CZ285139B6 - Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu - Google Patents
Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285139B6 CZ285139B6 CZ985A CZ598A CZ285139B6 CZ 285139 B6 CZ285139 B6 CZ 285139B6 CZ 985 A CZ985 A CZ 985A CZ 598 A CZ598 A CZ 598A CZ 285139 B6 CZ285139 B6 CZ 285139B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isoquinoline
- bis
- benzo
- amino
- dione
- Prior art date
Links
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 26
- ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 ZLLVUAAESHIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- YQNKEAJQYLKVDS-UHFFFAOYSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN YQNKEAJQYLKVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- -1 Butoxycarbonylaminoethyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZHLKXBJTJHRTTE-UHFFFAOYSA-N Chlorobenside Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHLKXBJTJHRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluorobenzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2F SCOHHAVQFVXLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-difluorobenzoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F FEIACSMYJCJQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BENSSNNXHUIORL-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=O)C2(C(=O)O)CC=NC=C2)C=C(C=C1)F Chemical compound FC1=C(C(=O)C2(C(=O)O)CC=NC=C2)C=C(C=C1)F BENSSNNXHUIORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVNBVLGIDRVPSY-UHFFFAOYSA-N C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.NCCNC1=CC=C(C2=C1C(C=1C=CN=CC1C2=O)=O)NCCN Chemical class C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.NCCNC1=CC=C(C2=C1C(C=1C=CN=CC1C2=O)=O)NCCN LVNBVLGIDRVPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTKOSKLMWVGDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CN=C2NCCN JNTKOSKLMWVGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- CNTLVMHYBQZZIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C(NCCN)N=C2NCCN CNTLVMHYBQZZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHSBUBNTMSDAI-UHFFFAOYSA-N 6-n,9-n-bis(2-aminoethyl)benzo[g]isoquinoline-6,9-diamine Chemical compound N1=CC=C2C=C3C(NCCN)=CC=C(NCCN)C3=CC2=C1 RVHSBUBNTMSDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- QTXPZHARQVUTFL-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)NCCN.C(CCC)OC(=O)NCCN Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)NCCN.C(CCC)OC(=O)NCCN QTXPZHARQVUTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRPJIIRRIHYFK-SPIKMXEPSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C12)=O)C=CC=C3)=O Chemical class C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NCCNC1=NC=CC=2C(C3=C(C(C12)=O)C=CC=C3)=O YJRPJIIRRIHYFK-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 206010015287 Erythropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- JWMUHTIFNGYNFA-UHFFFAOYSA-N benzo[g]isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 JWMUHTIFNGYNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- CAYKLJBSARHIDI-UHFFFAOYSA-K trichloroalumane;hydrate Chemical compound O.Cl[Al](Cl)Cl CAYKLJBSARHIDI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 6,9-bis[/2-aminoethyl/amino]-benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleátu o čistotě větší než 99 % hmotnostních, při němž se 6,9-bis[/2-N-terc.butoxy-karbonylaminoethyl/amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion podrobí deprotekci působením kyseliny trifluoroctové za vzniku 6,9-bis[/2-aminoethyl/amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diontrifluoracetátu, který se následně převede na požadovaný dimaleát působením vodného roztoku kyseliny maleinové. Ve výhodném provedení se před konverzí diontrifluoracetátu na požadovanou diamelátovou sůl diontrifluoracetát rozpustí ve vodě, hodnota pH vzniklého vodného roztoku se upraví na kyselou hodnotu vyšší než 2,5 a potom se získaný roztok přefiltruje. Hodnota pH se s výhodou nastavuje na 4,2 a k tomuto účelu se nejvýhodněji používá hydroxidu sodného.ŕ
Description
Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleátu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleátu.
Dosavadní stav techniky
Mitoxantron (Mitox), antitumorový l,4-bis(aminoalkylamin)antracen-9,10-dion, zaujímá v současné době důležité místo v klinickém léčení leukémií a lymfomáz, stejně jako kombinační terapii pokročilých nádorů plic a vaječníků. Ačkoliv má ve srovnání s doxorubicinem (DX) a jinými antracykliny Motox lepší toleranční profil, toto léčivo nepostrádá podstatné toxické boční účinky, zvláště účinky spojené s myelosupresí a kardiotoxicitou. U pacientů předtím léčených antracykliny se zvláště v této souvislosti objevuje kongestivní srdeční selhání (nedávný přehled terapeutického a toxikologického profilu mitoxantronu je uveden v Faulds, D.: Langtry, H.D. „Mitoxantrone, a Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Potential in the Chemotherapy of Cancer“ Drugs 1991, 41, 400-449).
