JP3548099B2 - ６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオンのジマレイン酸塩 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
マイトキサントロン(Mitox) 、すなわち、抗腫瘍性１，４−ビス（アミノアルキルアミノ）アントラセン−９，10−ジオンは、白血病及びリンパ腫の臨床的管理並びに進行した乳がん及び卵巣がんの併用治療に最近重要な位置を占めてきている。 Mitoxはドキソルビシン（DX）及び他のアンスラサイクリンに比較して改良された許容性（tolerability）プロフィールを有しているけれども、この薬物は著るしい毒副作用、特に骨髄抑止及び心臓毒性に関連するものを欠いてはいない。特にうっ血性心不全は過去にアンスラサイクリンで治療された患者にとって重大な臨床上の関心事である（マイトキサントロンの治療及び毒物学のプロフィールに関する最近の概説については下記参照：Faulds, D.；Balfour, J.A. ; Chrisp, P ; Langtry, H.D. 『マイトキサントロン、その薬効学及び薬物動態学特性の概説並びにがんの化学療法における治療上の可能性』、「薬物(Drugs) 」 41, P.400〜449 (1991)) 。
【０００２】
Mitoxの細胞破壊のメカニズムはたぶん本質的に多様式である：多くの研究は主要な細胞の事件として DNAへの挿入を示唆する。核酸の圧縮及び DNA−トポイソメラーゼII活性は、タンパク質会合 DNA鎖の切断をもたらすものであるが、 Mitox誘発の細胞死をもたらす決定的な事件としても提案された。 Mitoxを含む抗腫瘍性アントラセン−９，10−ジオンによる細胞破壊は、 DNAのアルキル化及び／または DNAの切断を可能とするフリーラジカルの生成をもたらす酸化的代謝にも貢献し、非−タンパク質会合 DNA鎖の切断を生じた。しかしながら、キノン部分のレドックス−サイクルはその抗腫瘍メカニズムよりも、 Mitoxの心臓毒性により関係しそうである。 Mitox及びDXの心臓毒性は隣接する水酸基及びキノン基の金属とキレート化する能力とも関連した。薬物−金属錯体の生成は金属触媒型反応により、酸化−還元サイクルを促進することができた(Shipp, N.G.；Dorr, R.T. ; Alberts, D.S. ; Dawson, B.V. ；Hendrix, M. 『実験的なマイトキサントロンの心臓毒性及びその部分的阻害の培養された新生児期のラットの心臓細胞におけるICRF-187による特徴づけ』「Canner Res. 」 53, p.550〜556, 1993)。
【０００３】
Mitoxの著るしい臨床的活性は第二世代のアントラセンジオンの同種のものの開発を研究の魅力のある範囲にする。現在まで、多くの研究は側鎖が似ている変形物の研究及びヒドロキシ置換基及び／または側面の側鎖の再配置に専念してきた。
アントラキノン発色団への異節原子の導入は比較的に研究されていないアプローチであるが、このような変化は生物学的標的を有する分子の相互作用に著るしく影響を及ぼすことができた。特にアントラキノンの複素環式類似体は、ａ）基本的に DNA挿入のような宿主分子の認識について親薬物と同じ空間及び平面を保持していなければならないし、ｂ）追加の水素結合または塩基部位を導入してもよく、これらのいずれかが該薬物の DNAについての親和性を増加させ、及び／またはトポイソメラーゼIIとの相互作用に影響を及ぼすことができるだろう。さらに複素環式類似体は変更されたレドックス特性を有することができるだろう。
【０００４】
いくつかの窒素を異節原子としてもつ複素環式類似体を製造し、スクリーニングした（Krapcho, A.P.,『６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン』 PCT国際出願、WO92／15300 、1992年９月17日（引用により本明細書に組み入れられる）； A.P.Krapcho他『６，９−ビス〔（２−アミノアルキル）アミノベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン．新規な類の発色団修飾−抗腫瘍性アントラセン−９，10−ジオン：合成及び抗腫瘍性の評価』；「J.Med.Chem. 」（1994）印刷中（引用により本明細書に組み入れられる))。
【０００５】
これらの化合物の中で、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩が抗腫瘍性実験モデルで最も活性なものとして出現した。
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩は、それぞれ、ラット及びマウスの一回及び多数回の治療の両方の後に心臓組織にいかなる著るしい毒の影響も与えない。LD10及びLD50′にほぼ等しい投与量でラットの一回治療後、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩化合物は、 Mitoxよりも赤血球減少症及び血小板減少症を誘発しなかった。この好ましいプロフィールはネズミの白血病モデルに対する等活性の投与量でのマイトキサントロンとの比較において、繰り返し治療後に、マウスで確認された。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
不幸にも、該化合物の化学的開発は該化合物の低レベルの純度（純度96％）による予期しない問題に直面した。該化合物の分析的な進歩により、さらに、製造工程の最終段階の間に生成し、いかなる最近の利用し得る精製方法によっても該化合物から除去できない未知の不純物の存在が明らかになった。該未知の不純物は２％より多くを占め、これらの未知の不純物の一つだけで 1.3％を占めるので、これらの後者がこのように意味のある量で存在すると、取り締り当局は未知の不純物についての広範囲にわたる調査を要求するから、該化合物の開発はひどく危うくなる。
【０００７】
出願人は６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそのジマレイン酸塩の合成の新規な改良方法を発見した。本発明の合成の新規な改良方法によって、この化合物を99％よりも高純度で得ることができる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンまたはそのジマレイン酸塩を、非常に高純度の該化合物の生産をもたらす、２つの改良方法により製造する。
【０００９】
遊離塩基としての６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンは、溶液中で急速に環化して、化合物１ａ及び１ｂ（HPLCで、いずれかの化合物による２つの異るピークを生成する）を生じるので安定ではない（図１参照）。
【００１０】
【化１】
さらに、遊離塩基は非常に水に溶ける；したがって、有機溶媒ではほとんど有機溶媒に溶けず、取り扱い及び精製が非常に難しい。
さらに、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの他の塩、たとえば二塩酸塩は、本質的に過度に酸性であるから、置いておくと分解する。実際に、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン化合物は酸性pH(2.5より小さい）で分解して、１方の側鎖を失った化合物２ａ及び２ｂを生成する。化合物２ａ及び２ｂはHPLCでは区別ができず、一本のピークを生成する（図１参照）。すべての上記に報告された分解生成物は、不純物として６，９−ビス〔（２−アミノエチル）−アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン中に存在する（図２、ピーク３，４及び５参照）。ジマレイン酸塩は、それどころか、すぐれた本質的な安定性を有している。
【００１１】
