CN104557704B

CN104557704B - 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN104557704B
Application number: CN201310513324.0A
Authority: CN
Inventors: 刘素云; 李项
Original assignee: Beijing Chiral-Tech Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chiral-Tech Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-10-28
Filing date: 2013-10-28
Publication date: 2017-05-10
Anticipated expiration: 2033-10-28
Also published as: CN104557704A

Abstract

本发明提供了一种收率高、杂质含量低、工艺简单且易于放大生产的匹杉琼马来酸盐合成方法。该方法以吡啶‑3，4‑二羧酸为起始原料，与醋酸酐反应，得到吡啶‑3，4‑二酸酐，再与1，4‑二氟苯进行傅‑克酰基化反应，所得混合物经催化环合，得到关键中间体，该中间体与经氨基保护的乙二胺反应，得含保护基的匹杉琼，然后脱保护，成盐，得到目标产物。该方法在傅‑克酰基化反应中，以硫酸的正己烷溶液作催化剂，不仅使用方便，后处理简单，而且消除了生产安全隐患；采用Cbz或Fmoc保护的乙二胺与取代蒽醌反应，再经过催化氢化脱去保护基，得到匹杉琼，该过程有效抑制了副反应的发生，降低了杂质含量，同时，后处理的简化，有利于收率的提高。

Description

一种匹杉琼马来酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及药用化合物匹杉琼马来酸盐(Pixantronedimaleate)的制备方法。

背景技术

匹杉琼马来酸盐，化学名为6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐，结构式如下：

匹杉琼是一种蒽醌类抗肿瘤药物，具有较高的抗肿瘤活性和较低的心脏毒性，临床上用于治疗多复发性或难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤。

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一组起源于淋巴结和其它淋巴组织的恶性肿瘤，是淋巴瘤的一大类型。世界范围内的发病率已达20/10万。美国的监查、流行病学调查及最终结果(surveillance epidemiology and end results，SEER)的发病率数据表明，男性较女性更易患NHL。非霍奇金B细胞淋巴瘤为NHL的主要分型，约占NHL的85％。美国诊断出非霍奇金B细胞淋巴瘤的平均年龄是67岁。中国的统计表明，非霍奇金B细胞淋巴瘤可发生于任何年龄，但以儿童与青壮年较多。我国沿海地区的发病率和死亡率高于内地，经济较发达地区高于经济欠发达地区，发病年龄曲线高峰在40岁左右。

现有抗肿瘤药物对非霍奇金巴瘤的治疗效果并不理想，约有50％的NHL患者因初始耐药或缓解后复发而发展成多复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。

由此开发更有效的抗肿瘤药物对非霍奇金淋巴瘤，对于挽救或延长患者生命、提高生存质量具有非常高的医学价值和必要性，全球医药领域研发工作者一直致力于此方面的研究。

2012年2月17日，欧盟批准匹杉琼(商品名为Pixuvri)可以作为一种单一疗法治疗多复发性或难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤成年病人，成为了欧盟通过的第一种对这种情况下病人的用药方案，也是迄今为止世界范围内首个用于多复发性和难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤治疗的单一疗法药物。对于当前没有可靠治疗方案治疗的多复发性和难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤成年患者而言，匹杉琼给病人增添了一种重要的治疗选择。

匹杉琼开发的难点在于原料药的合成及工业化生产。

CN95192356报道了马来酸匹杉琼的两种合成方法。两种方法均以3，4-吡啶二羧酸为起始原料，与醋酸酐反应，生成3，4-吡啶二羧酸酐，再在氯化铝的催化下，与1，4-二氟苯进行傅-克酰基化反应，得到4-(2′，5′-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2′，5′-二氟苯甲酰基)异烟酸混合物，该混合物在发烟硫酸的催化下脱水环合，得到关键中间体6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮。方法A，关键中间体与乙二胺反应，生成氢氟酸匹杉琼，经醋酸处理，再与马来酸反应，得到目标产物。方法B，乙二胺与二碳酸二叔丁基酯反应，生成N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺，再与中间体6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮反应，得到6，9-双[(2-N-叔丁氧羰基氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮，然后用三氟醋酸脱保护，再与马来酸成盐，得到目标产物。在傅-克酰基化反应中，CN95192356以氯化铝为催化剂，而氯化铝在潮湿空气中极易吸湿、发烟，溶于水时放热量极大，易引起爆炸，增加了反应的危险性。除此之外，方法A的缺点在于无法避免副反应的发生，易生成如式(I)和式(II)所示的杂质。这些杂质的性质与目标产物很接近，难以分离出纯度较高的产品。方法B的缺点在于脱保护需要在三氟醋酸中进行，底物对pH值非常敏感，不易控制，同时脱保护过程中也无法避免生成如(I)和式(II)所示的、难以去除的杂质；后处理转盐步骤多，收率低。