Mechanismus buněčného odbourávání Mitoxu je pravděpodobně co do povahy multimodální, mnoho studií předpokládá jako hlavní celulámí děj začlenění do DNA. Jako hlavní děj, který vede k Mitoxem způsobené buněčné smrti bývá také uváděno stlačování nukleové kyseliny a interference s aktivitou DNA-Topoisomerázy II, která má za následek přerušení vlákna DNA asociované s proteinem. Celulámí destrukce antitumorovými antracen-9,10-diony, zahrnující Mitox, bývá také přisuzována oxidačnímu metabolismu, který vede ke vzniku volných radiálů schopných alkylovat a/nebo přerušit DNA, což poskytuje přerušení vlákna DNA neproteinově asociované. Avšak obecně se má za to, že redoxní nestabilita chinonové části se pravděpodobně spíše týká kardiotoxických vedlejších účinků Mitoxu než mechanismu jeho antitumorové aktivity. Kardiotoxicita Mitoxu a DX byla spojena se schopností sousedních hydroxylových a chinonových skupin tvořit cheláty s kovy. Tvorba komplexu léčiva látka - kov může zvýšit oxidačněredukční nestabilitu pomocí typu reakcí katalyzovaných kovem (Shipp, N.G.; Dorr R.T.; Alberts, D.S.; Dawson, B.V.; Hendrix M. „Characterization of experimental mitoxontrone cardiotoxicity and its patrial inhibition by ICRF-187 in cultured neonatal rat heart cells“, Canner Res. 1993, 53, 550-556).
Výrazná klinická aktivita Mitoxu činí vývoj druhé generace látek podobných Anthracenodionu aktivní oblasti výzkumu. Do této doby bylo mnoho výzkumů věnováno zkoumání možností v oblasti bočních řetězců a reponováni hydroxidových substituentů a/nebo laterálních bočních řetězců.
Zavádění heteroatomů do antrachinonového chromaforu je relativně neprobádaný přístup, ale taková změna může podstatným způsobem ovlivňovat interakci takové molekuly s biologickými materiály. Konkrétně heterocyklické analogy antrochinonů a) mohou si udržet zásadně stejné prostorové a planámí charakteristiky, jako mateřské drogy pro hostitelský molekulární průzkum jako začlenění do DNA a b) může zavádět další vodíkové vazby nebo bazická místa, které buď mohou zvyšovat afinitu drogy k DNA, a/nebo ovlivňovat interakci s Topoisomerázou II. Navíc mohou mít heteroanalogy změněné redoxní vlastnosti.
Bylo připraveno a pozorováno několik aza analogů (Krapcho, A.P. „6,9-bis-(substitutedamino)benzo[g]isoquinolin-5,10-diones, PCT přihláška WO 92/15300, 17. září 1992 (zde uvedená jako odkaz); A.P. Krapcho a kol.: „6,9-bis(2-aminoalkyl)aminobenzo[g]isochinolin-5,10
-1 CZ 285139 B6 diony. A novel class of chromophore-modified antitumor anthracene-9,10-diony: synthesis a antitumor evaluation. J. Med. Chem. (1994), v tisku, zde uvedené jako odkaz.
Mezi těmito sloučeninami se objevily dimaleátové soli 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu jako nejaktivnější v antitumorálních experimentálních modelech.
6.9- bis[(2-Aminoetyl)amino]benzo[g]isochonolin-5,10-diondimaleátové soli kromě toho postrádají některé toxické vlivy na srdeční tkáně jako po jednoduchém, tak násobném ošetření, a to u krys a myší. Po jednoduchém ošetření krys s dávkami přibližně rovnými LD10 a LD50, sloučenina 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát indukuje v menší míře erythropenii a thrombocytopenii než Mitox. Tento příznivý profil byl potvrzen u myší po opakovaném léčení ve srovnání s Mitoxantronem při ekviaktivních dávkách na leukemických myších modelech.
Bohužel chemický vývoj sloučenin se potýká s nepředpokládanými problémy díky nižším hladinám čistoty těchto sloučenin (čistota nižší než 96%). Analytické zkoumání těchto sloučenin kromě toho odhalilo přítomnost neznámých nečistot, které se tvoří během závěrečného kroku přípravy a které nemohou být odstraněny ze sloučeniny žádnou dosud dostupnou metodou čištění. Až dosud neznámé nečistoty představují více než 2% obsahu, a jedna z těchto neznámých nečistot sama představuje 1,3 %, takže vývoj sloučenin je vážně ohrožen, neboť dohlížecí úřady doporučují široké zkoumání této nečistoty, pokud je přítomna v takových podstatných množstvích.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-
5.10- diondimaleátu o čistotě větší než 99 % hmotnostních, jehož podstata spočívá v tom, že se
6,9-bis[2-N-terc.butoxykarbonylaminothyl)amino]benzo[g]isichonolin-5,10-dion podrobí deprotekci působením kyseliny trifluoroctové za vzniku 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[gJisochonolin-5,10-diontrifluoracetátu, který se následně převede na požadovaný dimaleát působením vodného roztoku kyseliny maleinové.
