jako začlenění do DNA a b) může zavádět další vodíkové vazby nebo bázická místa, které buď mohou zvyšovat afinity drogy k DNA a/nebo ovlivňovat interakci s Topoisomerázou II. Navíc mohou mít heteroanalogy změněné redoxní vlastnosti.
Bylo připraveno a pozorováno několik aza nalogů (Krapcho, A.P. ,,6,9-bis(substituted-amino) benzo[g]isoquinolin-5,10—diones, PCT přihláška WO 92/15300, 17. září 1992 (zde uvedená jako
- 1 CZ 284937 B6 odkaz); A.P. Krapcho a kol.: „6,9-bis(2-aminoalkyl)aminobenzorb1isocinolin-5.10-diony. A novel class of chromophore-modified antitumor anthracene-9,10-diony: synthesis a antitumor evaluation, J. Med. Chem. (1994), v tisku, zde uvedené jako odkaz.
Mezi těmito sloučeninami se objevily dimaleátové soli 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu jako nejaktivnější v antitumorálních experimentálních modelech.
6.9- bis[(2-Aminoetyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleátové soli kromě toho postrádají některé toxické vlivy na srdeční tkáně jak po jednoduchém, tak násobném ošetření, a to u krys a myší. Po jednoduchém ošetření krys s dávkami přibližně rovnými LD10 a LD50, sloučenina 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinoIin-5,10-diondimaleát indukuje v menší míře arothropenii a thrombocytopenii než Mitox. Tento příznivý profil byl potvrzen u myší po opakovaném léčení ve srovnání s Mitoxantronem při ekviaktivních dávkách na leukemických myších modelech.
Bohužel chemický vývoj sloučenin se potýká s nepředpokládanými problémy díky nižším hladinám čistoty těchto sloučenin (čistota nižší než 96 %). Analytické zkoumání těchto sloučenin kromě toho odhalilo přítomnosti neznámých nečistot, které se tvoří během závěrečného kroku přípravy a které nemohou být odstraněny ze sloučeniny žádnou dosud dostupnou metodou čištění. Až dosud neznámé nečistoty představují více než 2% obsahu, a jedna z těchto neznámých nečistot sama představuje 1,3 %, takže vývoj sloučenin je vážně ohrožen, neboť dohlížecí úřady doporučují široké zkoumání této nečistoty, pokud je přítomna v takových podstatných množstvích.
Podstata vynálezu
Předměte vynálezu je 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát o čistotě vyšší než 97 % hmotnostních, s výhodou vyšší než 99 % hmotnostních.
Ve výhodném provedení množství žádné z nečistot obsažených v 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleátu podle vynálezu nepřesahuje 0,5% hmotnostního. Množství žádné z obsažených neznámých nečistot přitom s výhodou nepřesahuje 0,2 % hmotnostního.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-
5.10- diondimaleátu o čistotě vyšší než 97% hmotnostních, který zahrnuje reakci 6,9-difluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu s ethylendiaminem a konverzi získaného produktu na dimaleátovou sůl, jehož podstata spočívá vtom, že se 6,9-difluorbenzo[g]lisochinolin-5,10-dion po částech během alespoň 2,5 hodiny přidává k roztoku alespoň 3,94 % molámího přebytku ethylendiaminu v tetrahydrofuranu za vzniku dihydrofluoridové soli, 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu, uvedená dihydrofluoridová sůl se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny octové, čímž se získá roztok o pH 5, který se přefiltruje a přidá k vodnému roztoku kyseliny maleinové za vzniku požadované krystalické dimaleátové soli, která se popřípadě dále čistí.
Předmětem vynálezu je konečně také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát o čistotě vyšší než 97 % hmotnostních a farmaceuticky vhodný excipient.
-2CZ 284937 B6
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1: HPLC analýza popisující směs sloučeniny podle vynálezu, pík 6 a identifikované nečistoty.
Obrázek 2: HPLC analýzy konkrétního vzorku sloučeniny podle vynálezu vyrobeného způsobem podle stavu techniky - podle J. Med. Chem. nebo metodou WO 92/15300 pro bismaleát. Píky s dlouhým retenčním časem, píky 7, 8 a 9 jsou neznámé nečistoty.
Obrázek 3: HPLC analýzy sloučeniny podle vynálezu připravené podle vynálezu způsobem A.