为克服上述缺点，本发明提供了一种新的匹杉琼马来酸盐合成方法。该方法具有操作安全、便于过程控制、产品纯度高以及易于工业化放大生产的优点。

发明内容

本发明提供了一种收率高、杂质含量低、工艺简单且易于放大生产的匹杉琼马来酸盐合成方法。

该方法以吡啶-3，4-二羧酸为起始原料，与醋酸酐反应，得到吡啶-3，4-二酸酐，再在硫酸正己烷溶液的催化下，与1，4-二氟苯进行傅-克酰基化反应，得到4-(2′，5′-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2′，5′-二氟苯甲酰基)异烟酸混合物，该混合物在发烟硫酸的催化下脱水环合，得到中间体6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮，该中间体与经氨基保护的乙二胺反应，得到含保护基的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮，然后经催化氢化脱保护，再与马来酸成盐，得到目标产物。该方法合成路线如下：

具体反应步骤如下：

(1)吡啶-3，4-二羧酸与醋酸酐反应，得到吡啶-3，4-二酸酐；

(2)在催化剂催化下，吡啶-3，4-二酸酐与1，4-二氟苯进行傅-克酰基化反应，得到4-(2′，5′-二氟苯甲酰基)烟酸和3-(2′，5′-二氟苯甲酰基)异烟酸混合物；

(3)步骤(2)所得混合物在催化剂催化下脱水环合，得到中间体6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮；

(4)氮气保护下，乙二胺与R-Cl反应，得含保护基的乙二胺；

(5)氮气保护下，步骤(3)所得中间体与含保护基的乙二胺反应，得含保护基的6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮；

(6)在催化剂催化下，步骤(5)所得产物与H2反应，然后浓缩反应液，再加入马来酸水溶液，室温搅拌过夜，过滤，洗涤，干燥，得到目标产物；

其中，R选自苄氧羰基(Cbz)和芴甲氧羰基(Fmoc)。

本发明合成方法中，步骤(1)反应温度为130℃-180℃，反应时间为2h-6h。

本发明合成方法中，步骤(2)所述催化剂选自无水ZnCl₂、无水SnCl₄及硫酸正己烷溶液。

本发明合成方法中，步骤(2)反应温度为90℃-130℃，反应时间为1h-5h。

本发明合成方法中，步骤(3)所述催化剂选自发烟硫酸、浓硫酸、磷酸、多聚磷酸，优选10％-30％发烟硫酸。

本发明合成方法中，步骤(3)反应温度为130℃-160℃，反应时间为3h-10h。

本发明合成方法中，步骤(4)所述氯甲酸酯选自氯甲酸苄酯和芴甲氧羰酰氯。

本发明合成方法中，步骤(4)反应温度为-10℃-30℃，反应时间为2h-5h。

本发明合成方法中，步骤(5)反应温度为40℃-70℃，反应时间为3h-10h。

本发明合成方法中，步骤(6)所述催化剂选自10％钯碳、5％钯碳、10％铂碳、5％铂碳、铂黑、10％钌碳、5％钌碳、5％铑碳、10％钌碳及Ranney镍。

本发明合成方法中，步骤(6)反应所用溶剂选自冰醋酸、5％-70％冰醋酸的乙醇溶液、5％-70％甲酸的乙醇溶液、5％-70％冰醋酸的甲醇溶液、5％-70％甲酸的甲醇溶液、乙醇和甲醇。

本发明合成方法中，步骤(6)反应温度为25℃-200℃，反应时间为10h-20h，反应压力为1atm-10atm。

制备得到的匹杉琼马来酸盐的纯度采用HPLC法来测定。检测条件如下：色谱柱为C18(250mm x4.6mm x5μm)，洗脱剂为H₂O/CH₃CN(75/25)，流速为1mL/min，检测器为紫外分光光度计(245nm)。匹杉琼马来酸盐的保留时间为12min。

与CN95192356公开的合成路线相比较，该方法具有以下优点：

(1)在进行第二步傅-克酰基化反应中，本申请人以硫酸的正己烷溶液作催化剂，不仅使用方便，后处理简单，而且消除了生产安全隐患；

(2)采用Cbz或Fmoc保护的乙二胺与取代蒽醌反应，再经过催化氢化脱去保护基，得到匹杉琼，该过程有效抑制了副反应的发生，降低了杂质含量，同时，后处理的简化，有利于收率的提高。

