JPH037276A - アザシクロオクタジエン誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なアザシクロオクタジエン誘導体及びその
酸付加塩、並びにこれらの化合物の少なくとも1種を有
効成分として含む制ガン剤に関するものである。
酸付加塩、並びにこれらの化合物の少なくとも1種を有
効成分として含む制ガン剤に関するものである。
し、Yは−C−、−C−又は−CH2−を不丁λで衣〔
従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、癌
化学療法剤の開発が多くなされており、例えば、アルキ
ル化剤、代謝拮抗物質等が用いられている。
従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、癌
化学療法剤の開発が多くなされており、例えば、アルキ
ル化剤、代謝拮抗物質等が用いられている。
また、すでにエトポシド及びその誘導体が製品化され発
売されている。
売されている。
一方、制ガン作用を有する新規な化合物としてジー及び
テトラヒドロイソキノリン誘導体が報告されている(特
開昭62−283960号公報)。
テトラヒドロイソキノリン誘導体が報告されている(特
開昭62−283960号公報)。
しかしながら、未だ十分に満足できる制ガン剤は見出さ
れていない。
れていない。
本発明者らは、優れた制癌活性を有する物質を探索すべ
く鋭意研究の結果、新規なアザシクロオクタジエン誘導
体及びその酸付加塩が優れた制癌活性を有することを見
出し、本発明を完成するに到った。
く鋭意研究の結果、新規なアザシクロオクタジエン誘導
体及びその酸付加塩が優れた制癌活性を有することを見
出し、本発明を完成するに到った。
即ち本発明は、
〔式中、R,は式−CH2R(式中、Rは−H,−CO
CH,。
CH,。
OH,−NO3,−CDDH又は−DCOCH3を示す
〕で表される基、又ハR2と結合して式−C11,−X
−Y−(式中、Xは−〇−又は−N−を示し、Zは−H
,−C11,、−COCII3゜−CLCOOI(、−
CO−CH=CH2,−CO−CH=CH−CH3,−
、CH2Cl1H8゜−CH20H,−CH20COC
H3又は−CH2COO−C(C113) 3を示され
る基を示す。R2は−H9°1〜4個の炭素原子を誉す
るアルキル基1式−COR+o (式中、R1゜は−H
11〜4個の炭素原子を有するアルキル基。
〕で表される基、又ハR2と結合して式−C11,−X
−Y−(式中、Xは−〇−又は−N−を示し、Zは−H
,−C11,、−COCII3゜−CLCOOI(、−
CO−CH=CH2,−CO−CH=CH−CH3,−
、CH2Cl1H8゜−CH20H,−CH20COC
H3又は−CH2COO−C(C113) 3を示され
る基を示す。R2は−H9°1〜4個の炭素原子を誉す
るアルキル基1式−COR+o (式中、R1゜は−H
11〜4個の炭素原子を有するアルキル基。
式−OR++又は−NHR++ (式中、R1+は1〜
4個の炭素原子を有するアルキル基)で表される基を示
す)で表される基、又はR1と結合して前記の式−CH
2−X−Y−テ表される基を示す。R,、、R4,N5
ハそれぞれ−H又は−CH3を示す。R6,R,、R,
はそれぞれ−Hを示すか又はR6とR1又はR7とR8
が直接結合している。R3は−H,−N3.−NO3,
−0CH3又は=0を示す。〕 で表されるアザシクロオクタジエン誘導体又はその酸付
加塩、並びにこれらの化合物の少なくとも1種を有効成
分として含有する制ガン剤を提供するものである。
4個の炭素原子を有するアルキル基)で表される基を示
す)で表される基、又はR1と結合して前記の式−CH
2−X−Y−テ表される基を示す。R,、、R4,N5
ハそれぞれ−H又は−CH3を示す。R6,R,、R,
はそれぞれ−Hを示すか又はR6とR1又はR7とR8
が直接結合している。R3は−H,−N3.−NO3,
−0CH3又は=0を示す。〕 で表されるアザシクロオクタジエン誘導体又はその酸付
加塩、並びにこれらの化合物の少なくとも1種を有効成
分として含有する制ガン剤を提供するものである。
上記式(1)において、1又は2個以上の光学活性炭素
原子が存在する場合には、分離鏡像体(Separat
e enantiomers)及びその混合物は本発明
に属する。また、個々の立体異性体及びその混合物は本
発明に属する。
原子が存在する場合には、分離鏡像体(Separat
e enantiomers)及びその混合物は本発明
に属する。また、個々の立体異性体及びその混合物は本
発明に属する。
本発明において、式(1)の化合物を薬理学的に許容し
うる酸付加塩に形成できる適当な酸としては、例えば塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、及び有機酸(例えばクエン酸
、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、
p−1−ルエンスルホン酸、メタスルホン酸及びナフタ
レンスルホン酸)等を列挙できる。
うる酸付加塩に形成できる適当な酸としては、例えば塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、及び有機酸(例えばクエン酸
、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、
p−1−ルエンスルホン酸、メタスルホン酸及びナフタ
レンスルホン酸)等を列挙できる。
本発明の式(1)で表される化合物において、好ましい
化合物群としては下記の式(2)、 (3)、 (4)
。
化合物群としては下記の式(2)、 (3)、 (4)
。
(5)で表されるアザシクロオクタジエン誘導体及びそ
の酸付加塩が挙げられる。
の酸付加塩が挙げられる。
Xは一〇、又バーN−を示シ、ZL!−)1.−CH3
,−COCH3゜−C)12COOH,−CO−CH=
CH2,−Co−CH=CH−CH3,−CH2C,N
5゜−CH,OH,−CH,0COCH,又は−CH2
COO−C(C)+3) sを示す) (式中、Rloは−CH20H,−CH20COCI(
3又は−CH2COOI(を示し、R21は−CH3又
は−CHoを示す。R3,Ra、 Rsはそれぞれ−H
又は−CH3を示す) Z。
,−COCH3゜−C)12COOH,−CO−CH=