Ve výhodném provedení se výše uvedený způsob provádí tak, že se před konverzí 6,9-bis[(2-aminoethyl)-amino[benzo[g]isochionolin-5,10-diontrifluoracetátu na požadovanou dimaleátovou sůl 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[b]isochinolin-5,10-diontrifluoracetát rozpustí ve vodě, vodná pH vzniklého vodného roztoku se upraví na kyselou hodnotu vyšší než 2,5 a potom se získaný roztok přefiltruje.
V ještě výhodnějším provedení se při výše uvedeném výhodném provedení hodnota pH nastavuje na 4,2, přičemž pro nastavení hodnoty pH se může používat různých činidel, ale nejvýhodněji se používá hydroxidu sodného.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1: HPLC analýza popisující směs sloučeniny podle vynálezu, pík 6 a identifikované nečistoty.
Obrázek 2: HPLC analýzy konkrétního vzorku sloučeniny podle vynálezu vyrobeného způsobem podle stavu techniky - podle J. Med. Chem. Nebo metodou WO 92/15300 pro bismaleát. Píky s dlouhým retenčním časem, píky 7, 8 a 9 jsou neznámé nečistoty.
-2 CZ 285139 B6
Obrázek 3: HPLC analýzy sloučeniny podle vynálezu připravené podle vynálezu způsobem A.
Obrázek 4: HPLC analýzy sloučeniny podle vynálezu připravené podle vynálezu způsobem B.
6,9-bis[2-Aminoetyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion jako volná báze nebo stabilní, neboť velmi rychle v roztoku cyklizuje, což vede k tvorbě sloučeniny la a lb, které při HPLC vytváří dva odlišné píky díky odlišnosti sloučenin.(obrázek 1)
| 0 NH^| | 0 nh2 | |
| JI .NH fW 1a:X“N;Y»C í 1b:X=C;Y=N | 2a: X- N, Y- C X 2b: x= Ct Ye N | |
| 0 A^/xNH2 | 0 |
Všechny výše uvedené produkty rozkladu jsou přítomné jako nečistoty v
6.9- bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochmolin-5,10-dionu (cfr obr. 2, píky 3,4,5). Dimalátová sůl je naproti tomu obdařena výtečnou vnitřní stabilitou.
Metody syntézy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu a jeho dimaleátové soli tvořící stav techniky jsou uvedeny v:
1) W092/15300 a 2) A. P. Krapcho a kol.: „6,9-bis[(2-aminoalkyl)amino]benzo[g]isoquinoline20 5,10-diones. A novel class of chromophore-modifted antitumo anthracene-9,10-diones: synthesis and antitumor evulations: J.Med. Chem. (1994), v tisku.
Uvedené metody syntézy užívají jako klíčového meziproduktu 6,9-dufluorobenzo[g]isochinolin-
5.10- dionu. Tato sloučenina reaguje s ethylendiaminem, přičemž vzniká žádaný 6,9—bis[(2— 25 aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion.
Jiná popsaná metoda zahrnuje reakci 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,l0-dionu s mono-tbutoxykarbonylethylendiaminem (BOC-ethylendiamin) a následné odstranění ochranných skupin BOC vysušeným HCL, vedoucí k dihydrochloridové soli 6,9-bis[(2-aminoethyl)aminoJ30 benzo[g]isochonolin-5-dionu. Přeměna soli kyseliny chlorovodíkové na stabilní dimaleátovou sůl není proveditelná, protože HCL není možno vytěsnit slabší kyselinou maleinovou. Navíc sůl HC1 se rozpouštěním ve vodě rozkládá.
Navíc metoda stavu techniky 1) nevede k přípravě 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[gJ35 isochinolin-5,10-dionu a její maleátové soli o čistotě větší než 96,1 % a metodou 2) není možno se vyvarovat přítomnosti neidentifikovaných nečistot, které se tvoří během posledního kroku přípravy. Obr. 2 ukazuje výsledky HPLC analýzy typické dimaleátové soli 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochonolin-5,10-dionu připravené podle metody stavu techniky: jsou přítomny tři neznámé nečistoty (píky 7,8 a 9), které představují více než 2 % a množství některé 40 z nich (například pík 8), je kolem 1,3 % Čistota sloučeniny nemůže být zvýšena a přítomnosti neznámých nečistot se nelze vyvarovat:
- opakovaným suspendováním nebo krystalizací v různých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, neboť množství neznámých nečistot zůstává konstantní
- kolonovou chromatografií
- nebo prováděním posledního kroku syntézy v jiných rozpouštědlech a při jiných teplotách.
Navíc, podle metod stavu techniky, během provádění posledního kroku srážení sloučeniny, je dimaleátová sůl získána v přítomnosti suspenze surového dihydrochloridu. Nikdy není získán kompletní roztok. Ve zvětšeném měřítku přípravy může tato suspenze dále vést k nehomo5 gennímu produktu, který může pohlcovat jiné soli a/nebo obsahovat nežádoucí látky (například nerozpustné látky, nečistoty). Kompletní rozpouštění konečného produktu, alespoň jednou během posledního kroku, je důležitým předpokladem pro získání chemické sloučeniny, která je určena pro užití pro léčení savců.