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそのジマレイン酸塩の合成に係る先行技術は、１） WO 92／15300 及び２） A.P.Krapcho他『６，９−ビス〔（２−アミノアルキル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン．新規な類の発色団の修飾された抗腫瘍性アントラキノン−９，10−ジオン：合成及び抗腫瘍性の評価』、「J.Med.Chem. 」（1994、印刷中）に記載されている。
【００１２】
その記載された手順は鍵中間体として、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンを用いる。この化合物を、エチレンジアミンと反応させて、所望の６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンを生成させる。
６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンとモノ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミン(BOC−エチレンジアミン）との反応及びそれに続く乾燥 HClでの保護基の除去により６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン二塩酸塩を生成させることを含む他の方法が記載されている。 HCl塩の安定なジマレイン酸塩への転換は、HClがより酸性の弱いマレイン酸と交換しないから、可能ではない。さらに HCl塩は、一旦水に溶解すると分解する。
【００１３】
さらに、先行技術の合成方法は１）96％より高純度の６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンまたはそのジマレイン酸塩を生成しないし、２）工程の最終段階の間に生成する特定できない不純物の存在を避けられない。
図２は、先行技術の手順により製造された６，９−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの典型的なバッチのHPLC分析を示す：すなわち、３つの未知の不純物が存在し（ピーク７，８及び９）、それは２％よりも多く、それらの内の１つ（すなわちピーク８）は約 1.3％である。
【００１４】
・未知の不純物の量は一定のままであるから、異なる溶媒または溶媒の混合物
中での繰り返しの懸濁または結晶化、
・カラムクロマトグラフィーまたは
・異なる溶媒中及び異なる温度での合成手順の最後の段階の実施によっても、該化合物の純度は増加しないだろうし、未知の不純物の存在を避けられないだろう。
【００１５】
さらに、先行技術の方法によると、最終段階の進行の間にジマレイン酸塩としての該化合物の沈殿は粗二弗化水素塩の懸濁液の存在下に得られる。完全な溶液は決して得られない。この方法の大規模化では、この懸濁液は、他の塩を取り込む及び／または所望しない物質（すなわち不溶性物質、不純物）を含有する非均質な生成物をもたらすかもしれない。最終生成物の、最終段階の間の少くとも１回の、完全な溶解は、哺乳類の治療に用いることを意図する化合物を得るための重要な必要条件である。
【００１６】
これらの先行技術の合成手順の典型的な欠点は本発明の化合物の生産及び開発に重大な欠点を構成する。取り締り当局は、純度が96％という低さで、特に未知の不純物が２％よりも多くを占めるなら、そのような活性主要成分を有する薬物のヒトの治療への導入を通常認可しない。 0.5％よりも高い量で存在するいかなる不純物の存在も避けることが非常に好ましい。
【００１７】
我々はいまや驚くべきことに、97％を超え、好ましくは99％よりも高い純度であって、含有される各不純物が 0.5％より低く、未知の各不純物が 0.2％より少く、すなわち、分析方法の検出限界である、６，９−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンを得ることを可能とする新規な方法を提供する。
【００１８】
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそのマレイン酸塩の生成は、次のいずれかの方法を用いて達成することができる：
方法Ａ：次の新規な特徴を含む：
・６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンとエチレンジアミンとの反応を逆付加、すなわち、大過剰の該ジアミンの THF溶液に固体の６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンをゆっくりと添加することにより実施する、
・反応混合物から得られた粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの二弗化水素塩をpH５で水及び酢酸に完全に溶解させ、該溶液を次いでろ過し、マレイン酸の水溶液を加えることにより、上記溶液からジマレイン酸塩を結晶化させる。
【００１９】
前記逆付加及び付加自体の速度は生成物の高純度について臨界的であり、非常に高収率（92％）で得ることを可能にする。溶媒の選択も非常に重要であってピリジンの代りに THFを用いることは収率を改良する。粗二弗化水素塩の分離は最終生成物の高純度及び均質性に重要である。さらに、分離を実施するpHは他の所望しない不純物の生成を避けるために臨界的である。完全な手順は下記例１に記載されている。
【００２０】
方法Ｂ：次の新規な特徴を含む：
・中間体６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10ジオンをモノ−BOC−エチレンジアミンと反応させ、生じる中間体６，９−ビス〔２〔〔Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕エチル〕アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンをトリフルオロ酢酸で処理し、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのトリフルオロ酢酸塩を生じさせ、該塩を次いで、水に完全に溶解させ、NaOHでpHを 4.2に調節し、ろ過する、
・上記粗トリフルオロ酢酸塩の溶液をマレイン酸の水溶液で処理し、純粋な６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩の結晶化を生じさせる。
【００２１】
完全な手順は下記例４に記載されている。
我々は驚くべきことに、所望の６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩を、 BOC−保護基のトリフルオロ酢酸による除去により得られる対応する粗トリフルオロ酢酸の塩の置換により得ることができることを発見した。
【００２２】
鍵中間体６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの製造は、多段階改良手順により達成できる。改良は収率を増加するため及び６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの医薬の開発に必須である大規模化を可能とするために導入された。
４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸の混合物をもたらす、１，４−ジフルオロベンゼンとピリジン−３，４−ジカルボン酸との塩化アルミニウムの存在下の反応を、過剰の１，４−ジフルオロベンゼンの回収後、反応混合物をニトロベンゼンで希釈し、次いで水中にゆっくりと注ぐという変更とともに記載されたように行う。先行技術の手順は、過剰の１，４−ジフルオロベンゼンの回収後、全半固体の反応混合物の水への添加を必要とした：この反応は極めて危険で、塩化アルミニウムと水との高度の発熱反応のため大規模で再生産するには適当でない。この新しい進展は、残留するアルミニウム錯体及び過剰の塩化物の溶液を大過剰の水にゆっくりと添加することを可能にする。