Obrázek 4: HPLC analýzy sloučeniny podle vynálezu připravené podle vynálezu způsobem B.
Syntéza sloučeniny podle vynálezu
Sloučenina podle vynálezu, 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion nebo její dimaleátová sůl, je vyrobena dvěma vylepšenými metodami, které vedou k produkci sloučeniny velmi vysoké čistoty.
6,9-bis[(2-Aminoetyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion jako volná báze není stabilní, neboť velmi rychle v roztoku cyklizuje, což vede ke tvorbě sloučeniny la a lb, které při HPLC vytváří dva odlišné píky díky odlišnosti sloučenin, (obrázek 1)
Všechny výše uvedené produkty rozkladu jsou přítomné jako nečistoty v 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion (cfr obr. 2, píky 3,4,5). Dimaleátová sůl je naproti tomu obsažena výtečnou vnitřní stabilitou.
Metody syntézy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu a jeho dimaleátové soli tvořící stav techniky jsou uvedeny v:
1) W092/15300 a 2) A.P. Krapcho a kol.: „6,9-bis[(2-aminoalkyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione. A novel class of chromophore-modified antitumo anthracene-9,10diones: synthesis and antitumor evulations:, J.Med. Chem. (1994), v tisku.
Uvedené metody syntézy užívají jako klíčové meziprodukty 6,9-dufluorobenzo [gjisochinolin-
5,10-dionu. Tato sloučenina reaguje s ethylendiaminem, přičemž vzniká žádaný 6,9-bis[(2aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion.
Jiná popsaná metoda zahrnuje reakci 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dionu s mono-tbutoxykarbonylethylendiaminem (BOC-ethylendiamin) a následné odstranění ochranných skupin BOC vysušenou HC1, vedoucí k dihydrochloridové soli 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino] benzo[g]isochinolin-5,10-dionu. Přeměna soli kyseliny chlorovodíkové na stabilní dimaleátovou
-3CZ 284937 B6 sůl není proveditelná, protože HC1 není možno vytěsnit slabší kyselinou maleinovou. Navíc sůl HC1 se rozpouštěním ve vodě rozkládá.
Navíc metoda stavu techniky 1) nevede k přípravě 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu a její dimaleátové soli o čistotě větší než 96,1 % a metodou 2) není možno se vyvarovat přítomnosti neidentifikovaných nečistot, které se tvoří během posledního kroku přípravy. Obr. 2 ukazuje výsledky HPLC analýzy typické dimaleátové soli 6,9—bis[(2— aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu připravené podle metody stavu techniky: jsou přítomny tři neznámé nečistoty (píky 7, 8 a 9), které představují více než 2 % a množství některé z nich (například pík 8), je kolem 1,3%. Čistota sloučeniny nemůže být zvýšena a přítomnosti neznámých nečistot se nelze vyvarovat:
- opakovaným suspendováním nebo krystalizací v různých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, neboť množství neznámých nečistot zůstává konstantní
- kolonovou chromatografii
- nebo prováděním posledního kroku syntézy v jiných rozpouštědlech a při jiných teplotách.
Navíc, podle metod stavu techniky, během provádění posledního kroku srážení sloučeniny, je dimaleátová sůl získána v přítomnosti suspenze surového dihydrochloridu. Nikdy není získán kompletní roztok. V měřítku přípravy může tato suspenze dále vést k nehomogennímu produktu, který může pohlcovat jiné soli a/nebo obsahovat nežádoucí látky (například nerozpustné látky, nečistoty). Kompletní rozpuštění konečného produktu, alespoň jednou během posledního kroku, je důležitým předpokladem pro získání chemické sloučeniny, která je určena pro užití pro léčení savců.
Tyto zápory typické pro procesy syntézy tvořící stav techniky představují vážnou překážku pro produkci a rozšíření sloučeniny podle vynálezu. Dohlížecí úřady obvykle nedovolí v humánní medicíně použití látky s hlavní aktivní ingrediencí s čistotou tak nízkou, jako je 96%, zvláště pokud neznámé nečistoty jsou přítomny v množství větším než 2 %. Je vysoce preferováno nepřipustit přítomnost nečistot v množství vyšším než 0,5 %.
Nyní jsme poskytli překvapivé nové metody, které dovolují získat 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino] benzo[g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátovou sůl o čistotě převyšující 97%, výhodně větší než 99 % s množstvím které z přítomných nečistot nižším než 0,5 % a s množstvím každé z neznámých nečistot menším než 0,2 %, například na mezi detekce analytické metody.