CH2,−Co−CH=CH−CH3,−CH2C,N
5゜−CH,OH,−CH,0COCH,又は−CH2
COO−C(C)+3) sを示す) (式中、Rloは−CH20H,−CH20COCI(
3又は−CH2COOI(を示し、R21は−CH3又
は−CHoを示す。R3,Ra、 Rsはそれぞれ−H
又は−CH3を示す) Z。
(式中、Xは−D−又は−N−を示し、Z゛は−H又は
Cl1zC1iHsを示す。R3,R4,R5はそれぞ
れ−H又は−CH,を示す) Z。
Cl1zC1iHsを示す。R3,R4,R5はそれぞ
れ−H又は−CH,を示す) Z。
(式中、Xは一〇−又は−N−を示し、Z゛は−H又は
CI(2C6H3を示す。R3,R4+ Rsはそれぞ
れ−H又はCH3を示す。R3は−H,−N3.−NH
2,OCH3又は=0を示す。) 本発明の新規なアザシクロオクタジエン誘導体及びその
酸付加塩は次の方法A−Dによって得ることができる。
CI(2C6H3を示す。R3,R4+ Rsはそれぞ
れ−H又はCH3を示す。R3は−H,−N3.−NH
2,OCH3又は=0を示す。) 本発明の新規なアザシクロオクタジエン誘導体及びその
酸付加塩は次の方法A−Dによって得ることができる。
なお、本発明の化合物の立体配置としてビフェニル部分
の立体配置を下記の式に示す如く規定した場合、アザシ
クロオクタジエンの8位の水素がα体(下記式において
ν表示)の場合を(a)とする。また、β体(下記式に
おいてH表示)の場合を特徴とする特 許 前記方法Aについて詳細に説明する。
の立体配置を下記の式に示す如く規定した場合、アザシ
クロオクタジエンの8位の水素がα体(下記式において
ν表示)の場合を(a)とする。また、β体(下記式に
おいてH表示)の場合を特徴とする特 許 前記方法Aについて詳細に説明する。
本発明の出発化合物(I)は既知の方法〔S。
Yamada et al、Chem、Pharm、
Bull(Japan) 10゜680 (1962)
]の方法に従って合成し、テトラヒドロフラン(TH
F)中でLiAlH4を用いて水素化後、無水エタノー
ル中で炭酸ジエチルエステルを加えてウレタン化合物(
II)を生成する。
Bull(Japan) 10゜680 (1962)
]の方法に従って合成し、テトラヒドロフラン(TH
F)中でLiAlH4を用いて水素化後、無水エタノー
ル中で炭酸ジエチルエステルを加えてウレタン化合物(
II)を生成する。
化合物(II)の無水THF溶液にNa1lを加えた懸
濁液に、既知の方法〔浅野三千三ら、薬学雑誌、 60
.105(1940) )により合成した3、 4.5
−トリメトキシベンジルプロミドを加えて3時間還流す
ると、化合物(A、−III)が得られる。
濁液に、既知の方法〔浅野三千三ら、薬学雑誌、 60
.105(1940) )により合成した3、 4.5
−トリメトキシベンジルプロミドを加えて3時間還流す
ると、化合物(A、−III)が得られる。
次に、VOF、のトリフルオロ酢酸とメチレンクロリド
を一42℃に冷却し、化合物(A−I)を加え、−42
℃で攪拌し、閉環し、メチレンクロリドにより溶媒抽出
すると、化合物(A−IV−aSA−rV−b)が得ら
れる。
を一42℃に冷却し、化合物(A−I)を加え、−42
℃で攪拌し、閉環し、メチレンクロリドにより溶媒抽出
すると、化合物(A−IV−aSA−rV−b)が得ら
れる。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合
物(A −TV−a)は無色針状晶、化合物(A−rV
−b)を無色プリズムとして得ることができる。これら
の化合物(A−■−a)と(A−IV−b)はアルゴン
気流中で180℃にて3特開攪拌することにより、可逆
的に生成することができる。
物(A −TV−a)は無色針状晶、化合物(A−rV
−b)を無色プリズムとして得ることができる。これら
の化合物(A−■−a)と(A−IV−b)はアルゴン
気流中で180℃にて3特開攪拌することにより、可逆
的に生成することができる。
また、化合物(A−TV−b)はTHF中でLiAIH
,によりウレタン結合を開環し、化合物(A−V−b)
を得ることができる。化合物(A−IV−a)も同様に
して開環し、化合物(A−■−a)を得ることができる
。
,によりウレタン結合を開環し、化合物(A−V−b)
を得ることができる。化合物(A−IV−a)も同様に
して開環し、化合物(A−■−a)を得ることができる
。
一方、化合物(A−IV−b)を常法によりHBrのク
ロロホルム溶液を加え、0℃で7時間反応させるか、1
.2−ジクロロエタンを加え0℃で攪拌下Herガスを
飽和させることにより、メトキシ体を選択的にアルコー
ル体にして化合物(A−■−b)及び(A−IX−b)
を得ることができる。
ロロホルム溶液を加え、0℃で7時間反応させるか、1
.2−ジクロロエタンを加え0℃で攪拌下Herガスを
飽和させることにより、メトキシ体を選択的にアルコー
ル体にして化合物(A−■−b)及び(A−IX−b)
を得ることができる。
前記方法已について詳細に説明する。
化合物(I)をIN NaOHで溶解し、0℃下で3.
4.5−)リメトキシベンゾイルクロリドを加えて室温
で17時間攪拌することにより、直接反応させて化合物
(B−n)を得ることができる。
4.5−)リメトキシベンゾイルクロリドを加えて室温
で17時間攪拌することにより、直接反応させて化合物
(B−n)を得ることができる。
化合物(B−ff)をエチルクロロホルメイトのクロロ
ホルム溶液に入れ一30℃でトリエチルアミンを加えて
攪拌し、さらに0℃でNH3ガスを通じ、側鎖のカルボ
ン酸をアミド体として化合物(B−II[)を得る。さ
らに、常法によりアミン体化合物(B−rV)とした後
にエチルアルコール中でジエチルカーボネートを加え、
還流することにより閉環し、ウレア体化合物(B−V)
を得る。化合物(B−V)をVOF3により閉環し、化
合物(B−VI−b)を得る。
ホルム溶液に入れ一30℃でトリエチルアミンを加えて
攪拌し、さらに0℃でNH3ガスを通じ、側鎖のカルボ
ン酸をアミド体として化合物(B−II[)を得る。さ
らに、常法によりアミン体化合物(B−rV)とした後
にエチルアルコール中でジエチルカーボネートを加え、
還流することにより閉環し、ウレア体化合物(B−V)
を得る。化合物(B−V)をVOF3により閉環し、化
合物(B−VI−b)を得る。