【００２３】
生じる４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸を次いで20％発煙硫酸中で、さらに20％発煙硫酸の少量ずつの添加が収率を81％まで増加することを可能とする改良を用いて、環化反応にかける。
製造例１：
３，４−ピリジンジカルボン酸無水物の製造
窒素雰囲気のもとで、酢酸無水物(450ml）中の純度97％の３，４−ピリジンジカルボン酸(152ｇ、0.88モル）の懸濁液を加熱して還流させ、完全な溶液を得た。一旦還流温度に達すると、常圧で１時間以上蒸留し、溶媒を除去した（約 400ml収集した）。蒸気温度の約 132℃から 140℃への上昇が認められ、内部の温度が 150〜155 ℃に達した時に蒸留を停止した。反応混合物を70℃に冷却し、t-BuOMe (450ml) を撹拌下滴加した。40℃で暗灰色の固体が沈殿したと同時に温度を20〜25℃にした。懸濁液をさらに０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。窒素で一面に覆い、暗灰色の沈殿をろ過によって収集し、t-BuOMe (100ml) で洗浄し、真空で乾燥させ（20トル、30℃、２時間）、３，４−ピリジンジカルボン酸無水物(100ｇ、収率76％）を得、この無水物を直接に次の段階で用いた。
【００２４】
３，４−ピリジンジカルボン酸無水物は、空気中の水分に非常に敏感であるので、窒素の存在下で取り扱い、P2O5の上で貯蔵しなければならない。
融点：72〜74℃
製造例２：
４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸
３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（95.7ｇ、0.67モル）及びAlCl3 (367.3ｇ、2.67モル）を沸とう１，４−ジフルオロベンゼン(650ml、90℃）に、同時にしかしながら別々に５回に分けて添加した（15分ごとに１回）。最後の添加の約１時間後、常圧蒸留によって大部分の１，４−ジフルオロベンゼンを除去し、厚い塊を得た。温度を80℃に下げ、残留塊を溶解するためにニトロベンゼン(150ml）を加えた。まだ熱い内に、生成溶液を氷冷撹拌水で（1000ｇの氷及び 530ｇの脱イオン水）注意深く冷却した（すなわち、氷水中に溶液をゆっくりと落下させた）。次いで、０〜５℃の注がれた混合物に濃HCl(37％、 160ml）を加え、約３時間、撹拌を継続した。油じみたベージュ色の沈殿（約 150ｇ、湿）をろ過により収集し、液相をニトロベンゼンから分離し、酢酸エチルで抽出した(500mlで６回）。ニトロベンゼン層を石油エーテル(400ml) で希釈し、生じた小量の沈殿をろ過により収集した（約２ｇ）。抽出物をいっしょにして真空で濃縮し、残留粗固体（約45ｇ）と前に収集した沈殿とを酢酸エチル及び石油エーテル（１：１)(600ml)の混合物に懸濁させた。室温で約２時間後、懸濁液をろ過し、真空中で乾燥させ、４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸の混合物(147.3ｇ、収率84％）を青白いベージュ色の固体として得た。
融点： 214〜216 ℃
製造例３：
６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５， 10 −ジオン
４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸(120ｇ、 0.456モル）の20％発煙H2SO4 (180ml) 溶液を 140℃に加熱した。約30分後、熱反応混合物に、さらに発煙硫酸を各30mlずつ、４回に分けて20分毎に加えた。最後の添加から20分後に、反応混合物を約80℃に冷却し、次いで、氷冷脱イオン水（3000ｇの氷及び3000mlの水）上に注いだ。冷却された反応混合物のpHを40％ NaOH (850ml) で１に調節し、黄褐色の沈殿の生成を認めた。０〜５℃で約１時間後、粗沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、粗６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（98.5ｇ）を得た。粗反応物を沸とうTHF(1000ml) に溶解させ、熱溶液を活性炭（９ｇ）で脱色し、ろ過し、約 300mlの容積に濃縮した。０〜５℃で約２時間の冷却後、ろ過により黄色固体を収集し、分析的に純粋な６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（90.6ｇ、収率81％）を得た。
融点： 197〜199 ℃
例 １
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５ ， 10 −ジオンのジマレイン酸塩
エチレンジアミン(154.4ml、2.29モル）のTHF(1400ml) の温溶液（55℃）に、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（70.1ｇ、0.29モル）を 2.5時間かけて、少量ずつ加えた（10分毎に 4.6ｇ）。混合物を同じ温度で３時間撹拌し、徐々に青い沈殿を生成させた。25℃で１晩撹拌後、懸濁液を窒素で覆ってろ過し、THF (200ml) で洗浄し、真空で乾燥させ（15トル、60℃、３時間）、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンを二弗化水素塩として生成させた(117ｇ) 。
【００２５】
粗生成物を水（2340ml）及び酢酸（40ml）の混合物中に直接溶解して暗青色の溶液を得、その溶液のpHは約５であって、その溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過した。このpH値は反応生成物のいかなる分解をも防ぐために非常に重要である。ろ液を室温で、ろ過されたマレイン酸の３Ｍ水溶液(585ml) を用いて徐々に処理するとpH 3.5に達した。40℃で30分後、該懸濁液を室温で１晩撹拌した。青い沈殿をろ過し、さらに水（80mlで３回）及びエタノール(100mlで３回）を用いて洗浄し、次いで真空で乾燥させ（15トル、60℃、４時間）、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩(168ｇ）を得た。
【００２６】
粗ジマレイン酸塩を水（3180ml）に懸濁させ、30分間50℃に加熱した。25℃で１晩撹拌後、懸濁液を再度ろ過し、青色沈殿をさらに水(100mlで３回）で洗浄し、この湿った物質を水（2400ml）に再懸濁させ、撹拌しながら約40時間室温に保つ。
ジマレイン酸塩をろ過し、さらに水(100mlで３回）及びエタノール(100mlで３回）で洗浄し、次いで真空で乾燥させ（15トル、60℃、４時間、次いで40℃で１晩）、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩(146.7ｇ、収率92％）を得た。
【００２７】
HPLC分析（水、UV／Vis 検出器 486、Pump 510) ：
カラム：Lichrospher C18(５μｍ）t.a.
溶離液： H2O／ CH3CN／ジオキサン75／20／５ヘプタンスルホン酸ナトリウム（20mMol）pH 3.0 H3PO4で
流 速：１ml／分
検出器：UV (245nm)
保持時間：12分
HPLC純度（面積％）＝99.586％；図３参照、ピークｎ°４
1H-NMR分析（Brucker 200MHz分光計、化学的シフト（δ）は内部標準 Me4Siからの下流の ppmで報告されている。）
（δ；D2O)：3.30 (m, 4H)；3.70 (m, 4H)；6.05 (s, 4H)；7.05 (s, 2H)；7.70 (d, 1H)；8.70 (d, 1H)；8.95 (s, 1H).