Tyto zápory typické pro procesy syntézy tvořící stav techniky představují vážnou překážku pro produkci a rozšíření sloučeniny podle vynálezu. Dohlížecí úřady obvykle nedovolí v humánní medicíně použití látky s hlavní aktivní ingrediencí s čistotou tak nízkou, jako je 96 %, zvláště pokud neznámé nečistoty jsou přítomny v množství větším než 2 %. Je vysoce preferováno nepřipustit přítomnost nečistot v množství vyšším než 0,5 %.
Způsob podle vynálezu nemá tyto nevýhody. Jak již bylo uvedeno výše, postupuje se při způsobu podle vynálezu tak, že se 6,9-bis[2-N-terc.butoxykarbonylaminoethyl)amino]benzo[gJisochinolin-5.10-dion nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou za vzniku surové trifluoracetátové soli 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochonolin-5,10-dionu. Tato 20 sloučenina se potom úplně rozpustí ve vodě, hodnota pH vzniklého roztoku se s výhodou upraví působením hydroxidu sodného na 4,2 a vzniklý roztok se přefiltruje. Potom se na takto získaný roztok surového trifluoracetátové soli působí vodným roztokem kyseliny maleinové, přičemž vykrystaluje čistá dimaleátová sůl 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10dionu. Další podrobnosti vztahující se ke způsobu podle vynálezu jsou zejména popsány 25 v příkladu 4.
V souvislosti s vynálezem se s překvapením zjistilo, že požadovaná dimaleátová sůl 6,9-bis[(2aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu se může získat vytěsněním ze surového trifluoracetátu. Intermediámí trifluoracetát se může získat odstraněním chránících skupin BOC 30 působením kyseliny trifluoroctové.
Klíčový meziprodukt, 6,9-difluorbenzo[g]isochinolin-5,10-dionu se může připravit zlepšeným několikastupňovým postupem. Zavedená zlepšení umožňují zvýšení výtěžku tak, aby bylo možno provádět způsob ve velkém měřítku, což je důležitý předpoklad pro farmaceutické uplatnění 6,935 bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu.
Reakce 1,4-diofluorobenzenu s pyridin-3,4-dikarboxylovým anhydridem v přítomnosti chloridu hlinitého vedoucího ke směsi kyseliny 4-(2',5'-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4—(2',5'— difluorobenzoyl)isonikotinové je prováděna, jak je uvedeno, s modifikací, při které je reakční 40 směs rozředěna nitrobenzenem po odstranění přebytku 1,4-difluorobenzenu a poté pomalu vlita do vody. Procedura popsaná ve stavu techniky požaduje přídavek vody do celé polotuhé reakční směsi po odstranění přebytku 1,4-difluorobenzenu; tato procedura je extrémně riskantní a není vhodněji provádět v širším měřítku díky tomu, že reakce chloridu hlinitého s vodou je vysoce exotermní. Nový postup dovoluje přidat pomalu roztok zbylých aluminiových komplexů a pře45 bytku chloridu do velkého přebytku vody.
Výsledná směs kyseliny 4-(2',5'-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2',5'-difluorobenzoyl)isonikotinové je poté podrobena cyklizační reakci v 20% dýmové kyselině sýrové se zlepšením, že další dávky přidané 20% dýmavé kyseliny sírové zvyšují výtěžnost na 81 %.
-4CZ 285139 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad přípravy 1:
Příprava anhydridu 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny
Suspenze 97% čisté 3,4-pyridinkarboxylové kyseliny (152 g, 0,88 mol) v acetanhydridu (450 ml) byla pod zpětným chladičem zahřívána v dusíkové atmosféře, čímž byl získán kompletní roztok. Když bylo dosaženo refluxní teploty, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za atmosférického tlaku po dobu asi 1 hodiny (bylo získáno asi 400 ml). Bylo pozorováno zvýšení teploty par z asi 132 °C na 140 °C a destilace byla ukončena, když vnitřní teplota dosáhla 150-155 °C. Reakční směs byla ochlazena na 70 °C a po kapkách a za stálého míchání byl přidán terc.-BuOMe (450 ml). Během doby, kdy se nechala teplota sama klesnout na 20-25 °C se při teplotě kolem 40 °C vysrážela tmavě šedá sraženina. Suspenze byla dále chlazena na 0 až 5 °C a dvě hodiny míchána. Tmavě šedá sraženina byla oddělena filtrací v dusíkové atmosféře, promyta terc.-BuOMe (100 ml) a vysušena za vakua (2,67 kPa, 30 °C, 2 h). Byl získán ahydrid 3,4pyridindikarboxylové kyseliny (100 g, výtěžnost 76%), který byl přímo užit v následujícím kroku.