さらに、化合物(B−VI−b)のアミンにNaH存在
下布下C)IzCOOC(C)+3) 3を反応させ、
化合物(B−■−b)を得る。さらにChCOOH存在
下カルボン酸化合物(B−■=b)を得ることができる
。
下布下C)IzCOOC(C)+3) 3を反応させ、
化合物(B−■−b)を得る。さらにChCOOH存在
下カルボン酸化合物(B−■=b)を得ることができる
。
また、化合物(B−VI−b)にNaH存在下CH3C
OC1を反応させ、化合物(B−X−b)を得ることが
できる。
OC1を反応させ、化合物(B−X−b)を得ることが
できる。
また、化合物(B−VI−b)にTHF溶媒中、−78
℃でn−BuLiのへキサン溶液を加えて攪拌し、ジメ
チルエーテルを加え、−78℃でクロトニルクロリドを
加え反応させることにより、化合物(B−IX−b)を
得る。
℃でn−BuLiのへキサン溶液を加えて攪拌し、ジメ
チルエーテルを加え、−78℃でクロトニルクロリドを
加え反応させることにより、化合物(B−IX−b)を
得る。
一方、化合物(B−VI−b)にTHF溶媒中でNaH
を加え、冷後CH31を加え50℃で攪拌還流し、化合
物(B−X[−b)を得る。
を加え、冷後CH31を加え50℃で攪拌還流し、化合
物(B−X[−b)を得る。
前記方法Cについて詳細に説明する。
化合物(I)にアルカリ存在下ベンジルオキシカルボニ
ルクロリドを加え、0℃で攪拌後、水冷下水層を濃塩酸
で酸性にした後、酢酸エチルで溶媒抽出し、化合物(C
−II)を得る。
ルクロリドを加え、0℃で攪拌後、水冷下水層を濃塩酸
で酸性にした後、酢酸エチルで溶媒抽出し、化合物(C
−II)を得る。
サラニ、トリエチルアミンのメチレンクロリド溶液を0
℃で攪拌し、t−c、H,0COCIを加えて反応させ
、ベンジルアミンのCH2Cl2溶液を滴下させ、室温
で2時間攪拌させ、化合物(C−III)を得る。
℃で攪拌し、t−c、H,0COCIを加えて反応させ
、ベンジルアミンのCH2Cl2溶液を滴下させ、室温
で2時間攪拌させ、化合物(C−III)を得る。
さらに、25%HBr/C)IsCDOH溶液を加え、
室温で反応させ、アミド体化合物(C−IV)を得るこ
とができる。
室温で反応させ、アミド体化合物(C−IV)を得るこ
とができる。
アミド体をTHF中でLiAIH<を加え反応させ、攪
拌還流すると、黄色オイル状の物質化合物(C−V)を
得る。
拌還流すると、黄色オイル状の物質化合物(C−V)を
得る。
次に、無水エタノール中に金属ナトリウムを加え、金属
ナトリウムの消失後ジアミン体とジエチルカーボネート
のエタノール溶液を加え攪拌し110%)IcIでpH
=1とした後、CH,CI□で溶媒抽出し、化合物(C
−VI)を得る。
ナトリウムの消失後ジアミン体とジエチルカーボネート
のエタノール溶液を加え攪拌し110%)IcIでpH
=1とした後、CH,CI□で溶媒抽出し、化合物(C
−VI)を得る。
以下、方法Aと同様に3.4.5−)!Jメトキシベン
ジルプロミドを加え、化合物(C−■)を得る。
ジルプロミドを加え、化合物(C−■)を得る。
VOF3(7) CF3COOHとCH,C12溶液中
−42℃で反応させ閉環すると、化合物(C−■−b)
を得る。
−42℃で反応させ閉環すると、化合物(C−■−b)
を得る。
また、ウレア体化合物(C−■〉にNaIのCH3CN
溶液を加え、さらにトリメチルシリルクロリド(TMS
CI)を加え室温で反応させると、メトキシの一部をア
ルコール体にした化合物(C−IX)を得ることができ
る。
溶液を加え、さらにトリメチルシリルクロリド(TMS
CI)を加え室温で反応させると、メトキシの一部をア
ルコール体にした化合物(C−IX)を得ることができ
る。
前記方法りについて詳細に説明する。
化合物(n)のベンゼン溶液に既知の方法〔浅野三千三
ら、薬学雑誌、 60.105(1940) )により
合成した3、4.5−)IJメトキシベンズアルデヒド
とCF3C0DHを加えて120時間還流すると、化合
物(D−I)のトランス体(D−I−a)とシス体(D
−1−b)が得られる。
ら、薬学雑誌、 60.105(1940) )により
合成した3、4.5−)IJメトキシベンズアルデヒド
とCF3C0DHを加えて120時間還流すると、化合
物(D−I)のトランス体(D−I−a)とシス体(D
−1−b)が得られる。
化合物(D−I−a)のトランス体を1,2−ジクロロ
エタンに溶解し、臭化水素ガスを飽和させ、0℃で14
時間攪拌させると、化合物(D−n)及び(D−II’
)が得られる。
エタンに溶解し、臭化水素ガスを飽和させ、0℃で14
時間攪拌させると、化合物(D−n)及び(D−II’
)が得られる。
尚、本発明の化合物の立体配置として、下記式の−R9
がα体(下記式においてR9表示)の場マ 合を(・)とし・また・β体(下記式において!・表示
)の場合を(b) とする。
がα体(下記式においてR9表示)の場マ 合を(・)とし・また・β体(下記式において!・表示
)の場合を(b) とする。
ウレタン化合物(U)を既知の方法(:に、Tomio
kaet al、、 J、 Chem、 Sac
、、 Chem、 Commun、、 193肌
1622)に従って2,3−ジクロロ−5,6−ジシア
ノ−1,4−ベンゾキノンの酢酸懸濁液と60℃で50
時間加熱攪拌することにより、化合物(D−■)を得る
。
kaet al、、 J、 Chem、 Sac
、、 Chem、 Commun、、 193肌
1622)に従って2,3−ジクロロ−5,6−ジシア
ノ−1,4−ベンゾキノンの酢酸懸濁液と60℃で50
時間加熱攪拌することにより、化合物(D−■)を得る
。
化合物(D−I)をメタノールに溶解し、炭酸水素す)
IJウムを加え、室温で3日間攪拌し、アルコール体
の化合物である(D−rV)を得る。
IJウムを加え、室温で3日間攪拌し、アルコール体
の化合物である(D−rV)を得る。
アルコール体の化合物(D−rV)を濃塩酸でクロル化
し、化合物(D −■)を得る。
し、化合物(D −■)を得る。
さらに、クロル体化合物(D−V)とフタルイミドカリ
ウム塩のジメチルホルムアミド懸濁液を室温にて30分
間、さらに40℃にて30分間攪拌すると、化合物(D
−VT)が得られる。
ウム塩のジメチルホルムアミド懸濁液を室温にて30分
間、さらに40℃にて30分間攪拌すると、化合物(D
−VT)が得られる。
カラムクロマトにて分離精製し、化合物(D−■−a)