例 ２
窒素雰囲気下、ジ炭酸−ジｔ−ブチル(290.8ｇ、1.32モル）の乾燥THF(1200ml) 溶液を、冷却され、撹拌下の１，２−エチレンジアミン(268ml、４モル）のTHF(3600ml) 溶液に約３時間かけてゆっくりと加えた。10℃で３時間及び室温で16時間後、溶媒を真空で除去した。残留黄色油状物（約 230ｇ）をイソプロピルエーテル(460ml) に溶解させ、塩水（50ml）で洗浄した。硫酸ナトリウム（50ｇ）上での乾燥後、有機溶液を小容積に濃縮し、減圧下（８トル、 119〜121 ℃）で蒸留し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン(161ｇ、ジ炭酸ジｔ−ブチルに関して収率76％）を得た。
【００２８】
NMR (CDCL3, δ)
1.3 (s, 2H、 D2Oで交換), 1.4 (s, 9H), 2.7 (bt, 2H), 3.1 (d d, 2H), 5.4 (bs, 1H)
例 ３
窒素のもとで、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（15ｇ、 0.061モル）及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン（49ｇ、 0.305モル）の無水Ｎ−メチルピロリドン(300ml) 溶液を60℃に加熱した。約 4.5時間後、反応混合物を少々冷却し（50℃）、撹拌されている脱イオン水（1500ml）に注いだ。室温で２時間撹拌を継続し、暗青色の沈殿固体をろ過により収集し、水で洗浄した。粗ろ過沈殿を水（1500ml）に再懸濁させ、ろ過し、真空で乾燥させた。粗反応物を塩化メチレンとメタノールの熱混合物（１／１、 500ml）に溶解させ、温溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過し、10〜15℃に２時間冷却した。さらに室温で16時間後、ろ過により暗青色の結晶化生成物を収集し、乾燥させ、27ｇの６，９−ビス−〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（収率84％）を得た。
【００２９】
NMR (CDCl3, δ) ：1.4 (s, 18H), 3.4-3.7 (m, 8H), 5.4 (m, 2H), 7.3 (s, 2H), 8 (d, J＝6Hz, 1H), 8.85 (d, J＝6Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 11 (m, 2H)
例 ４
トリフルオロ酢酸（32ml、0.42モル）を、６，９−ビス〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（22ｇ、 0.042モル）の塩化メチレン(330ml) 懸濁液に加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をエタノール(100ml) で希釈し、真空で濃縮した。残留油状物を新たにエタノール(300ml) を用いて希釈し、再度小容積に濃縮した。油状残留物に脱イオン水(220ml) を加え、20％ KOH水溶液（45ml）でpHを 4.2に調節した。得られた暗青色溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過し、マレイン酸の３Ｍ水溶液（45ml、 0.135モル）と混合した。溶液のpHを20％ KOH（24ml）で 3.4に再調節し、混合物を室温で約40時間撹拌した。粗マレイン酸塩をろ過により収集し、脱イオン水(200ml) に再懸濁し、50℃に１時間加熱し、撹拌しながら、さらに室温で16時間保持した。暗青色の固体をろ過し、水（50mlで２回）及びエタノール（50mlで２回）で洗浄し、真空で乾燥して、18.6ｇの６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩（収率80％）を得た。
【００３０】
HPLC分析（水、UV／Vis 検出器 486、Pump 510) ：
カラム：Lichrospher C18(５μｍ）t.a.
溶離液： H2O／ CH3CN／ジオキサン75／20／５ヘプタンスルホン酸ナトリウム（20mMol）pH 3.0 H3PO4で
流 速：１ml／分
検出器：UV (245nm)
保持時間：12分
HPLC純度（面積％）＝99.285％；図４参照、ピークｎ°３
1H-NMR分析（Brucker 200MHz分光計、化学シフト（δ）は内部標準 Me4Siからの下流の ppmで報告されている。）
（δ；D2O)：3.30 (m, 4H)；3.70 (m, 4H)；6.05 (s, 4H)；7.05 (s, 2H)；7.70 (d, 1H)；8.70 (d, 1H)；8.95 (s, 1H).
治 療
本発明の化合物を、体重kg当り約１mg〜約 0.4ｇの範囲の量で投与したときに、哺乳類のがんの抑制及び／または緩和を引き起こす治療組成物の活性成分として用い得る。好ましい投与養生法は１日当り体重kg当り約１〜約50mgであろう。単位投与量は、約70kgの体重の患者に24時間に約70mg〜 3.5ｇの活性化合物が投与されるように用いられる。投与量は他の養生法、たとえば放射線治療と適合するように調節し得る。
【００３１】
医薬組成物は錠剤、カプセル、ゲルカプセル、坐薬、凍結乾燥粉末、静脈投与用溶液の形であり得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の化合物、ピーク６、及び同定された不純物の混合物を報告するHPLC分析。
【図２】ビスマレイン酸塩についての先行技術「J.Med.Chem. 」または WO 92／15300 号方法によって作られた、本発明の化合物の実際の試料のHPLC分析。長い保持時間でのピーク、すなわち、ピーク７，８及び９は未知の不純物である。
【図３】本発明の方法Ａにより製造された本発明の化合物のHPLC分析。
【図４】本発明の方法Ｂにより製造された本発明の化合物のHPLC分析。
【発明の属する技術分野】
マイトキサントロン(Mitox) 、すなわち、抗腫瘍性１，４−ビス（アミノアルキルアミノ）アントラセン−９，10−ジオンは、白血病及びリンパ腫の臨床的管理並びに進行した乳がん及び卵巣がんの併用治療に最近重要な位置を占めてきている。 Mitoxはドキソルビシン（DX）及び他のアンスラサイクリンに比較して改良された許容性（tolerability）プロフィールを有しているけれども、この薬物は著るしい毒副作用、特に骨髄抑止及び心臓毒性に関連するものを欠いてはいない。特にうっ血性心不全は過去にアンスラサイクリンで治療された患者にとって重大な臨床上の関心事である（マイトキサントロンの治療及び毒物学のプロフィールに関する最近の概説については下記参照：Faulds, D.；Balfour, J.A. ; Chrisp, P ; Langtry, H.D. 『マイトキサントロン、その薬効学及び薬物動態学特性の概説並びにがんの化学療法における治療上の可能性』、「薬物(Drugs) 」 41, P.400〜449 (1991)) 。
【０００２】