Anhydrid 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny je vysoce citlivý na atmosférickou vlhkost, takže se s ním musí pracovat v dusíkové atmosféře a musí se skladovat s P2O5.
Teplota tání: 72 až 74 °C
Příklad přípravy 2:
Kyselina 4—(2’, 5'-difluorobenzoyl)nikotinová a kyselina 4-(2',5'-difluorobenzoyl)isonikotinová
Anhydrid kyseliny 3,4-pyridindikarboxylové (95,7 g, 0,67 mol) a A1C13 (367,3 g, 2,67 mol) byly současně, ale odděleně, přidány v pěti dávkách (jednou za 15 minut) k vroucímu 1,4— difluorbenzenu (650 ml, 90 °C). Po asi jedné hodině po posledním přídavku byla většina 1,4— difluorbenzenu odstraněna destilací při normálním tlaku, až byla získána hustá hmota. Teplota byla snížena na 80 °C a byl přidán nitrobenzen (150 ml), aby byla rozpuštěna zbylá hmota. Ještě za horka byl výsledný roztok opatrně zchlazen v ledem chlazené míchané vodě (1000 g ledu a 530 g demineralizované vody) (to znamená pomalé přikapávání roztoku do ledové vody). Potom byla přidána do této směsi koncentrovaná HC1 (37 %, 160 ml) při 0 až 5 °C a v míchání se pokračovalo asi 3 hodiny. Mastná béžová sraženina (asi 150 g za vlhka) byla získána filtrací, zatímco vodná vrstva byla separována od nitrobenzenu a extrahována AcOEt (6 x 500 ml). Nitrobenzenová vrstva byla rozpuštěna v petroletheru (400 ml) a výsledné malé množství sraženiny bylo zkoncentrováno za vakua a výsledná surová pevná látka (asi 45 g), spolu s předtím získanou sraženinou, byla suspendována ve směsi AcOEt/petrolether (1/1) (600 ml). Po asi 2 hodinách při teplotě místnosti byla suspenze zfíltrována a vysušena za vakua. Byla získána směs kyseliny 4-(2',5'-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2',5'-diflourobenzoyl)isonikotinové (147,3 g, 84% výtěžnost) jako bledě béžová pevná látka.
Teplota tání: 214 až 216 °C
Příklady přípravy 3:
6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dion
Roztok směsi kyseliny 4-(2',5'-difluorobenzoyl)nikotinové a kyseliny 4-(2',5'-difluorbenzoyl)isonikotinové (120 g, 0,456 mol) v 20% dýmové H2SO4 (180 ml) byl zahřát na 140 °C. Po asi 30 minutách, byla k horké reakční směsi přidána další 20% dýmavá kyselina sírová v pěti dávkách po 30 ml, každá po 20 minutách. Dvacet minut po posledním přídavku byla reakční
-5CZ 285139 B6 směs ochlazena na asi 80 °C a poté byla vylita do ledové demineralizované vody (3000 g ledu a 3000 ml demineralizované vody). PH zchlazené reakční směsi bylo upraveno na hodnotu 1 pomocí 40% NaOH (850 ml) a začala se vytvářet žluto-hnědá sraženina. Po asi jedné hodině při 0 až 5 °C byl surový precipitát zfiltrován a vysušen za vakua, čímž byl získán surový
6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dion (98,5 g). Surový reakční produkt byl rozpuštěn ve vroucím THF (1000 ml) a horký roztok byl odbarven aktivním uhlím (9 g), přefiltrován a zkoncentrován na objem asi 300 ml. Po ochlazení na 0-5 °C po dvou hodinách byla žlutá pevná látka oddělena filtrací k získání analyticky čistého 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (90,6 g, 81% výtěžnost).
Teplota tání: 197 až 199 °C.
Příklad 1
Dimaleát 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu
Do horkého roztoku (55 °C) ethylendiaminu (154,4 ml, 2,29 mol) v THF (1400 ml), byl postupně přidáván během 2,5 hodin 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dion (70,1 g, 0,29 mol) (porce 4,6 g/10 min). Směs byla míchána 3 hodiny při stejné teplotě za postupného vzniku modré sraženiny. Suspenze byla míchána přes noc a poté byla přefiltrována v dusíkové atmosféře, promytá THF (200 ml) a vysušena za vakua (2 kPa, 60 °C, 3 h) za vzniku surového 6,9-bis[(2aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu jako dihydrofluoridové sůli (117 g).