、 (D−VI−b)を得ることができる。
、 (D−VI−b)を得ることができる。
次に、化合物(D−Vl)と3.4.5−)リメトキシ
ベンズアルデヒドをメチレンクロリド−メタノールの混
合溶媒に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸を加え
、室温で22時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加
え10分間攪拌すると、化合物(D=■)が得られる。
ベンズアルデヒドをメチレンクロリド−メタノールの混
合溶媒に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸を加え
、室温で22時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加
え10分間攪拌すると、化合物(D=■)が得られる。
更に、化合物(D−■)とヒドラジン−水和物をメタノ
ール−クロロホルム混合溶媒に懸濁し、2時間攪拌還流
すると、アミン体化合物(D−X[)が得られる。
ール−クロロホルム混合溶媒に懸濁し、2時間攪拌還流
すると、アミン体化合物(D−X[)が得られる。
化合物(D−XI)は別途合成できる。
即ち、化合物(D−V)をNaN、のジメチルホルムア
ミド懸濁液と70℃で11時間攪拌し、アジド体である
化合物(D−IX)を得て、該化合物を既知の方法によ
り3.4.5−、 ) !Jメトキシベンズアルデヒド
と反応させ閉環し、化合物(D−X)を得る。
ミド懸濁液と70℃で11時間攪拌し、アジド体である
化合物(D−IX)を得て、該化合物を既知の方法によ
り3.4.5−、 ) !Jメトキシベンズアルデヒド
と反応させ閉環し、化合物(D−X)を得る。
更に、アジド体である化合物(D−X)のエタノール溶
液を触媒の存在下、水素ガス気流中0℃で6時間攪拌し
、アミン体化合物(D−XI)を得る。
液を触媒の存在下、水素ガス気流中0℃で6時間攪拌し
、アミン体化合物(D−XI)を得る。
一方、化合物(D−IX)は化合物(D−IV)を15
%塩酸−メタノールに溶解し、1時間攪拌還流して得ら
れるメトキシ体化合物(D−■)に(CHs)3SiN
3のメチレンクロリド溶液を加え、水冷攪拌下CF35
O3S1 (CH3) 3を加え、室温で24時間還流
攪拌し、冷却後KFと飽和炭酸水素す) IJウムを加
え、30分間攪拌することによっても得られる。
%塩酸−メタノールに溶解し、1時間攪拌還流して得ら
れるメトキシ体化合物(D−■)に(CHs)3SiN
3のメチレンクロリド溶液を加え、水冷攪拌下CF35
O3S1 (CH3) 3を加え、室温で24時間還流
攪拌し、冷却後KFと飽和炭酸水素す) IJウムを加
え、30分間攪拌することによっても得られる。
下記の実験例により本発明の詳細な説明する。
実験例1
本発明の化合物の制癌活性(antitumor ac
ti−vity)を培養KB細胞を用いてin vit
roで行った。
ti−vity)を培養KB細胞を用いてin vit
roで行った。
細胞としてKB Ce1l(derived from
a hu+nanepidermoicl carc
inoma of the mouth)、培地として
Eagle’s minimal essential
mediumlJEM)−10%Ca1f seru
mを用い、37℃炭酸ガスインキュベーター(5%CD
□)で行った。
a hu+nanepidermoicl carc
inoma of the mouth)、培地として
Eagle’s minimal essential
mediumlJEM)−10%Ca1f seru
mを用い、37℃炭酸ガスインキュベーター(5%CD
□)で行った。
まず、KB Ce1lをI XIO’/m1mediu
+nに希釈し、その2rI11を3Qmmプラスチック
皿に植え、本発明の化合物群を最終濃度として、100
.30゜10、’3.1μgノーになるように調整した
。4日後、細胞をdish面よりトリプシンを用いては
がし、その細胞数をコールタ−カウンターで計測した。
+nに希釈し、その2rI11を3Qmmプラスチック
皿に植え、本発明の化合物群を最終濃度として、100
.30゜10、’3.1μgノーになるように調整した
。4日後、細胞をdish面よりトリプシンを用いては
がし、その細胞数をコールタ−カウンターで計測した。
判定基準としてはアメリカのMCIの規定を採用し、コ
ントロールと比較し、実質50%のgrowth 1n
hibitionを示す濃度(ED5Q)を求め、4μ
g/r++1以下である物質を有効とした。
ントロールと比較し、実質50%のgrowth 1n
hibitionを示す濃度(ED5Q)を求め、4μ
g/r++1以下である物質を有効とした。
結果を表1−1に示す。
表1−1
実験例2
雌性ICRマウス(6週令)にS−180ザルコーマ細
胞を5XIQ”個腹腔内に接種した。接種翌日より6%
のジメチルスルホキシドに懸濁したA−TV−b、 B
−VI−b、 D−I−aを25及び50mg/kg、
1日1回5日間腹腔に投与した。
胞を5XIQ”個腹腔内に接種した。接種翌日より6%
のジメチルスルホキシドに懸濁したA−TV−b、 B
−VI−b、 D−I−aを25及び50mg/kg、
1日1回5日間腹腔に投与した。
生理食塩水及び溶媒を対照群とした。生理食塩水群は1
2例、他は1群7例とした。
2例、他は1群7例とした。
効果判定は52日間観察し、平均延命日数と延命率、生
残マウスによった。
残マウスによった。
延命率(%)=
表1−2
とした。
結果を表1−2に示す。
上記の薬理実験例の結果より明らかな如く、本発明の化
合物は制ガン作用を有し、制ガン剤として好ましい化合
物である。
合物は制ガン作用を有し、制ガン剤として好ましい化合
物である。
本発明化合物をこれら医薬として使用する場合は、経口
投与若しくは非経口投与により投与される。投与量は、
症状の程度;患者の年令、性別、体重、感受性差;投与
方法;投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類
:有効成分の種類などによって異なり、特に限定されな
い。
投与若しくは非経口投与により投与される。投与量は、
症状の程度;患者の年令、性別、体重、感受性差;投与
方法;投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類