Mitoxの細胞破壊のメカニズムはたぶん本質的に多様式である：多くの研究は主要な細胞の事件として DNAへの挿入を示唆する。核酸の圧縮及び DNA−トポイソメラーゼII活性は、タンパク質会合 DNA鎖の切断をもたらすものであるが、 Mitox誘発の細胞死をもたらす決定的な事件としても提案された。 Mitoxを含む抗腫瘍性アントラセン−９，10−ジオンによる細胞破壊は、 DNAのアルキル化及び／または DNAの切断を可能とするフリーラジカルの生成をもたらす酸化的代謝にも貢献し、非−タンパク質会合 DNA鎖の切断を生じた。しかしながら、キノン部分のレドックス−サイクルはその抗腫瘍メカニズムよりも、 Mitoxの心臓毒性により関係しそうである。 Mitox及びDXの心臓毒性は隣接する水酸基及びキノン基の金属とキレート化する能力とも関連した。薬物−金属錯体の生成は金属触媒型反応により、酸化−還元サイクルを促進することができた(Shipp, N.G.；Dorr, R.T. ; Alberts, D.S. ; Dawson, B.V. ；Hendrix, M. 『実験的なマイトキサントロンの心臓毒性及びその部分的阻害の培養された新生児期のラットの心臓細胞におけるICRF-187による特徴づけ』「Canner Res. 」 53, p.550〜556, 1993)。
【０００３】
Mitoxの著るしい臨床的活性は第二世代のアントラセンジオンの同種のものの開発を研究の魅力のある範囲にする。現在まで、多くの研究は側鎖が似ている変形物の研究及びヒドロキシ置換基及び／または側面の側鎖の再配置に専念してきた。
アントラキノン発色団への異節原子の導入は比較的に研究されていないアプローチであるが、このような変化は生物学的標的を有する分子の相互作用に著るしく影響を及ぼすことができた。特にアントラキノンの複素環式類似体は、ａ）基本的に DNA挿入のような宿主分子の認識について親薬物と同じ空間及び平面を保持していなければならないし、ｂ）追加の水素結合または塩基部位を導入してもよく、これらのいずれかが該薬物の DNAについての親和性を増加させ、及び／またはトポイソメラーゼIIとの相互作用に影響を及ぼすことができるだろう。さらに複素環式類似体は変更されたレドックス特性を有することができるだろう。
【０００４】
いくつかの窒素を異節原子としてもつ複素環式類似体を製造し、スクリーニングした（Krapcho, A.P.,『６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン』 PCT国際出願、WO92／15300 、1992年９月17日（引用により本明細書に組み入れられる）； A.P.Krapcho他『６，９−ビス〔（２−アミノアルキル）アミノベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン．新規な類の発色団修飾−抗腫瘍性アントラセン−９，10−ジオン：合成及び抗腫瘍性の評価』；「J.Med.Chem. 」（1994）印刷中（引用により本明細書に組み入れられる))。
【０００５】
これらの化合物の中で、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩が抗腫瘍性実験モデルで最も活性なものとして出現した。
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩は、それぞれ、ラット及びマウスの一回及び多数回の治療の両方の後に心臓組織にいかなる著るしい毒の影響も与えない。LD10及びLD50′にほぼ等しい投与量でラットの一回治療後、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩化合物は、 Mitoxよりも赤血球減少症及び血小板減少症を誘発しなかった。この好ましいプロフィールはネズミの白血病モデルに対する等活性の投与量でのマイトキサントロンとの比較において、繰り返し治療後に、マウスで確認された。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
不幸にも、該化合物の化学的開発は該化合物の低レベルの純度（純度96％）による予期しない問題に直面した。該化合物の分析的な進歩により、さらに、製造工程の最終段階の間に生成し、いかなる最近の利用し得る精製方法によっても該化合物から除去できない未知の不純物の存在が明らかになった。該未知の不純物は２％より多くを占め、これらの未知の不純物の一つだけで 1.3％を占めるので、これらの後者がこのように意味のある量で存在すると、取り締り当局は未知の不純物についての広範囲にわたる調査を要求するから、該化合物の開発はひどく危うくなる。
【０００７】
出願人は６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそのジマレイン酸塩の合成の新規な改良方法を発見した。本発明の合成の新規な改良方法によって、この化合物を99％よりも高純度で得ることができる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンまたはそのジマレイン酸塩を、非常に高純度の該化合物の生産をもたらす、２つの改良方法により製造する。
【０００９】
遊離塩基としての６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンは、溶液中で急速に環化して、化合物１ａ及び１ｂ（HPLCで、いずれかの化合物による２つの異るピークを生成する）を生じるので安定ではない（図１参照）。
【００１０】
【化１】
さらに、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの他の塩、たとえば二塩酸塩は、本質的に過度に酸性であるから、置いておくと分解する。実際に、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン化合物は酸性pH(2.5より小さい）で分解して、１方の側鎖を失った化合物２ａ及び２ｂを生成する。化合物２ａ及び２ｂはHPLCでは区別ができず、一本のピークを生成する（図１参照）。すべての上記に報告された分解生成物は、不純物として６，９−ビス〔（２−アミノエチル）−アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン中に存在する（図２、ピーク３，４及び５参照）。ジマレイン酸塩は、それどころか、すぐれた本質的な安定性を有している。
【００１１】
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそのジマレイン酸塩の合成に係る先行技術は、１） WO 92／15300 及び２） A.P.Krapcho他『６，９−ビス〔（２−アミノアルキル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン．新規な類の発色団の修飾された抗腫瘍性アントラキノン−９，10−ジオン：合成及び抗腫瘍性の評価』、「J.Med.Chem. 」（1994、印刷中）に記載されている。
【００１２】
その記載された手順は鍵中間体として、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンを用いる。この化合物を、エチレンジアミンと反応させて、所望の６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンを生成させる。