Surový produkt byl přímo rozpuštěn ve směsi vody (2340 ml) a AcOH (40 ml) za účelem získání tmavě modrého roztoku, jehož pH bylo asi 5, který byl přefiltrován na filtru se skleněnými vlákny. Tato hodnota pH je velmi důležitá k zabránění degradace reakčního produktu. Filtrovaný roztok byl postupně zpracován při teplotě místnosti 3M vodným filtrovaným roztokem kyseliny maleinové (585 ml) k dosažení hodnoty pH 3,5. Po asi 30 min. při 40 °C byla suspenze míchána přes noc při teplotě místnosti. Modrá sraženina byla zfíltrována a promytá přídavkem vody (3 x 60 ml) a EtOH (3 x 100 ml) a vysušena za vakua (2 kPa, 60 °C, 4 h) za vzniku surového dimaleátu 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (168 g).
Surová dimaleátová sůl byla suspendována ve vodě (3180 ml) a zahřívána po dobu 30 min. na 50 °C. Po míchání přes noc při 25 °C byla suspenze znovu přefiltrována, modrá sraženina byla vymyta přídavkem vody (3 x 100 ml) a tento vlhký materiál byl resuspendován ve vodě (2400 ml) a za stálého míchání udržován při pokojové teplotě po dobu 40 hodin.
Dimaleátová sůl byla zfíltrována, promytá přídavkem vody (3 x 100 ml) a EtOH (3 x 100 ml) a potom vakuově vysušena (2 kPa, 60 °C, 4 h, potom 40 °C, přes noc) a byl získán dimaleát 6,9bis[(2-amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (146,7 g, 92% výtěžnost).
° HPLC analýzy (Waters, UVPVis detektor 486, Pump 510:
| kolona | : Lichrospher C16 (5 mikrometrů |
| eluent: | : H2O/CH3CN/dioxan 75/20/5 heptansulfonát sodný (20 mMol) pH 3,0 s H3PO4 |
| průtok: | : 1 ml/min. |
| detektor | : UV (245 nm) |
| r.č. | : 12 min. |
HPLC čistota (% plochy) 99,585 %, obr. č. 3, pík. č. 4
-6CZ 285139 B6 ° 1 H-NMR analýza (spektrofotometr Brucker 200 MHz, chemické posuny (δ) jsou uvedeny v ppm vztaženo na vnitřní standard Me4Si).
(δ; D2O) : 3,30 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 6,05 (s, 4H); 7,05 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).
Příklad 2
Roztok di-t-butyldikarbonátu (290,8 g, 1,32 mol) v bezvodém THF (1200 ml) byl pod dusíkovou atmosférou pomalu přidáván po dobu asi 3 hodin k chlazenému (0 °C) a míchanému roztoku 1,2-ethylendiaminu (268 ml, 4 mol) v THF (3600 ml). Po 3 hodinách při 10 °C a asi 16 hodinách při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Zbylý žlutý olej (asi 230g) byl rozpuštěn v isopropyletheru (460 ml) a promyt solankou (50 ml). Po sušení síranem sodným (50 g) byl organický roztok destilován za sníženého tlaku (1,07 kPa 119 až 121 °C) byl získá Nt-butoxykarbonyl-l,2-ethylendiamin (161 g, 76% výtěžnost vztaženo na di-t-butyldikarbonát).
NMR (CDCI3, δ) 1,3 (s, 2H, záměna s D2O), 1,4 (s, 9H), 2,7 (bt, 2H), 3,1 (dd, 2H), 5,4 (bs, 1H).
Příklad 3
Roztok 6,9-difluorobenzo[g]isochinolin-5,10-dionu (15 g, 0,061 mol) a N-t-butoxycarbonyl1,2-ethylendiaminu (49 g, 0,305 mol) v anhydridu N-methylpyrolidonu byl pod dusíkovou atmosférou zahříván na 60 °C. Po asi 4,5 hodinách byla reakční směs mírně ochlazena (50 °C) a přidána do míchané demineralizované vody (1500 ml). V míchání bylo pokračováno po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a tmavě modrá sraženina pevné látky byla oddělena filtrací a promyta vodou. Surová filtrovaná sraženina byla resuspendována ve vodě (1500 ml), zfiltrována a vysušena za vakua. Produkt byl rozpuštěn v horké směsi methylenchloridu a methanolu (1/1, 500 ml), horký roztok byl přefiltrován na filtru se skelnou vatou a ochlazen na 10 až 15 °C na 2 hodiny. Po dalších 16 hodinách při teplotě místnosti vykrystalizovaný tmavě modrý produkt byl oddělen filtrací a vysušen. Bylo získáno 27 g 6,9-bis[(2-N-t-butoxykarbonylaminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dionu (výtěžnost 84%).
NMR (CDC13, δ): 1,4 (s, 18H), 3,4-3,7 (m, 8H), 5,4 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 8 (d, J=6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 6 Hz, 1H) 9,5 (s, 1H), 11 (m, 2H).