:有効成分の種類などによって異なり、特に限定されな
い。
即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により先刻、錠剤、被
覆錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により先刻、錠剤、被
覆錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
次に本発明の化合物の製造方法の実施例を以下に示すが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1 〔化合物(II)の製造〕
し1AIH,29,0g(0,76モル)を懸濁させた
テトラヒドロフラン(THF)1.31に室温にて攪拌
下、化合物(I)の塩酸塩46.8g(0,19mol
>を加え、攪拌還流を3時間行った。その後、室温で冷
却し、H2O29mf、 15%水酸化ナトリウム29
m1及びH,087m1を順次加え、室温にて20分攪
拌後、不溶物をグラスフィルターにて吸引濾去した。
テトラヒドロフラン(THF)1.31に室温にて攪拌
下、化合物(I)の塩酸塩46.8g(0,19mol
>を加え、攪拌還流を3時間行った。その後、室温で冷
却し、H2O29mf、 15%水酸化ナトリウム29
m1及びH,087m1を順次加え、室温にて20分攪
拌後、不溶物をグラスフィルターにて吸引濾去した。
更に、不溶物をTHF 200dで洗浄後、THE溶液
を減圧濃縮し、アミノアルコール体(■°)の粗結晶3
6.3g (収率98%)を得た。ベンゼン5〇−から
再結晶し、無色針状晶25.8 gを得た(収率70%
)。
を減圧濃縮し、アミノアルコール体(■°)の粗結晶3
6.3g (収率98%)を得た。ベンゼン5〇−から
再結晶し、無色針状晶25.8 gを得た(収率70%
)。
その25.6g (131+y++y+ol)に無水エ
タノール100−を加え、さらにNa 0.3g(13
mmol>を加え、Naの消失後、炭酸ジエチルエステ
ル159mj’(1,31mol)を加え、4時間攪拌
還流した。
タノール100−を加え、さらにNa 0.3g(13
mmol>を加え、Naの消失後、炭酸ジエチルエステ
ル159mj’(1,31mol)を加え、4時間攪拌
還流した。
冷機、減圧濃縮し、濃縮物に10%塩酸50mf!を加
え、酢酸エチル200−で3回抽出した。
え、酢酸エチル200−で3回抽出した。
酢酸エチル層を飽和炭酸水素す)IJウム16〇−1飽
和食塩水160mj!で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、酢酸二チル−エーテル(1: 6)15mj!で再
結晶し、ウレタン化合物(II)の無色プリズム晶25
.7 gを得たく収率89%)。
和食塩水160mj!で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、酢酸二チル−エーテル(1: 6)15mj!で再
結晶し、ウレタン化合物(II)の無色プリズム晶25
.7 gを得たく収率89%)。
実施例2〔化合物(A−III)の製造〕ウレタン化合
物(II) 200mg(0,90rnmol)の無水
THF溶液4mj!にNaH(60%懸濁液) 42m
g (1,09+nmol)を加え2時間攪拌還流した
。冷機、白色懸濁液に3.4.5−トリメトキシベンジ
ルプロミド2g3mg (1,09mmol)のTHF
溶液2mj!を加え、3時間攪拌還流後、飽和NH,C
15mj2加え、酢酸エチル(20mjりで3回抽出し
た。合した酢酸エチル層を10%HCI 10d、飽和
NaHCO,10m1?、飽和食塩水10−で順次洗浄
の後、Na25o、にて乾燥した。減圧濃縮して得たオ
イル0.48gをシリカゲルクロマトグラフィーC3i
O□、富士ゲル8111−2(IQ25g、ベンゼン−
アセトン(10:1):lにて精製し、化合物(A−I
II)を無色キャラメルとして0.35g(収率96%
)得た。酢酸エチル−n−へキサン(1: 6)から結
晶化し、無色プレート0.33g(収率91%)を得た
。
物(II) 200mg(0,90rnmol)の無水
THF溶液4mj!にNaH(60%懸濁液) 42m
g (1,09+nmol)を加え2時間攪拌還流した
。冷機、白色懸濁液に3.4.5−トリメトキシベンジ
ルプロミド2g3mg (1,09mmol)のTHF
溶液2mj!を加え、3時間攪拌還流後、飽和NH,C
15mj2加え、酢酸エチル(20mjりで3回抽出し
た。合した酢酸エチル層を10%HCI 10d、飽和
NaHCO,10m1?、飽和食塩水10−で順次洗浄
の後、Na25o、にて乾燥した。減圧濃縮して得たオ
イル0.48gをシリカゲルクロマトグラフィーC3i
O□、富士ゲル8111−2(IQ25g、ベンゼン−
アセトン(10:1):lにて精製し、化合物(A−I
II)を無色キャラメルとして0.35g(収率96%
)得た。酢酸エチル−n−へキサン(1: 6)から結
晶化し、無色プレート0.33g(収率91%)を得た
。
実施例3〔化合物(A−IV−a>及び化合物(A−I
V−b)の製造〕 VOF31.85g(14,9mmol)のトリフルオ
ロ酢酸12彪とメチレンクロリド120社の溶液を一4
2℃に冷却し、ウレタン化合物(A −II[) 2.
00g(4,98mmol) のメチレンクロリド溶液
96m1!を10分で加えた。次いで一42℃にて3時
間攪拌後、飽和NaNaCO37Q!を加えた。有機層
を分離後、水層をメチレンクロリド100mfで3回抽
出し、合した有機層を10%HC1160d、飽和Na
HCO3160i−飽和食塩水200m1l!で順次洗
浄後、乾燥した。減圧濃縮して得られた淡黄色グラス2
.19gをシリカゲルクロマトグラフィー〔S10□、
富士ゲルBト200200g、 n−ヘキサン−ベン
ゼン−アセトン(5:5:2))にて精製し、化合物(
A−IV−b)を無色プリズム(mp 185〜186
℃)として1.91g(収率96%)、化合物(A−I
V−a)を無色針状晶(+y+p 163〜165℃)
として48.1mg(収率2.4%)得た。
V−b)の製造〕 VOF31.85g(14,9mmol)のトリフルオ
ロ酢酸12彪とメチレンクロリド120社の溶液を一4
2℃に冷却し、ウレタン化合物(A −II[) 2.