６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンとモノ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミン(BOC−エチレンジアミン）との反応及びそれに続く乾燥 HClでの保護基の除去により６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン二塩酸塩を生成させることを含む他の方法が記載されている。 HCl塩の安定なジマレイン酸塩への転換は、HClがより酸性の弱いマレイン酸と交換しないから、可能ではない。さらに HCl塩は、一旦水に溶解すると分解する。
【００１３】
さらに、先行技術の合成方法は１）96％より高純度の６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンまたはそのジマレイン酸塩を生成しないし、２）工程の最終段階の間に生成する特定できない不純物の存在を避けられない。
図２は、先行技術の手順により製造された６，９−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの典型的なバッチのHPLC分析を示す：すなわち、３つの未知の不純物が存在し（ピーク７，８及び９）、それは２％よりも多く、それらの内の１つ（すなわちピーク８）は約 1.3％である。
【００１４】
・未知の不純物の量は一定のままであるから、異なる溶媒または溶媒の混合物
中での繰り返しの懸濁または結晶化、
・カラムクロマトグラフィーまたは
・異なる溶媒中及び異なる温度での合成手順の最後の段階の実施によっても、該化合物の純度は増加しないだろうし、未知の不純物の存在を避けられないだろう。
【００１５】
さらに、先行技術の方法によると、最終段階の進行の間にジマレイン酸塩としての該化合物の沈殿は粗二弗化水素塩の懸濁液の存在下に得られる。完全な溶液は決して得られない。この方法の大規模化では、この懸濁液は、他の塩を取り込む及び／または所望しない物質（すなわち不溶性物質、不純物）を含有する非均質な生成物をもたらすかもしれない。最終生成物の、最終段階の間の少くとも１回の、完全な溶解は、哺乳類の治療に用いることを意図する化合物を得るための重要な必要条件である。
【００１６】
これらの先行技術の合成手順の典型的な欠点は本発明の化合物の生産及び開発に重大な欠点を構成する。取り締り当局は、純度が96％という低さで、特に未知の不純物が２％よりも多くを占めるなら、そのような活性主要成分を有する薬物のヒトの治療への導入を通常認可しない。 0.5％よりも高い量で存在するいかなる不純物の存在も避けることが非常に好ましい。
【００１７】
我々はいまや驚くべきことに、97％を超え、好ましくは99％よりも高い純度であって、含有される各不純物が 0.5％より低く、未知の各不純物が 0.2％より少く、すなわち、分析方法の検出限界である、６，９−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンを得ることを可能とする新規な方法を提供する。
【００１８】
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそのマレイン酸塩の生成は、次のいずれかの方法を用いて達成することができる：
方法Ａ：次の新規な特徴を含む：
・６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンとエチレンジアミンとの反応を逆付加、すなわち、大過剰の該ジアミンの THF溶液に固体の６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンをゆっくりと添加することにより実施する、
・反応混合物から得られた粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの二弗化水素塩をpH５で水及び酢酸に完全に溶解させ、該溶液を次いでろ過し、マレイン酸の水溶液を加えることにより、上記溶液からジマレイン酸塩を結晶化させる。
【００１９】
前記逆付加及び付加自体の速度は生成物の高純度について臨界的であり、非常に高収率（92％）で得ることを可能にする。溶媒の選択も非常に重要であってピリジンの代りに THFを用いることは収率を改良する。粗二弗化水素塩の分離は最終生成物の高純度及び均質性に重要である。さらに、分離を実施するpHは他の所望しない不純物の生成を避けるために臨界的である。完全な手順は下記例１に記載されている。
【００２０】
方法Ｂ：次の新規な特徴を含む：
・中間体６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10ジオンをモノ−BOC−エチレンジアミンと反応させ、生じる中間体６，９−ビス〔２〔〔Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕エチル〕アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンをトリフルオロ酢酸で処理し、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのトリフルオロ酢酸塩を生じさせ、該塩を次いで、水に完全に溶解させ、NaOHでpHを 4.2に調節し、ろ過する、
・上記粗トリフルオロ酢酸塩の溶液をマレイン酸の水溶液で処理し、純粋な６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩の結晶化を生じさせる。
【００２１】
完全な手順は下記例４に記載されている。
我々は驚くべきことに、所望の６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩を、 BOC−保護基のトリフルオロ酢酸による除去により得られる対応する粗トリフルオロ酢酸の塩の置換により得ることができることを発見した。
【００２２】
鍵中間体６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの製造は、多段階改良手順により達成できる。改良は収率を増加するため及び６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの医薬の開発に必須である大規模化を可能とするために導入された。
４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸の混合物をもたらす、１，４−ジフルオロベンゼンとピリジン−３，４−ジカルボン酸との塩化アルミニウムの存在下の反応を、過剰の１，４−ジフルオロベンゼンの回収後、反応混合物をニトロベンゼンで希釈し、次いで水中にゆっくりと注ぐという変更とともに記載されたように行う。先行技術の手順は、過剰の１，４−ジフルオロベンゼンの回収後、全半固体の反応混合物の水への添加を必要とした：この反応は極めて危険で、塩化アルミニウムと水との高度の発熱反応のため大規模で再生産するには適当でない。この新しい進展は、残留するアルミニウム錯体及び過剰の塩化物の溶液を大過剰の水にゆっくりと添加することを可能にする。
【００２３】
生じる４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸を次いで20％発煙硫酸中で、さらに20％発煙硫酸の少量ずつの添加が収率を81％まで増加することを可能とする改良を用いて、環化反応にかける。
製造例１：
３，４−ピリジンジカルボン酸無水物の製造