Tvorba 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu a jeho dimaleátové soli může být dovršena užitím některého z následujících procesů:
Proces A: zahrnující následující nové znaky:
- reakce 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu s ethylendiaminem je prováděna inverzní adicí, to je pomalým přidáváním pevného 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-
5,10-dionu k roztoku přebytku diaminu v THF.
- surový dihydrofluorid 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu získaný z reakční směsi je kompletně rozpuštěn ve vodě a octové kyselině při pH = 5, roztok je poté filtrován a z přefiltrovaného roztoku krystalizuje dimaleátová sůl po přídavku roztoku kyseliny maleinové ve vodě.
-4CZ 284937 B6
Inverzní adice a adiční poměr jsou sami o sobě kritické (mají zásadní důležitost) pro vysokou čistotu produktu a dovolují získat velmi vysoký výtěžek (92 %). Také je velmi důležitý výběr rozpouštědla: užití THF místo pyridinu zlepšuje výtěžnost. Rozpuštění surového dihydrofluoridu je důležité pro vysokou čistotu a homogenitu finálního produktu. Navíc, pH, při kterém je rozpouštění prováděno, je kritické proto, aby nedocházelo k tvorbě jiných nežádoucích nečistot. Kompletní procedura je popsána v dále uvedeném příkladu 1.
Proces B: zahrnující následující nové znaky
- meziprodukt 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dion reaguje s mono-BOC-ethylendiaminem a výsledný meziprodukt 6,9-bis[(2[[N(t-butoxykarbonyl)amino]ethyl]amino]benzo [g]isichinolin-5,10-dion je zpracován triflurooctovou kyselinou, což vede ke vzniku surové trifluoroacetátové soli 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu, která je poté kompletně rozpuštěna ve vodě, pH je upraveno na 4,2 pomocí NaOH a provedena filtrace,
- výše uvedený roztok surové trifluoracetátové soli je zpracován vodným roztokem kyseliny maleinové, což vede ke krystalizaci čisté dimaleátové soli 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu
Kompletní procedura je popsána v dále uvedeném příkladu 4.
Překvapivě jsme objevili, že žádaný dimaleát 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu může být získán vytěsněním odpovídajícího surového trifluoroacetátu, který může být získán odstraněním ochranných skupin BOC trifluoroctovou kyselinou.
Příprava klíčového meziproduktu 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu může být završena několikakrokovou zlepšenou procedurou. Zlepšení mohou být zařazena, aby se zvětšil výtěžek a aby bylo dosaženo způsobu v měřítku, který je nezbytný pro farmaceutické rozšíření 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu.
Reakce 1,4-difluorobenzenu s pyridin-3,4-dikarboxylovým anhydridem v přítomnosti chloridu hlinitého vedoucího ke směsi kyseliny 4-(2’,5’-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2’,5’difluorobenzoyl)isonikotinové je prováděna, jak je uvedeno, s modifikací, při které je reakční směs rozředěna nitrobenzenem po odstranění přebytku 1,4-difluorobenzenu a poté pomalu vlita do vody. Procedura popsaná ve stavu techniky požaduje přídavek vody do celé polotuhé reakční směsi po odstranění přebytku 1,4-difluorbenzenu: tato procedura je extrémně riskantní a není vhodné ji provádět v širším měřítku díky tomu, že reakce chloridu hlinitého s vodou je vysoce exotermní. Nový postup dovoluje přidat pomalu roztok zbylých aluminiových komplexů a přebytku chloridu do velkého přebytku vody.
Výsledná směs kyseliny 4-(2’,5’-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2’,5’-difluorbenzoyl)isonikotinové je poté podrobena cyklizační reakci v 20 % dýmavé kyselině sýrové se zlepšením, že další dávky přidané 20 % dýmové kyseliny sírové zvyšují výtěžnost na 81 %.