00g(4,98mmol) のメチレンクロリド溶液
96m1!を10分で加えた。次いで一42℃にて3時
間攪拌後、飽和NaNaCO37Q!を加えた。有機層
を分離後、水層をメチレンクロリド100mfで3回抽
出し、合した有機層を10%HC1160d、飽和Na
HCO3160i−飽和食塩水200m1l!で順次洗
浄後、乾燥した。減圧濃縮して得られた淡黄色グラス2
.19gをシリカゲルクロマトグラフィー〔S10□、
富士ゲルBト200200g、 n−ヘキサン−ベン
ゼン−アセトン(5:5:2))にて精製し、化合物(
A−IV−b)を無色プリズム(mp 185〜186
℃)として1.91g(収率96%)、化合物(A−I
V−a)を無色針状晶(+y+p 163〜165℃)
として48.1mg(収率2.4%)得た。
化合物(A−IV−b)をベンゼン−エーテル(1:
4) 50m1から再結晶し、無色プリズム晶1.68
g(収率84%)を得た。
4) 50m1から再結晶し、無色プリズム晶1.68
g(収率84%)を得た。
化合物(A−IV−a)を酢酸エチルから再結晶し、無
色針状晶28mg (収率1.4%)を得た。
色針状晶28mg (収率1.4%)を得た。
77t、ボン気流下、化合物(A−IV−a) 5.2
mgを180℃にて3時間加熱攪拌する。冷機、液体ク
ロマトグラフィーにて化合物(A−1’V−b):化合
物(A =’fV−a) =40 : 1であることを
確認した(Waters、 radial Pak
カートリッジシリカ5μ、酢酸エチル:n−へキサン=
3=1.3、Omj2/min、 UV 264nm
、 化合物(A−TV−b ) ; 2.9rni
n(8,7rnf!八 化合物(A−TV−a);
7.3m1n(21,9m1) ]。
mgを180℃にて3時間加熱攪拌する。冷機、液体ク
ロマトグラフィーにて化合物(A−1’V−b):化合
物(A =’fV−a) =40 : 1であることを
確認した(Waters、 radial Pak
カートリッジシリカ5μ、酢酸エチル:n−へキサン=
3=1.3、Omj2/min、 UV 264nm
、 化合物(A−TV−b ) ; 2.9rni
n(8,7rnf!八 化合物(A−TV−a);
7.3m1n(21,9m1) ]。
また、NMRから化合物(A−TV−b):化合物(A
−rV−a>は40:1であることを確認した。
−rV−a>は40:1であることを確認した。
実施例4〔化合物(A−V−b)の製造〕い八1t14
39.Omg(1,02mmol)のTHF2mlの懸
濁液に化合物(A−I’V −b ) 157mg(0
,39mmol)のTHF溶液8−を室温にて加え、2
時間攪拌還流した。冷機、H2O39μff 、15%
Na0)139μm、そしてH2O0,12mj!を順
次加えミ室温にて20分間攪拌した。不溶物を濾去し、
減圧濃縮すると、無色オイル14411gを得た。Al
2O3カラムクロマトグラフィー(I[−I[[、CH
Cl3)にて精製し、化合物(A−V=b)の白色粉末
125mg(mp 85〜90℃)を収率82%で得た
。ベンゼン−n−へキサン(1:1)2mj!から再結
晶し、化合物(A−V−b)を白色粉末として112m
g(収率74%)得た。
39.Omg(1,02mmol)のTHF2mlの懸
濁液に化合物(A−I’V −b ) 157mg(0
,39mmol)のTHF溶液8−を室温にて加え、2
時間攪拌還流した。冷機、H2O39μff 、15%
Na0)139μm、そしてH2O0,12mj!を順
次加えミ室温にて20分間攪拌した。不溶物を濾去し、
減圧濃縮すると、無色オイル14411gを得た。Al
2O3カラムクロマトグラフィー(I[−I[[、CH
Cl3)にて精製し、化合物(A−V=b)の白色粉末
125mg(mp 85〜90℃)を収率82%で得た
。ベンゼン−n−へキサン(1:1)2mj!から再結
晶し、化合物(A−V−b)を白色粉末として112m
g(収率74%)得た。
実施例5〔化合物(A−Vl)の製造〕アルコール体(
A −V −b )、22.0mg(0,057mmo
l)のピリジン溶液0.5m1l!に0℃にて無水酢酸
8 t−tl (0,085mmol)を加え、0℃に
て1時間、室温にて2時間攪拌した。クロロホルム30
m1にて希釈し、飽和CuCuSO42O!にて3回、
飽和食塩水10−1飽和NaHCO310mi’、飽和
食塩水20−にて順次洗浄し、Na25O<にて乾燥し
た。減圧濃縮し、薄黄色オイル26.9mgを得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−
ヘキサン:クロロホルム=3 : 1 : 1)にて精
製し、化合物(A−IV−b)を無色オイルとして22
.3mg (収率91%)得た。一部を濃塩酸にて塩酸
塩とし、酢酸エチルから再結晶しく16.6mgfre
e−+12.0mg) 、無色針状晶(mp 199〜
121℃)を得た。
A −V −b )、22.0mg(0,057mmo
l)のピリジン溶液0.5m1l!に0℃にて無水酢酸
8 t−tl (0,085mmol)を加え、0℃に
て1時間、室温にて2時間攪拌した。クロロホルム30
m1にて希釈し、飽和CuCuSO42O!にて3回、
飽和食塩水10−1飽和NaHCO310mi’、飽和
食塩水20−にて順次洗浄し、Na25O<にて乾燥し
た。減圧濃縮し、薄黄色オイル26.9mgを得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−
ヘキサン:クロロホルム=3 : 1 : 1)にて精
製し、化合物(A−IV−b)を無色オイルとして22
.3mg (収率91%)得た。一部を濃塩酸にて塩酸
塩とし、酢酸エチルから再結晶しく16.6mgfre
e−+12.0mg) 、無色針状晶(mp 199〜
121℃)を得た。
実施例6〔化合物(A−■−a)及び化合物(A−V−
a)の製造〕 LiAII(,7,0mg(0,183+nmol)の
THF9濁液1mlに化合物(A−IV −a) 12
.2mg(0,031mmol)のTHF1ml’溶液
を加え、1時間30分攪拌還流した。H2O7/、lβ
、15%NaOH7μn 、H2[12LpRを順次加
え、20分間攪拌した後、不溶物を濾去した。減圧濃縮
し、残ったオイル11.2mgをシリカゲルTLC(酢
酸エチル:メタノール=9:1)にて精製し、N−ホル
ミル体(八−■−a)1.6mg(収率13%)とN−
CH,体(A−V−a)2.7mg (収率23%)を
得た。
a)の製造〕 LiAII(,7,0mg(0,183+nmol)の
THF9濁液1mlに化合物(A−IV −a) 12
.2mg(0,031mmol)のTHF1ml’溶液
を加え、1時間30分攪拌還流した。H2O7/、lβ
、15%NaOH7μn 、H2[12LpRを順次加
え、20分間攪拌した後、不溶物を濾去した。減圧濃縮
し、残ったオイル11.2mgをシリカゲルTLC(酢
酸エチル:メタノール=9:1)にて精製し、N−ホル
ミル体(八−■−a)1.6mg(収率13%)とN−
CH,体(A−V−a)2.7mg (収率23%)を
得た。
実施例7〔化合物(八−■−b)及び化合物(A−IX
−b)の製造〕 ウレタン体(A−I’V −b) 93.5mg(0,
234mmol)の0.3M HBr/CH2Cl2
4mj2溶液を0℃にて72時間攪拌する。減圧濃縮し
て得た紫色オイル121mgをシリカゲルTLC(クロ
ロホルム:酢酸エチル=9 : 1)で精製し、原料5
6mg (60%回収)、化合物(A−■−b)4.3
mg(収率5%)と化合物(A−IX −b) 29.
0mg (収率32%)を得た。
−b)の製造〕 ウレタン体(A−I’V −b) 93.5mg(0,
234mmol)の0.3M HBr/CH2Cl2
4mj2溶液を0℃にて72時間攪拌する。減圧濃縮し
て得た紫色オイル121mgをシリカゲルTLC(クロ
ロホルム:酢酸エチル=9 : 1)で精製し、原料5
6mg (60%回収)、化合物(A−■−b)4.3
mg(収率5%)と化合物(A−IX −b) 29.