窒素雰囲気のもとで、酢酸無水物(450ml）中の純度97％の３，４−ピリジンジカルボン酸(152ｇ、0.88モル）の懸濁液を加熱して還流させ、完全な溶液を得た。一旦還流温度に達すると、常圧で１時間以上蒸留し、溶媒を除去した（約 400ml収集した）。蒸気温度の約 132℃から 140℃への上昇が認められ、内部の温度が 150〜155 ℃に達した時に蒸留を停止した。反応混合物を70℃に冷却し、t-BuOMe (450ml) を撹拌下滴加した。40℃で暗灰色の固体が沈殿したと同時に温度を20〜25℃にした。懸濁液をさらに０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。窒素で一面に覆い、暗灰色の沈殿をろ過によって収集し、t-BuOMe (100ml) で洗浄し、真空で乾燥させ（20トル、30℃、２時間）、３，４−ピリジンジカルボン酸無水物(100ｇ、収率76％）を得、この無水物を直接に次の段階で用いた。
【００２４】
３，４−ピリジンジカルボン酸無水物は、空気中の水分に非常に敏感であるので、窒素の存在下で取り扱い、P2O5の上で貯蔵しなければならない。
融点：72〜74℃
製造例２：
４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸
３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（95.7ｇ、0.67モル）及びAlCl3 (367.3ｇ、2.67モル）を沸とう１，４−ジフルオロベンゼン(650ml、90℃）に、同時にしかしながら別々に５回に分けて添加した（15分ごとに１回）。最後の添加の約１時間後、常圧蒸留によって大部分の１，４−ジフルオロベンゼンを除去し、厚い塊を得た。温度を80℃に下げ、残留塊を溶解するためにニトロベンゼン(150ml）を加えた。まだ熱い内に、生成溶液を氷冷撹拌水で（1000ｇの氷及び 530ｇの脱イオン水）注意深く冷却した（すなわち、氷水中に溶液をゆっくりと落下させた）。次いで、０〜５℃の注がれた混合物に濃HCl(37％、 160ml）を加え、約３時間、撹拌を継続した。油じみたベージュ色の沈殿（約 150ｇ、湿）をろ過により収集し、液相をニトロベンゼンから分離し、酢酸エチルで抽出した(500mlで６回）。ニトロベンゼン層を石油エーテル(400ml) で希釈し、生じた小量の沈殿をろ過により収集した（約２ｇ）。抽出物をいっしょにして真空で濃縮し、残留粗固体（約45ｇ）と前に収集した沈殿とを酢酸エチル及び石油エーテル（１：１)(600ml)の混合物に懸濁させた。室温で約２時間後、懸濁液をろ過し、真空中で乾燥させ、４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸の混合物(147.3ｇ、収率84％）を青白いベージュ色の固体として得た。
融点： 214〜216 ℃
製造例３：
６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５， 10 −ジオン
４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸(120ｇ、 0.456モル）の20％発煙H2SO4 (180ml) 溶液を 140℃に加熱した。約30分後、熱反応混合物に、さらに発煙硫酸を各30mlずつ、４回に分けて20分毎に加えた。最後の添加から20分後に、反応混合物を約80℃に冷却し、次いで、氷冷脱イオン水（3000ｇの氷及び3000mlの水）上に注いだ。冷却された反応混合物のpHを40％ NaOH (850ml) で１に調節し、黄褐色の沈殿の生成を認めた。０〜５℃で約１時間後、粗沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、粗６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（98.5ｇ）を得た。粗反応物を沸とうTHF(1000ml) に溶解させ、熱溶液を活性炭（９ｇ）で脱色し、ろ過し、約 300mlの容積に濃縮した。０〜５℃で約２時間の冷却後、ろ過により黄色固体を収集し、分析的に純粋な６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（90.6ｇ、収率81％）を得た。
融点： 197〜199 ℃
例 １
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５ ， 10 −ジオンのジマレイン酸塩
エチレンジアミン(154.4ml、2.29モル）のTHF(1400ml) の温溶液（55℃）に、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（70.1ｇ、0.29モル）を 2.5時間かけて、少量ずつ加えた（10分毎に 4.6ｇ）。混合物を同じ温度で３時間撹拌し、徐々に青い沈殿を生成させた。25℃で１晩撹拌後、懸濁液を窒素で覆ってろ過し、THF (200ml) で洗浄し、真空で乾燥させ（15トル、60℃、３時間）、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンを二弗化水素塩として生成させた(117ｇ) 。
【００２５】
粗生成物を水（2340ml）及び酢酸（40ml）の混合物中に直接溶解して暗青色の溶液を得、その溶液のpHは約５であって、その溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過した。このpH値は反応生成物のいかなる分解をも防ぐために非常に重要である。ろ液を室温で、ろ過されたマレイン酸の３Ｍ水溶液(585ml) を用いて徐々に処理するとpH 3.5に達した。40℃で30分後、該懸濁液を室温で１晩撹拌した。青い沈殿をろ過し、さらに水（80mlで３回）及びエタノール(100mlで３回）を用いて洗浄し、次いで真空で乾燥させ（15トル、60℃、４時間）、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩(168ｇ）を得た。
【００２６】
粗ジマレイン酸塩を水（3180ml）に懸濁させ、30分間50℃に加熱した。25℃で１晩撹拌後、懸濁液を再度ろ過し、青色沈殿をさらに水(100mlで３回）で洗浄し、この湿った物質を水（2400ml）に再懸濁させ、撹拌しながら約40時間室温に保つ。
ジマレイン酸塩をろ過し、さらに水(100mlで３回）及びエタノール(100mlで３回）で洗浄し、次いで真空で乾燥させ（15トル、60℃、４時間、次いで40℃で１晩）、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩(146.7ｇ、収率92％）を得た。
【００２７】
HPLC分析（水、UV／Vis 検出器 486、Pump 510) ：
カラム：Lichrospher C18(５μｍ）t.a.
溶離液： H2O／ CH3CN／ジオキサン75／20／５ヘプタンスルホン酸ナトリウム（20mMol）pH 3.0 H3PO4で
流 速：１ml／分
検出器：UV (245nm)
保持時間：12分
HPLC純度（面積％）＝99.586％；図３参照、ピークｎ°４
1H-NMR分析（Brucker 200MHz分光計、化学的シフト（δ）は内部標準 Me4Siからの下流の ppmで報告されている。）
（δ；D2O)：3.30 (m, 4H)；3.70 (m, 4H)；6.05 (s, 4H)；7.05 (s, 2H)；7.70 (d, 1H)；8.70 (d, 1H)；8.95 (s, 1H).