-5 CZ 284937 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad přípravy 1:
Příprava anhydridu 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny
Suspenze 97% čisté 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny (152 g, 0,88 mol) v acetanhydridu (450 ml) byla pod zpětným chladičem zahřívána v dusíkové atmosféře, čímž byl získán kompletní roztok. Když bylo dosaženo refluxní teploty, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za atmosférického tlaku po dobu asi 1 hodiny (bylo získáno asi 400 ml). Bylo pozorováno zvýšení teploty par z asi 132 °C na 140 °C a destilace byla ukončena, když vnitřní teplota dosáhla 150— 155 °C. Reakční směs byla ochlazena na 70 °C a po kapkách a za stálého míchání byl přidán terc-BuOMe (450 ml). Během doby, kdy se nechala teplota sama klesnout na 20-25 °C se při teplotě kolem 40 °C vysrážela tmavě šedá sraženina. Suspenze byla dále chlazena na 0 až 5 °C a dvě hodiny míchána. Tmavě šedá sraženina byla oddělena filtrací v dusíkové atmosféře, promyta terč. -BuOMe (100 ml) a vysušena za vakua (2,67 kPa, 30 °C, 2 hod.). Byl získán anhydrid 3,4pyridindikarboxylové kyseliny (100 g, výtěžnost 76%), který byl přímo užit v následujícím kroku.
Anhydrid 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny je vysoce citlivý na atmosférickou vlhkost, takže se s ní musí pracovat v dusíkové atmosféře a musí se skladovat s P2O5.
teplota tání: 72 až 74 °C
Příklad přípravy 2:
Kyselina 4-(2’,5’-difluorobenzoyl)nikotinová a kyselina 4-(2’,5’-difluorobenzoyl)isonikotinová
Anhydrid kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové (95,7 g, 0,67 mol) a AIC13 (367,3 g, 2,67 mol) byly současně, ale odděleně, přidány v pěti dávkách (jednou za 15 minut) k vroucímu 1,4difluorbenzenu (650 ml, 90 °C). Po asi jedné hodině po posledním přídavku byla většina 1,4— difluorbenzenu odstraněna destilací při normálním tlaku, až byla získána hustá hmota. Teplota byla snížena na 80 °C a byl přidán nitrobenzen (150 ml), aby byla rozpuštěna zbylá hmota. Ještě za horka byl výsledný roztok opatrně zchlazen v ledem chlazené míchané vodě (1000 g ledu a 530 g demineralizované vody) (to znamená pomalé přikapávání roztoku do ledové vody). Potom byla přidána do této směsi koncentrovaná HCI (37%, 160 ml) při 0 až 5 °C a vmíchání se pokračovalo asi 3 hodiny. Mastná béžová sraženina (asi 150 g za vlhka) byla získána filtrací, zatímco vodná vrstva byla separována od nitrobenzenu a extrahována AcOEt (6 x 500 ml). Nitrobenzenová vrstva byla rozpuštěny v petroletheru (400 ml) a výsledné malé množství sraženiny bylo zkoncentrováno za vakua a výsledná surová pevná látka (asi 45 g), spolu s předtím získanou sraženinou, byla suspendována ve směsi AcOEt/petrolether (1/1) (600 ml). Po asi 2 hodinách při teplotě místnosti byla suspenze zfiltrována a vysušena za vakua. Byla získána směs kyseliny 4-(2’,5’-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2’,5’-difluorobenzoyl)isonikotinové (147,3 g, 84% výtěžnost (jak bledě béžová pevná látka.
teplota tání: 214 až 216 °C
-6CZ 284937 B6
Příklad přípravy 3:
6.9- difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dion
Roztok směsi kyseliny 4-(2’,5-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2’,5’-difluorobenzoyl)isonikotinové (120 g, 0,456 mol) v 20% dýmové H2SO4 (180 ml) byl zahřát na 140 C. Po asi 30 minutách, byla k horké reakční směsi přidána další 20% dýmová kyselina sírová v pěti dávkách po 30 ml, každá po 20 minutách. Dvacet minut po posledním přídavku byla reakční směs ochlazena na asi 80 °C a poté byla vylita do ledové demineralizované vody (3000 g ledu a 3000 ml demineralizované vody). pH zchlazené reakční směsi bylo upraveno na hodnotu 1 pomocí 40% NaOH (850 ml) a začala se vytvářet žluto-hnědá sraženina. Po asi jedné hodině při 0 až 5 °C byl surový precipitát zfiltrován a vysušen za vakua, čímž byl získán surový 6,9difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dion (98,5 g). Surový reakční produkt byl rozpuštěn ve vroucím THF (1000 ml) a horký roztok byl odbarven aktivním uhlím (9 g)., přefiltrován a zkoncentrován na objem asi 300 ml. Po ochlazení na 0-5 °C po dvou hodinách byla žlutá pevná látka oddělena filtrací k získání analyticky čistého 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (90,6 g, 81 % výtěžnost).