附图说明

图1为根据CN95192356提供的方法A制备得到的马来酸匹杉琼的HPLC图。

图2为根据CN95192356提供的方法B制备得到的马来酸匹杉琼的HPLC图。

图3为由实施例6制备得到的马来酸匹杉琼的HPLC图。

具体实施方式

实施例1

吡啶-3，4-二酸酐的制备

于装有干燥管的1L圆底三口瓶中，加入吡啶二羧酸(160g，1mol)和醋酸酐(500mL)，外浴165℃，回流2h。然后减压浓缩，冷却后，向残余油状物中加入甲基叔丁基醚500mL，室温搅拌过夜，有深褐色固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(MTBE)100mL洗涤，45℃真空干燥，得固体99g，收率76％。

实施例2

傅-克酰基化反应

取干燥的块状吡啶二酸酸酐90g用研钵碾碎，并和粉末状三氯化铝370g搅拌混合均匀，平均分成6等份，分袋包装，于干燥器内保存。

于装有干燥管的2L圆底三口瓶中，加入二氟苯600mL，外浴110℃，机械搅拌下分别加入上述6等分固体粉末，平均每20min加一分，加完后继续回流1h。然后减压浓缩，回收二氟苯，残油状余物，缓慢滴加盐酸溶液1.5L(含浓盐酸160mL)，滴加完毕后搅拌过夜，过滤，滤饼用水洗涤(200mL)，滤饼悬浮在乙酸乙酯：石油醚＝1：1(500mL)的混合物中搅拌3h，过滤，滤饼用乙酸乙酯：石油醚＝1：1(100mL)洗涤，45℃真空干燥。

实施例3

6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的制备

于装有干燥管的1L圆底三口瓶中，加入傅克酰基化产物(120g，0.456mol)和发烟硫酸300mL，外浴140℃，回流3h。降温至60℃，向水6L中加入NaOH350g。将冷却的反应液滴加到碱水溶液中并用NaOH溶液调节pH＝5，再用硫酸调pH＝1，0～5℃低温搅拌2h。过滤，固体溶于二氯甲烷水(2L+1L)混合物中，搅拌分液，有乳化现象，过滤破乳。水层用二氯甲烷1L萃取，合并有几层，水洗(100mL*3)。Na2SO4干燥有机层，过滤，硫酸钠会吸附少量紫色物质，浓缩二氯甲烷，得米黄色固体。

实施例4

乙二胺甲酸苄酯的制备

氮气保护下，向500mL三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)、乙二胺(39mL，0.58mol)和碳酸钾(32.4g，0.23mol)，控制反应液温度在-5～0℃，搅拌下缓慢滴加氯甲酸苄酯(20.0g，0.12mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。约1h滴加完毕，室温搅拌2h。反应液用水(200mL*2)洗涤，分离有机层，有机层经硫酸钠(10g)干燥后，减压浓缩，得淡黄色泡沫状物23.4g。残余物中加入乙酸乙酯(80mL)，室温搅拌至完全溶解，缓慢滴加石油醚(80mL)，有白色固体生成(白色固体为双甲酸苄酯)，过滤，母液浓缩得淡黄色油状物15.1g，收率66.5％。

实施例5

6，9-双[(苄氧羰基氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮

氮气保护下，向1L三口瓶中加入6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(20.0g，0.081mol)、乙二胺单甲酸苄酯(79.2g，0.408mol)、三乙胺(41.3g，0.408mol)和四氢呋喃(600mL)，回流7h，冷却至室温过滤，滤饼用乙醇(100mL)洗涤。将滤饼悬浮于乙醇(800mL)中，回流0.5h，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，40℃真空干燥，得蓝色固体39.2g，收率81.0％。

实施例6

马来酸匹杉琼的制备

200mL氢化加压釜中，加入6，9-双[(苄氧羰基氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(30.0g，0.051mol)、纯化水(50mL)、冰醋酸(50mL)和10％钯碳(3.0g)，室温搅拌下，至于50psi压力下，持续搅拌16h。浓缩反应液除去冰醋酸，加入水300mL，用3mol/L的马来酸水溶液调节pH至3.5，室温搅拌过夜。次日，过滤，滤饼用乙醇(50mL*2)洗涤，40℃真空干燥，得蓝色固体26.3g，收率93.5％。