Příklad 4
Trifluoroctová kyselina (32 ml, 0,42 mol) byla přidána k suspenzi 6,9-bis[(2-N-t-butoxykarbonylaminoethyl)amino]benzo[g]isochonolin-5,10-dionu (22 g, 0,043 mol) v methylenchloridu (330 ml). Po zhruba 16-ti hodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna EtOH (100 ml) a zkoncentrována za vakua. Výsledný olej byl znovu rozředěn ethanolem (300 ml) a znovu zkoncentrována na malý objem. Do olejového zbytku byla přidána demineralizovaná voda (220 ml) a pH bylo upraveno na 4,2 pomocí 20% vodného roztoku KOH (45 ml). Získaný tmavě modrý roztok byl zfiltrován na filtru se skelnou vatou a smísen s vodným 3M roztokem kyseliny maleinové (45 ml, 0,135 mol). pH roztoku bylo znovu upraveno na 3,4 pomocí 20 % KOH (24 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 40 hodin. Surový maleát byl zchlazen filtrací a resuspendován v demineralizované vodě (200 ml), zahřát na 1 hodinu na 50 °C a udržován za stálého míchání dalších 16 hodin při pokojové teplotě. Tmavě modrá pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou (2 x 50 ml) a ethanolem (2 x 50 ml)
-7CZ 285139 B6 a vysušena za vakua. Bylo získáno 18,6 g dimaleátu 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[gJisochonolin-5,10-dionu (výtěžnost 80 %).
° HPLC analýzy (Waters, UV/Vis detektor 486, Pump 510):
| kolona | : Lichropsher Cl6 (5 mikrometrů) |
| eluent | : H2O/CH3CN/dioxan 75/20/5 heptansulfonát sodný (20 mMol) pH 3,0 s H3PO4 |
| průtok | : 1 ml/min. |
| detektor | : UV (245 nm) |
| r.č. | : 12 min. |
HPLC čistota (% plochy) 99,285 %, obr. č. 4, pík č. 3 ° 1 H-NMR analýza (spektrofotometr Brucker 200 MHz, chemické posuny (δ) jsou uvedeny v ppm vztaženo na vnitřní standard Me4Si).
(δ; D2O): 3,30 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 6,05 (s, 4H); 7,05 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).
Aplikace
Sloučeniny vyrobené způsobem podle předkládaného vynálezu může být užito jako aktivní látky terapeutických kompozic k vyvolání regrese a/nebo zmírnění nádorů u savců při denních dávkách v rozmezí od asi 1 mg do asi 0,4 g/kg tělesné hmotnosti. Výhodné dávkové rozmezí může být od asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Jednotková dávka může být použita tak, že subjekty o tělesné hmotnosti kolem 70 kg je podáváno v 24 hodinovým intervalech od asi 70 mg do asi 3,5 g aktivní sloučeniny. Dávkování může být upraveno tak, aby bylo slučitelné s jinými způsoby terapie, například radioterapií.
Farmaceutické přípravky mohou být ve formě tablet, kapsulí, gelových kapsulí, čípků, lyofilizátů a roztoků pro intravenózní aplikaci.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diondimaleát o čistotě větší než 99 % hmotnostních, vyznačující se tím, že se 6,9-bis[2-Nterc.butoxykarbonylaminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion podrobí deprotekci působením kyseliny trifluoroctové za vzniku 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diontrifluoracetátu, který se následně převede na požadovaný dimaleát působením vodného roztoku kyseliny maleinové.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se před konverzí 6,9-bis[(2aminoethyl)amino]benzo[g]isochonolin-5,10-diontrifluoracetátu na požadovanou dimaleátovou sůl 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diontrifluoracetát rozpustí ve vodě, hodnota pH vzniklého vodného roztoku se upraví na kyselou hodnotu vyšší než 2,5 a potom se získaný roztok přefiltruje.-8CZ 285139 B6
- 3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se hodnota pH nastaví na 4,2.