Teplota tání: 197 až 199 °C
Příklad 1:
Dimaleát 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu
Do horkého roztoku (55 °C) ethylendiaminu (154,4 ml, 2,29 mol) v THF (1400 ml), byl postupně přidáván během 2,5 hodin 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dion (70,1 mg, 0,29 mol) (porce 4,6 g/10 min). Směs byla míchána 3 hodiny při stejné teplotě za postupného vzniku modré sraženiny. Suspenze byla míchána přes noc a poté byla přefiltrována v dusíkové atmosféře, promyta THF (200 ml) a vysušena za vakua (2 kPa, 60 °C, 3 h) za vzniku surového 6,9-bis[(2aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu jako dihydrofluoridové soli (117 g).
Surový produkt byl přímo rozpuštěn ve směsi vody (2340 ml) a AcOH (40 ml) za účelem získání tmavě modrého roztoku, jehož pH bylo asi 5, který byl přefiltrován na filtru se skleněnými vlákny. Tato hodnota pH je velmi důležitá k zabránění degradace reakčního produktu. Filtrovaný roztok byl postupně zpracován při teplotě místnosti 3M vodným filtrovaným roztokem kyseliny maleinové (585 ml) k dosažení hodnoty' pH 3,5. Po asi 30 min. při 40 °C byla suspenze míchána přes noc při teplotě místnosti. Modrá sraženina byla zfíltrována a promyta přídavkem vody (3 x 60 ml) a EtOH (3 x 100 ml) a vysušena za vakua (2 kPa, 60 °C, 4 hod.) za vzniku surového dimaleátu 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (168 g).
Surová dimaleátová sůl byla suspendována ve vodě (3180 ml) a zahřívána po dobu 30 min. na 50 °C. Po míchání přes noc při 25 °C byla suspenze znovu přefiltrována, modrá sraženina byla vymyta přídavkem vody (3 x 100 ml) a tento vlhký materiál byl resuspendován ve vodě (2400 ml) a za stálého míchání udržován při teplotě místnosti po dobu 40 hodin.
Dimaleátová sůl byla zfíltrována, promyta přídavkem vody (3 x 100 ml) a EtOH (3 x 100 ml) a potom vakuově vysušena (2 kPa, 60 °C, 4 hod., potom 40 °C, přes noc) a byl získán dimaleát
6.9- bis[(2-amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (146,7 g, 92% výtěžnost).
° HPLC analýzy (Waters, UV/Vis detektor 486, Pump 510):
-7CZ 284937 B6 kolena: Lichrospher C16 (5mikrometrů t.a.
eluent: H2O/CH3CN/dioxan 75/20/5 heptansulfonát sodný (20 mMol) pH 3,0 s H3PO4 průtok: 1 ml/min.
detektor: UV (245 nm)
r.č.: 12 min.
HPLC čistota (% plochy) 99, 585 %, obr. č. 3, pík č. 4 ° 1 H-NMR analýza (spektrofotometr Brucker 200 MHz, chemické posuny (δ) jsou uvedeny v ppm vztaženo na vnitřní standard Me4Si).
(δ; D2O): 330 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 6,05 (s, 4H); 7,05 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).
Příklad 2
Roztok di-t-butyldikarbonátu (290,8 g, 1,32 mol) vbezvodém THF (1200 ml) byl pod dusíkovou atmosférou pomalu přidáván po dobu asi 3 hodin k chlazenému (0 °C) a míchanému roztoku 1,2-ethylendiaminu (268 ml, 4 mol) v THF (3600 ml). Po 3 hodinách při 10°C a asi 16 hodinách při teplotě místnosti bylo rozpouštělo odstraněno za vakua. Zbylý žlutý olej (asi 230 g) byl rozpuštěn v isopropyletheru (460 ml) a promyt solankou (50 ml). Po vysušení síranem sodným (50 g) byl organický roztok destilován za sníženého tlaku (1,07 kPa 119 až 121 °C) a byl získán N-t-butoxykarbonyl-l,2-ethylendiamin (161 g, 76% výtěžnost vztaženo na di-tbutyldikarbonát).