将蓝色固体悬浮在水中(530mL)，50℃加热30min，室温搅拌3h，过滤，滤饼用水(50mL*2洗涤)。并将固体重新悬浮在水中(500mL)，50℃加热30min，室温搅拌3h，过滤，滤饼用乙醇(50mL*2)洗涤，40℃真空干燥过夜，得蓝色固体19.7g，收率74.9％。

Claims

1.一种马来酸匹杉琼的制备方法，其特征在于步骤如下：

制备吡啶-3，4-二酸酐：于装有干燥管的1L圆底三口瓶中，加入160g吡啶二羧酸和500mL醋酸酐，外浴165℃，回流2h；然后减压浓缩，冷却后，向残余油状物中加入甲基叔丁基醚500mL，室温搅拌过夜，有深褐色固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚100mL洗涤，45℃真空干燥，得固体99g，收率76％；

傅-克酰基化反应：取干燥的块状吡啶二酸酸酐90g用研钵碾碎，并和粉末状三氯化铝370g搅拌混合均匀，平均分成6等份，分袋包装，于干燥器内保存；于装有干燥管的2L圆底三口瓶中，加入二氟苯600mL，外浴110℃，机械搅拌下分别加入上述6等分固体粉末，平均每20min加一份，加完后继续回流1h；然后减压浓缩，回收二氟苯，残油状余物，缓慢滴加含浓盐酸160mL的盐酸溶液1.5L，滴加完毕后搅拌过夜，过滤，滤饼用200mL水洗涤，滤饼悬浮在500mL乙酸乙酯：石油醚＝1：1的混合物中搅拌3h，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯：石油醚＝1：1的混合物洗涤，45℃真空干燥；

制备6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮：于装有干燥管的1L圆底三口瓶中，加入傅克酰基化产物120g和发烟硫酸300mL，外浴140℃，回流3h，降温至60℃，向水6L中加入NaOH350g；将冷却的反应液滴加到碱水溶液中并用NaOH溶液调节pH＝5，再用硫酸调pH＝1，0～5℃低温搅拌2h；过滤，固体溶于二氯甲烷水2L+1L混合物中，搅拌分液，有乳化现象，过滤破乳；水层用二氯甲烷1L萃取，合并有机层，100mL水洗3次；Na₂SO₄干燥有机层，过滤，硫酸钠会吸附少量紫色物质，浓缩二氯甲烷，得米黄色固体；

制备乙二胺甲酸苄酯：氮气保护下，向500mL三口瓶中加入100mL二氯甲烷、39mL乙二胺和32.4g碳酸钾，控制反应液温度在-5～0℃，搅拌下缓慢滴加20.0g氯甲酸苄酯的100mL二氯甲烷溶液；约1h滴加完毕，室温搅拌2h；反应液用200mL水洗涤2次，分离有机层，有机层经10g硫酸钠干燥后，减压浓缩，得淡黄色泡沫状物23.4g；残余物中加入80mL乙酸乙酯，室温搅拌至完全溶解，缓慢滴加80mL石油醚，有白色固体双甲酸苄酯生成，过滤，母液浓缩得淡黄色油状物15.1g，收率66.5％；

制备6，9-双[(苄氧羰基氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮：氮气保护下，向1L三口瓶中加入20.0g 6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、79.2g乙二胺单甲酸苄酯、41.3g三乙胺和600mL四氢呋喃，回流7h，冷却至室温过滤，滤饼用100mL乙醇洗涤；将滤饼悬浮于800mL乙醇中，回流0.5h，冷却至室温，过滤，滤饼用100mL乙醇洗涤，40℃真空干燥，得蓝色固体39.2g，收率81.0％；

制备马来酸匹杉琼：200mL氢化加压釜中，加入30.0g 6，9-双[(苄氧羰基氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、50mL纯化水、50mL冰醋酸和3.0g 10％钯碳，室温搅拌下，至于50psi压力下，持续搅拌16h；浓缩反应液除去冰醋酸，加入水300mL，用3mol/L的马来酸水溶液调节pH至3.5，室温搅拌过夜；次日，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤2次，40℃真空干燥，得蓝色固体26.3g，收率93.5％；

将蓝色固体悬浮在530mL水中，50℃加热30min，室温搅拌3h，过滤，滤饼用50mL水洗涤2次；并将固体重新悬浮在500mL水中，50℃加热30min，室温搅拌3h，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤2次，40℃真空干燥过夜，得蓝色固体19.7g，收率74.9％。