- 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se úprava pH provádí hydroxidem alkalického kovu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/220,007 US5506232A (en) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ598A3 CZ598A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ285139B6 true CZ285139B6 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=22821665
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962767A CZ284937B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli |
| CZ985A CZ285139B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962767A CZ284937B6 (cs) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5506232A (cs) |
| EP (1) | EP0752857B1 (cs) |
| JP (2) | JP3151462B2 (cs) |
| KR (1) | KR100224153B1 (cs) |
| CN (2) | CN1130199C (cs) |
| AT (1) | ATE203408T1 (cs) |
| AU (1) | AU679627B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507257A (cs) |
| CA (1) | CA2186485C (cs) |
| CZ (2) | CZ284937B6 (cs) |
| DE (1) | DE69521887T2 (cs) |
| DK (1) | DK0752857T3 (cs) |
| ES (1) | ES2159313T3 (cs) |
| FI (1) | FI113861B (cs) |
| GR (1) | GR3037014T3 (cs) |
| HU (1) | HU223311B1 (cs) |
| LU (1) | LU92089I2 (cs) |
| NO (2) | NO307564B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ282480A (cs) |
| PT (1) | PT752857E (cs) |
| RU (1) | RU2144028C1 (cs) |
| TW (1) | TW397826B (cs) |
| WO (1) | WO1995026189A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA952477B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| IL118815A (en) * | 1995-07-13 | 2000-06-29 | Anormed Inc | N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro¬4.5¾decane-2-propanamine dimaleate and pharmaceutical compositions comprising it |
| IT1315253B1 (it) * | 1999-10-22 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
| WO2005097128A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Novacea, Inc. | 1,4-bis-n-oxide azaanthracenediones and the use thereof |
| US20080081041A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Jeffrey Nemeth | Method of Using IL6 Antagonists with Mitoxantrone for Prostate Cancer |
| CN104513201B (zh) * | 2013-09-28 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 马来酸匹杉琼的结晶 |
| CN104557704B (zh) * | 2013-10-28 | 2017-05-10 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法 |
| CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 |
| CN110873765B (zh) * | 2018-09-04 | 2022-05-17 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种马来酸匹杉琼有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2242454A1 (de) * | 1972-08-29 | 1974-03-07 | Bayer Ag | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| IE920754A1 (en) * | 1991-03-08 | 1992-09-09 | Univ Vermont | 6,9 BIS(SUBSTITUTED-AMINO) BENZO[g]-ISOQUINOLINE-5,10-DIONES |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1994
- 1994-03-28 US US08/220,007 patent/US5506232A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-25 TW TW084102901A patent/TW397826B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 PT PT95912387T patent/PT752857E/pt unknown
- 1995-03-27 JP JP51977895A patent/JP3151462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CA CA002186485A patent/CA2186485C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 ES ES95912387T patent/ES2159313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 AU AU19589/95A patent/AU679627B2/en not_active Expired
- 1995-03-27 WO PCT/IB1995/000230 patent/WO1995026189A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-27 BR BR9507257A patent/BR9507257A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-27 AT AT95912387T patent/ATE203408T1/de active
- 1995-03-27 RU RU96121255A patent/RU2144028C1/ru active
- 1995-03-27 DE DE69521887T patent/DE69521887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 ZA ZA952477A patent/ZA952477B/xx unknown
- 1995-03-27 HU HU9602655A patent/HU223311B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-03-27 NZ NZ282480A patent/NZ282480A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 DK DK95912387T patent/DK0752857T3/da active
- 1995-03-27 KR KR1019960704105A patent/KR100224153B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CN CN95192356A patent/CN1130199C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 CZ CZ962767A patent/CZ284937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 CZ CZ985A patent/CZ285139B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 EP EP95912387A patent/EP0752857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/482,575 patent/US5616709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-01 US US08/695,767 patent/US5717099A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-27 FI FI963864A patent/FI113861B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964082A patent/NO307564B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 CN CN00104930A patent/CN1282738A/zh active Pending
- 2000-07-21 JP JP2000226223A patent/JP3548099B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-25 GR GR20010401881T patent/GR3037014T3/el unknown
-
2012
- 2012-10-25 LU LU92089C patent/LU92089I2/fr unknown
- 2012-12-11 NO NO2012020C patent/NO2012020I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2736097C (en) | Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity | |
| EP3429998B1 (en) | Process for preparing quinolin-2-yl-phenylamine derivatives and their salts | |
| CN104211683B (zh) | 咪唑二酮类化合物及其用途 | |
| KR100190732B1 (ko) | 신규한 축합 인단 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한염 | |
| EP0264124B1 (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
| CZ285139B6 (cs) | Způsob přípravy 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-diodimaleátu | |
| CN112266349B (zh) | 一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈的方法 | |
| EP0376624A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole derivatives and their preparation | |
| KR910001135B1 (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CN117986269A (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2178785C2 (ru) | Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных | |
| Tatibouët et al. | Reaction of 3-amino-acridine with formaldehyde in acidic medium: Influence of the stoechiometry on the reaction products | |
| CN108017639B (zh) | Ido抑制剂及其制备方法和应用 | |
| PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| FI63564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| MXPA96003994A (en) | An improved method of synthesis for 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] -isoquinolin-5, 10-diona and its dimale salt | |
| Zhuraev et al. | SYNTHESIS OF ISOMERIC ALKYL DERIVATIVES IN THE 2-METHYL-5-CHLOROBENZIMIDAZOLE SERIES | |
| JP2840796B2 (ja) | 新規な縮合インダン誘導体及びその薬学的に許容される塩 | |
| CN116239529A (zh) | 一种二氧化碳参与的n-甲基四氢喹啉类生物碱的制备方法 | |
| HK1033669A (en) | An improved method of synthesis for 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g] isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt | |
| CN119874676A (zh) | 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN119504632A (zh) | 一种盐酸奈福泮新杂质及其制备方法 | |
| KR19990052864A (ko) | 항암 활성을 갖는 우라실 유도체를 포함하는 락톤 화합물 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150327 |