NMR (CDC13, δ)
1,3 (s, 3H, záměna s D2O), 1,4 (s, 9H), 2,7 (bt, 2H), 3,1 (dd, 2H), 5,4 (bs, 1H).
Příklad 3
Roztok 6,9-difluorobenzo [g]isochinolin-5,10-dionu (15 g, 0,061 mol) a N-t-butoxycarbonyl1,2-ethylendiaminu (49 g, 0,305 mol) vanhydridu N-methylpyrolidonu byl pod dusíkovou atmosférou zahříván na 60 °C. Po asi 4,5 hodinách byla reakční směs mírně ochlazena (50 °C) a přidána do míchané demineralizované vody (1500 ml). V míchání bylo pokračováno po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a tmavě modrá sraženina pevné látky byla oddělena filtrací a promyta vodou. Surová filtrovaná sraženina byla resuspendována ve vodě (1500 ml), zfiltrována a vysušena za vakua. Produkt byl rozpuštěn v horké směsi methylenchloridu a methanolu (1/1, 500 ml), horký roztok byl přefiltrován na filtru se skelnou vatou a ochlazeno na 10 až 15 °C na 2 hodiny. Po dalších 16 hodinách při teplotě místnosti vykrystalizovaný tmavě modrý produkt byl oddělen filtrací a vysušen. Bylo získáno 27 g 6,9-bis[(2-N-t-butoxykarbonylaminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (výtěžnost 84 %).
NMR (CDC13, δ): 1,4 (s, 18H), 3,4-3,7 (m, 8H), 5,4 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 8 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 6 Hz, 1H) 9,5 (s, 1H), 11 (m, 2H).
Příklad 4
Trifluoroctová kyselina (32 ml, 0,42 mol) byla přidána k suspenzi 6,9-bis[(2-N-t-butoxykarbonylaminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (22 g, 0,042 mol) v methylenchloridu (330 ml). Po zhruba 16-ti hodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna
-8CZ 284937 B6
EtOH (100 ml) a zkoncentrována za vakua. Výsledný olej byl znovu rozředěn ethanolem (300 ml) a znovu zkoncentrována na malý objem. Do olejového zbytku byla přidána demineralizovaná voda (220 ml) a pH bylo upraveno na 4,2 pomocí 20% vodného roztoku KOH (45 ml). Získaný tmavě modrý roztok byl zfiltrován na filtru se skelnou vatou a smísen s vodným 3M roztokem kyseliny maleinové (45 ml, 0,135 mol). pH roztoku bylo znovu upraveno na 3,4 pomocí 20 % KOH (24 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 40 hodin. Surový maleát byl zchlazen filtrací a resuspendován v demineralizované vodě (200 ml), zahřát na 1 hodinu na 50 °C a udržován za stálého míchání dalších 16 hodin při pokojové teplotě. Tmavě modrá pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou (2 x 50 ml) a ethanolem (2 x 50 ml) a vysušena za vakua. Bylo získáno 18,6 g dimaleátu 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (výtěžnost 80 %).
° HPLC analýzy (Waters, UV/Vis detektor 486, Pump 510):
kolona: Lichrospher C16 (5 mikrometrů) t.a.
eluent: H2O/CH3CN/dioxan 75/20/5 heptansulfonát sodný (20 mMoI) pH 3,0 s H3PO4 průtok: 1 ml/min.
detektor: UV (245 nm)
r.č.: 12 min.
HPLC čistota (% plochy) 99,285 %, ob.r č. 4, pík č. 3 ° 1 H-NMR analýza (spektrofotometr Brucker 200 MHz, chemické posuny (δ) jsou uvedeny v ppm vztaženo na vnitřní standard Me4Si).
(δ; D2O): 3,30 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 6,05 (s, 4H); 7,05 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).
Aplikace
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu může být užito jako aktivní látky terapeutických kompozic k vyvolání regrese a/nebo zmírnění nádorů u savců při denních dávkách v rozmezí od asi 1 mg od asi 0,4 g/kg tělesné hmotnosti. Výhodné dávkové rozmezí může být od asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Jednotková dávka může být použita tak, že subjektu o tělesné hmotnosti kolem 70 kg je podáváno v 24 hodinových intervalech od asi 70 mg do asi 3,5 g aktivní sloučeniny. Dávkování může být upraveno tak, aby bylo slučitelné s jinými způsoby terapie, například radioterapié.