例 ２
窒素雰囲気下、ジ炭酸−ジｔ−ブチル(290.8ｇ、1.32モル）の乾燥THF(1200ml) 溶液を、冷却され、撹拌下の１，２−エチレンジアミン(268ml、４モル）のTHF(3600ml) 溶液に約３時間かけてゆっくりと加えた。10℃で３時間及び室温で16時間後、溶媒を真空で除去した。残留黄色油状物（約 230ｇ）をイソプロピルエーテル(460ml) に溶解させ、塩水（50ml）で洗浄した。硫酸ナトリウム（50ｇ）上での乾燥後、有機溶液を小容積に濃縮し、減圧下（８トル、 119〜121 ℃）で蒸留し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン(161ｇ、ジ炭酸ジｔ−ブチルに関して収率76％）を得た。
【００２８】
NMR (CDCL3, δ)
1.3 (s, 2H、 D2Oで交換), 1.4 (s, 9H), 2.7 (bt, 2H), 3.1 (d d, 2H), 5.4 (bs, 1H)
例 ３
窒素のもとで、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（15ｇ、 0.061モル）及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン（49ｇ、 0.305モル）の無水Ｎ−メチルピロリドン(300ml) 溶液を60℃に加熱した。約 4.5時間後、反応混合物を少々冷却し（50℃）、撹拌されている脱イオン水（1500ml）に注いだ。室温で２時間撹拌を継続し、暗青色の沈殿固体をろ過により収集し、水で洗浄した。粗ろ過沈殿を水（1500ml）に再懸濁させ、ろ過し、真空で乾燥させた。粗反応物を塩化メチレンとメタノールの熱混合物（１／１、 500ml）に溶解させ、温溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過し、10〜15℃に２時間冷却した。さらに室温で16時間後、ろ過により暗青色の結晶化生成物を収集し、乾燥させ、27ｇの６，９−ビス−〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（収率84％）を得た。
【００２９】
NMR (CDCl3, δ) ：1.4 (s, 18H), 3.4-3.7 (m, 8H), 5.4 (m, 2H), 7.3 (s, 2H), 8 (d, J＝6Hz, 1H), 8.85 (d, J＝6Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 11 (m, 2H)
例 ４
トリフルオロ酢酸（32ml、0.42モル）を、６，９−ビス〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（22ｇ、 0.042モル）の塩化メチレン(330ml) 懸濁液に加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をエタノール(100ml) で希釈し、真空で濃縮した。残留油状物を新たにエタノール(300ml) を用いて希釈し、再度小容積に濃縮した。油状残留物に脱イオン水(220ml) を加え、20％ KOH水溶液（45ml）でpHを 4.2に調節した。得られた暗青色溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過し、マレイン酸の３Ｍ水溶液（45ml、 0.135モル）と混合した。溶液のpHを20％ KOH（24ml）で 3.4に再調節し、混合物を室温で約40時間撹拌した。粗マレイン酸塩をろ過により収集し、脱イオン水(200ml) に再懸濁し、50℃に１時間加熱し、撹拌しながら、さらに室温で16時間保持した。暗青色の固体をろ過し、水（50mlで２回）及びエタノール（50mlで２回）で洗浄し、真空で乾燥して、18.6ｇの６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩（収率80％）を得た。
【００３０】
HPLC分析（水、UV／Vis 検出器 486、Pump 510) ：
カラム：Lichrospher C18(５μｍ）t.a.
溶離液： H2O／ CH3CN／ジオキサン75／20／５ヘプタンスルホン酸ナトリウム（20mMol）pH 3.0 H3PO4で
流 速：１ml／分
検出器：UV (245nm)
保持時間：12分
HPLC純度（面積％）＝99.285％；図４参照、ピークｎ°３
1H-NMR分析（Brucker 200MHz分光計、化学シフト（δ）は内部標準 Me4Siからの下流の ppmで報告されている。）
（δ；D2O)：3.30 (m, 4H)；3.70 (m, 4H)；6.05 (s, 4H)；7.05 (s, 2H)；7.70 (d, 1H)；8.70 (d, 1H)；8.95 (s, 1H).
治 療
本発明の化合物を、体重kg当り約１mg〜約 0.4ｇの範囲の量で投与したときに、哺乳類のがんの抑制及び／または緩和を引き起こす治療組成物の活性成分として用い得る。好ましい投与養生法は１日当り体重kg当り約１〜約50mgであろう。単位投与量は、約70kgの体重の患者に24時間に約70mg〜 3.5ｇの活性化合物が投与されるように用いられる。投与量は他の養生法、たとえば放射線治療と適合するように調節し得る。
【００３１】
医薬組成物は錠剤、カプセル、ゲルカプセル、坐薬、凍結乾燥粉末、静脈投与用溶液の形であり得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の化合物、ピーク６、及び同定された不純物の混合物を報告するHPLC分析。
【図２】ビスマレイン酸塩についての先行技術「J.Med.Chem. 」または WO 92／15300 号方法によって作られた、本発明の化合物の実際の試料のHPLC分析。長い保持時間でのピーク、すなわち、ピーク７，８及び９は未知の不純物である。
【図３】本発明の方法Ａにより製造された本発明の化合物のHPLC分析。
【図４】本発明の方法Ｂにより製造された本発明の化合物のHPLC分析。
Claims (5)
- ６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５， 10 −ジオンのジマレイン酸塩を 97 ％より高純度で含有する組成物であって、
ａ）６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５， 10 −ジオンを、エチレンジアミンのテトラヒドロフラン温溶液（ 55 ℃）に 2.5 時間にわたって少量ずつ添加し、
ｂ）該混合物を同温度で３時間撹拌し、青色沈殿を徐々に生成させ、
ｃ） 25 ℃で１晩撹拌後、該懸濁液を窒素で覆いながらろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空で乾燥させて、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５， 10 −ジオンを二弗化水素塩として生成させ、
ｄ）該粗生成物を水と酢酸の混合物に直接溶解させて暗青色の溶液を得、該溶液の pH は５であり、該溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過し、
ｅ）該ろ液を、ろ過されたマレイン酸の３Ｍ水溶液を用いて、 pH 3.5 に達するまで室温で徐々に処理し、
ｆ） 40 ℃で 30 分後、該懸濁液を室温で一晩撹拌し、
ｇ）該青色沈殿をさらに水及びエタノールで洗浄し、次いで真空で乾燥させて、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５， 10 −ジオンのジマレイン酸塩を得、
ｈ）該粗ジマレイン酸塩を水に懸濁させ、 50 ℃に 30 分加熱し、
ｉ） 25 ℃で撹拌しながら１晩後、該懸濁液を再度ろ過し、該青色沈殿をさらに水で洗浄し、この湿った物質を水に再懸濁させ、撹拌しながら室温で 40 時間保ち、
ｊ）該ジマレイン酸塩をろ過し、さらに水で洗浄し、エタノールで洗浄し、次いで真空で乾燥させることにより得られる、前記組成物。 - 99％より高純度の請求項１に記載の組成物。
- 含有された不純物のいずれもが 0.5％を超えない、請求項１に記載の組成物。
- 未知の含有された不純物のいずれもが 0.2％を超えない請求項１に記載の組成物。
- 請求項１に記載の組成物及び生理的に許容し得る賦形剤を含んでなる医薬組成物。
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