0mg (収率32%)を得た。
実施例8〔化合物(B−II)の製造〕化合物(I)の
塩酸塩21.0g (85,5mmol)をlNNaO
H171艷に溶かし、0℃にて攪拌下3.4.5−トリ
メトキシベンゾイルクロリド21.7g(94,0mm
ol)とlN NaOH86,0rnlを別々に1時間
で滴下した。室温にて17時間攪拌した後、ジエチルエ
ーテル100dで2回洗浄し、濃塩酸にてpH=1とし
、クロロホルム−THF (10: 1)500−で3
回抽出し、合した有機層を飽和食塩水600m1で洗い
、Na25O+にて乾燥した。減圧濃縮し、化合物(B
−n)を淡褐色固体として35.7 g得た。
塩酸塩21.0g (85,5mmol)をlNNaO
H171艷に溶かし、0℃にて攪拌下3.4.5−トリ
メトキシベンゾイルクロリド21.7g(94,0mm
ol)とlN NaOH86,0rnlを別々に1時間
で滴下した。室温にて17時間攪拌した後、ジエチルエ
ーテル100dで2回洗浄し、濃塩酸にてpH=1とし
、クロロホルム−THF (10: 1)500−で3
回抽出し、合した有機層を飽和食塩水600m1で洗い
、Na25O+にて乾燥した。減圧濃縮し、化合物(B
−n)を淡褐色固体として35.7 g得た。
酢酸85m1から再結晶し、化合物(B−II)を白色
粉末として30.0g(収率87%)得た。
粉末として30.0g(収率87%)得た。
実施例9〔化合物(B−III>の製造〕クロルギ酸エ
チル0.4417Lll! (4,6mmo 1>のク
ロロホルム5−溶液に一30℃で化合物(B−II)1
、87 g (4,6+r+mol) とトリエチル
アミン0.65mj!(4゜5+mmol)のクロロホ
ルム溶液5rnlを加え、0℃にて2.5時間攪拌した
。次に0℃にてNH,ガスを20分間通じ、室温にて1
時間攪拌した。減圧濃縮した残渣に10%HCI IQ
mlを加え、白色固体を濾取した。10%HC110m
1!、水10−で順次洗浄し、化合物(B−III)を
白色粉末として1,79g得た(m9210〜216℃
)。酢酸−水(5: 1)12mlから再結晶し、化合
物(B−I)を無色柱状晶として1.46g(収率79
%)得た(ml) 218〜220℃)。
チル0.4417Lll! (4,6mmo 1>のク
ロロホルム5−溶液に一30℃で化合物(B−II)1
、87 g (4,6+r+mol) とトリエチル
アミン0.65mj!(4゜5+mmol)のクロロホ
ルム溶液5rnlを加え、0℃にて2.5時間攪拌した
。次に0℃にてNH,ガスを20分間通じ、室温にて1
時間攪拌した。減圧濃縮した残渣に10%HCI IQ
mlを加え、白色固体を濾取した。10%HC110m
1!、水10−で順次洗浄し、化合物(B−III)を
白色粉末として1,79g得た(m9210〜216℃
)。酢酸−水(5: 1)12mlから再結晶し、化合
物(B−I)を無色柱状晶として1.46g(収率79
%)得た(ml) 218〜220℃)。
実施例10〔化合物(B−IV)の製造〕化合物(B
−I[() 5.30g(13,2mmol) にL
M BH,/THF溶液を80 ml (80mmo
1)加え、3時間攪拌還流した。水冷攪拌下、塩酸飽和
メタノール40rdを加え20分間攪拌した後、メタノ
ール1βを加え減圧濃縮した。再度メタノール1βを加
え減圧濃縮した後、10%NaOH20mji!を加え
、ベンゼン50−にて3回抽出した。有機層を飽和食塩
水20−で洗浄後、に2C03にて乾燥し、減圧濃縮す
ると、淡黄色オイル4.74gが得られた。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール
=5 : 1)で精製し、化合m (B−■)を無色オ
イルとして4.54g(収率92%)得た。
−I[() 5.30g(13,2mmol) にL
M BH,/THF溶液を80 ml (80mmo
1)加え、3時間攪拌還流した。水冷攪拌下、塩酸飽和
メタノール40rdを加え20分間攪拌した後、メタノ
ール1βを加え減圧濃縮した。再度メタノール1βを加
え減圧濃縮した後、10%NaOH20mji!を加え
、ベンゼン50−にて3回抽出した。有機層を飽和食塩
水20−で洗浄後、に2C03にて乾燥し、減圧濃縮す
ると、淡黄色オイル4.74gが得られた。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール
=5 : 1)で精製し、化合m (B−■)を無色オ
イルとして4.54g(収率92%)得た。
実施例11 〔化合物(B−V)の製造〕無水エタノー
ル6−にNa o、 21g(9,13mmol)を加
え、Naの消失* 認後、化合物(B−IV) 3.5
0g (9,34mmol)のエタノール4艷の溶液と
ジエチルカーボネート11.3rn!(93,4mmo
l)を加え2時間30分攪拌還流した。減圧濃縮後、1
0%HC120ml2を加え、酢酸エチル30−にて3
回抽出した。合した有機層を飽和NatlCD320m
j7、飽和食塩水20m1で洗浄後、Na25O1にて
乾燥した。減圧濃縮して得た褐色キャラメル3.74g
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン
:アセトン=1:1)にて精製し、ウレア体(B−V)
2.13g(収率57%)を得た。
ル6−にNa o、 21g(9,13mmol)を加
え、Naの消失* 認後、化合物(B−IV) 3.5
0g (9,34mmol)のエタノール4艷の溶液と
ジエチルカーボネート11.3rn!(93,4mmo
l)を加え2時間30分攪拌還流した。減圧濃縮後、1
0%HC120ml2を加え、酢酸エチル30−にて3
回抽出した。合した有機層を飽和NatlCD320m
j7、飽和食塩水20m1で洗浄後、Na25O1にて
乾燥した。減圧濃縮して得た褐色キャラメル3.74g
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン
:アセトン=1:1)にて精製し、ウレア体(B−V)
2.13g(収率57%)を得た。
実施例12〔化合物(B−VI−b)の製造〕V[]F
3470mg(3,80mmol)をCF3COOH3
ml!とCH2Cl。
3470mg(3,80mmol)をCF3COOH3
ml!とCH2Cl。
6mlに加え、−42℃にてウレア体(B−V) 49
8mg (1,24mmol)のCH2Cl224m1
溶液を加えた。
8mg (1,24mmol)のCH2Cl224m1
溶液を加えた。
−42℃にて5時間攪拌後、飽和Na2CO330m1
を加えた。有機層を分離後、水層をCH2Cl230m
1にて3回抽出した。合した有機層を10%HCI 3
0m1、飽和NaHCO330mj!、飽和食塩水40