Farmaceutické přípravky mohou být ve formě tablet, kapsulí, gelových kapsulí, čípků, lyofilizátů a roztoků pro intravenózní aplikaci.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát o čistotě vyšší než 97 % hmotnostních.
- 2. 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát podle nároku 1 o čistotě vyšší než 99 % hmotnostních.
- 3. 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát podle nároku 1, v němž množství žádné z obsažených nečistot nepřesahuje 0,5 % hmotnostního.
- 4. 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát podle nároku 1, v němž množství žádné z obsažených neznámých nečistot nepřesahuje 0,2 % hmotnostního.
- 5. Způsob výroby 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]-benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleátu o čistotě vyšší než 97% hmotnostních podle nároku 1, který zahrnuje reakci 6,9-difluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu s ethylendiaminem a konverzi získaného produktu na dimaleátovou sůl, vyznačující se tím, že se 6,9-difluorbenzo[g]isochinolin-5,10dion po částech během alespoň 2,5 hodiny přidává k roztoku alespoň 3,94 % molámího přebytku ethylendiaminu v tetrahydrofuranu za vzniku dihydrofluoridové soli 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu, uvedená dihydrofluoridová sůl se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny octové, čímž se získá roztok o pH 5, který se přefiltruje a přidá k vodnému roztoku kyseliny maleinové za vzniku požadované krystalické dimaleátové soli, která se popřípadě dále čistí.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že sea) k roztoku ethylendiaminu v tetrahydrofuranu o teplotě 55 °C po částech během 2,5 hodiny přidá 6,9-difluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dion, přičemž diamin je v alespoň 3,94% molámím přebytku k dionu;b) směs se míchá 3 hodiny při 55 °C a postupně se vytvoří modrá sraženina;c) po 12hodinovém míchání při 25 °C se suspenze přefiltruje pod atmosférou dusíku, promyje tetrahydrofuranem a vysuší za vakua, čímž se získá surový 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion ve formě dihydrofluoridové soli;d) surový produkt se přímo rozpustí ve směsi vody a kyseliny octové, čímž se získá tmavomodrý roztok o pH 5, který se přefiltruje přes filtr ze skleněných vláken;e) přefiltrovaný roztok se při teplotě místnosti postupně smísí s přefiltrovaným 3M vodným roztokem kyseliny maleinové do pH 3,5;f) po 30 minutách při 40 °C se suspenze míchá 12 hodin při teplotě místnosti;g) modrá sraženina se promyje další vodou a ethanolem a vysuší za vakua, čímž se získá surový 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát;-10CZ 284937 B6h) surová dimaleátová sůl se suspenduje ve vodě a vodná suspenze se 30 minut zahřívá na 50 °C;i) po 12hodinovém míchání při 25 °C se suspenze znovu přefiltruje, modrá sraženina se 5 promyje další vodou a za vlhka resuspenduje ve vodě a vodná suspenze se 40 hodin míchá při teplotě místnosti;j) dimaleátová sůl se odfiltruje, promyje další vodou a ethanolem a poté vysuší za vakua, čímž se získá 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát.o
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 6,9-[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát o čistotě vyšší než 97% hmotnostních podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný excipient.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/220,007 US5506232A (en) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ276796A3 CZ276796A3 (en) | 1997-02-12 |
| CZ284937B6 true CZ284937B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=22821665
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962767A CZ284937B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli |
| CZ985A CZ285139B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ985A CZ285139B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5506232A (cs) |
| EP (1) | EP0752857B1 (cs) |
| JP (2) | JP3151462B2 (cs) |
| KR (1) | KR100224153B1 (cs) |
| CN (2) | CN1130199C (cs) |
| AT (1) | ATE203408T1 (cs) |
| AU (1) | AU679627B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507257A (cs) |
| CA (1) | CA2186485C (cs) |
| CZ (2) | CZ284937B6 (cs) |
| DE (1) | DE69521887T2 (cs) |
| DK (1) | DK0752857T3 (cs) |
| ES (1) | ES2159313T3 (cs) |
| FI (1) | FI113861B (cs) |
| GR (1) | GR3037014T3 (cs) |
| HU (1) | HU223311B1 (cs) |
| LU (1) | LU92089I2 (cs) |
| NO (2) | NO307564B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ282480A (cs) |
| PT (1) | PT752857E (cs) |
| RU (1) | RU2144028C1 (cs) |
| TW (1) | TW397826B (cs) |
| WO (1) | WO1995026189A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA952477B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| IL118815A (en) * | 1995-07-13 | 2000-06-29 | Anormed Inc | N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro¬4.5¾decane-2-propanamine dimaleate and pharmaceutical compositions comprising it |
| IT1315253B1 (it) * | 1999-10-22 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
| WO2005097128A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Novacea, Inc. | 1,4-bis-n-oxide azaanthracenediones and the use thereof |
| US20080081041A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Jeffrey Nemeth | Method of Using IL6 Antagonists with Mitoxantrone for Prostate Cancer |
| CN104513201B (zh) * | 2013-09-28 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 马来酸匹杉琼的结晶 |
| CN104557704B (zh) * | 2013-10-28 | 2017-05-10 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法 |
| CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 |
| CN110873765B (zh) * | 2018-09-04 | 2022-05-17 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种马来酸匹杉琼有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2242454A1 (de) * | 1972-08-29 | 1974-03-07 | Bayer Ag | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| IE920754A1 (en) * | 1991-03-08 | 1992-09-09 | Univ Vermont | 6,9 BIS(SUBSTITUTED-AMINO) BENZO[g]-ISOQUINOLINE-5,10-DIONES |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1994
- 1994-03-28 US US08/220,007 patent/US5506232A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-25 TW TW084102901A patent/TW397826B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 PT PT95912387T patent/PT752857E/pt unknown
- 1995-03-27 JP JP51977895A patent/JP3151462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CA CA002186485A patent/CA2186485C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 ES ES95912387T patent/ES2159313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 AU AU19589/95A patent/AU679627B2/en not_active Expired
- 1995-03-27 WO PCT/IB1995/000230 patent/WO1995026189A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-27 BR BR9507257A patent/BR9507257A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-27 AT AT95912387T patent/ATE203408T1/de active
- 1995-03-27 RU RU96121255A patent/RU2144028C1/ru active
- 1995-03-27 DE DE69521887T patent/DE69521887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 ZA ZA952477A patent/ZA952477B/xx unknown
- 1995-03-27 HU HU9602655A patent/HU223311B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-03-27 NZ NZ282480A patent/NZ282480A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 DK DK95912387T patent/DK0752857T3/da active
- 1995-03-27 KR KR1019960704105A patent/KR100224153B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CN CN95192356A patent/CN1130199C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CZ CZ962767A patent/CZ284937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 CZ CZ985A patent/CZ285139B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 EP EP95912387A patent/EP0752857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/482,575 patent/US5616709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-01 US US08/695,767 patent/US5717099A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-27 FI FI963864A patent/FI113861B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964082A patent/NO307564B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 CN CN00104930A patent/CN1282738A/zh active Pending
- 2000-07-21 JP JP2000226223A patent/JP3548099B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-25 GR GR20010401881T patent/GR3037014T3/el unknown
-
2012
- 2012-10-25 LU LU92089C patent/LU92089I2/fr unknown
- 2012-12-11 NO NO2012020C patent/NO2012020I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2736097C (en) | Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity | |
| EP3429998B1 (en) | Process for preparing quinolin-2-yl-phenylamine derivatives and their salts | |
| KR100190732B1 (ko) | 신규한 축합 인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한염 | |
| EP0264124B1 (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
| CZ284937B6 (cs) | Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli | |
| EP0376624A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole derivatives and their preparation | |
| KR910001135B1 (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CN117986269A (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR20210123314A (ko) | 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물, 그의 약학적 조성물 및 응용 | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| HK24194A (en) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and therapeutical use | |
| CN108017639B (zh) | Ido抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US6815449B2 (en) | LK6-A derivatives | |
| PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| MXPA96003994A (en) | An improved method of synthesis for 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] -isoquinolin-5, 10-diona and its dimale salt | |
| HK1033669A (en) | An improved method of synthesis for 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g] isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt | |
| FI63564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| JP2840796B2 (ja) | 新規な縮合インダン誘導体及びその薬学的に許容される塩 | |
| Zhuraev et al. | SYNTHESIS OF ISOMERIC ALKYL DERIVATIVES IN THE 2-METHYL-5-CHLOROBENZIMIDAZOLE SERIES | |
| CN120112529A (zh) | 一种含吡啶的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN119874676A (zh) | 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途 | |
| HK1102371B (en) | Intermediate compound of 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150327 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200327 |