mj!にて順次洗浄後、Na、SO,にて乾燥した。減
圧濃縮し、淡褐色固体460mgを得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:アセトン=3
:4〉にて精製し、化合物(B−VI−b)を無色針状
晶として440mg (収率89%)得た(mp230
〜233℃)。エタノール16m1から再結晶し、無色
針状晶の化合物(B−VI −b) 328mg(収率
66%)を得た。
を加えた。有機層を分離後、水層をCH2Cl230m
1にて3回抽出した。合した有機層を10%HCI 3
0m1、飽和NaHCO330mj!、飽和食塩水40
mj!にて順次洗浄後、Na、SO,にて乾燥した。減
圧濃縮し、淡褐色固体460mgを得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:アセトン=3
:4〉にて精製し、化合物(B−VI−b)を無色針状
晶として440mg (収率89%)得た(mp230
〜233℃)。エタノール16m1から再結晶し、無色
針状晶の化合物(B−VI −b) 328mg(収率
66%)を得た。
実施例13〔化合物(B−■−b)の製造〕Nap(6
0%オイル懸濁物)56mg(1,44mmol)
に化合物(B−VI −b) 500mg(1,28+
t++y+ol)のTHF10mf溶液を加え、40分
間攪拌還流した。冷機、BrCH2Co2C(CH3)
30.25mj!(1,54mmol)を加え、2時
間30分攪拌還流した。冷機、飽和NH4Cl 10m
fを加え、酢酸エチル30mj2で3回抽出した。合し
た有機層を10%)ICI 40mf、飽和NaHCO
340mf、飽和食塩水40mf!にて順次洗浄した後
、Na25O,で乾燥した。減圧濃縮し、淡黄色固体6
90mgを得た。
0%オイル懸濁物)56mg(1,44mmol)
に化合物(B−VI −b) 500mg(1,28+
t++y+ol)のTHF10mf溶液を加え、40分
間攪拌還流した。冷機、BrCH2Co2C(CH3)
30.25mj!(1,54mmol)を加え、2時
間30分攪拌還流した。冷機、飽和NH4Cl 10m
fを加え、酢酸エチル30mj2で3回抽出した。合し
た有機層を10%)ICI 40mf、飽和NaHCO
340mf、飽和食塩水40mf!にて順次洗浄した後
、Na25O,で乾燥した。減圧濃縮し、淡黄色固体6
90mgを得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸
エチル=3 : 1)にて精製し、化合物(B−■−b
)を無色固体として566mg (収率88%)得た(
mp 102〜105℃)。ジエチルエーテル−n−ヘ
キサン(1: 1)20dから再結晶し、無色針状晶の
化合物(B−■−b) 522mg(収率80%)を得
た。
エチル=3 : 1)にて精製し、化合物(B−■−b
)を無色固体として566mg (収率88%)得た(
mp 102〜105℃)。ジエチルエーテル−n−ヘ
キサン(1: 1)20dから再結晶し、無色針状晶の
化合物(B−■−b) 522mg(収率80%)を得
た。
実施例14〔化合物(B−■−b)の製造〕化合物(B
−■−b ) 0.102g(0,20mmol)をC
F3COOH1mJl!に溶かし、室温にて30分間攪
拌した。減圧濃縮して褐色固体90.0rng (収率
99%)を得た。酢酸−水(5:1)1mfから再結晶
し、化合物(B−■−b)を無色プリズム晶として70
.0mg (収率77%)得た。
−■−b ) 0.102g(0,20mmol)をC
F3COOH1mJl!に溶かし、室温にて30分間攪
拌した。減圧濃縮して褐色固体90.0rng (収率
99%)を得た。酢酸−水(5:1)1mfから再結晶
し、化合物(B−■−b)を無色プリズム晶として70
.0mg (収率77%)得た。
実施例15〔化合物(B−X−b)の製造)NaH(6
0%懸濁液) 150mg (3,80mmo I)を
無水n−ヘキサン5mf!で3回洗浄した後、化合物(
B−VI −b ) 1. Olg(2,54m+no
l)のTHF30mf懸濁液を加え、室温で45分間攪
拌した。更に塩化アセチ7+zQ、 22+nj!(3
,Q4mmol)を加え1時間30分攪拌還流した。冷
機、飽和NH4Cl 10顎を加え、酢酸エチル30d
で3回抽出した。合した有機層を10%HC120d、
飽和NaHCO320mf、飽和食塩水30蔵で順次洗
浄後、Na2SO4にて乾燥する。減圧濃縮し、淡黄色
固体1.14gを得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ベンゼン:酢酸エチル=5:3)で精製し、化
合物(B−X−b)を無色プリズム晶として1.03g
(収率92%)得た(fnp197〜198℃)。酢酸
エチル−n−へキサン(1:1)20mll!から再結
晶すると、無色プリズム晶の化合物(B−X −b)
0.92gが得られた。
0%懸濁液) 150mg (3,80mmo I)を
無水n−ヘキサン5mf!で3回洗浄した後、化合物(
B−VI −b ) 1. Olg(2,54m+no
l)のTHF30mf懸濁液を加え、室温で45分間攪
拌した。更に塩化アセチ7+zQ、 22+nj!(3
,Q4mmol)を加え1時間30分攪拌還流した。冷
機、飽和NH4Cl 10顎を加え、酢酸エチル30d
で3回抽出した。合した有機層を10%HC120d、
飽和NaHCO320mf、飽和食塩水30蔵で順次洗
浄後、Na2SO4にて乾燥する。減圧濃縮し、淡黄色
固体1.14gを得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ベンゼン:酢酸エチル=5:3)で精製し、化
合物(B−X−b)を無色プリズム晶として1.03g
(収率92%)得た(fnp197〜198℃)。酢酸
エチル−n−へキサン(1:1)20mll!から再結
晶すると、無色プリズム晶の化合物(B−X −b)
0.92gが得られた。
実施例16〔化合物(B−IX−b)の製造3917体
(B−VI −b) 175mg(0,44mmoりの
THF2dの懸濁液に一78℃にてn−ブチルリチウム
のへキサン溶液(1,57M) 0.33 ml(0,
53mmo l)を加え、室温にて2時間攪拌した。ジ
メトキシエタン2mj7を加えた後、−78℃にてクロ
トニルクロリド0.046 ml (0,48mmo
1)を加え、室温にて2時間攪拌した。飽和NH4Cl
5mlを加えた後、酢酸エチル20−にて3回抽出
した。合した有機層を10%HC110d、飽和NaH
CO320mj2、飽和食塩水20mj’にて順次洗浄
後、NaSO4にて乾燥した。
(B−VI −b) 175mg(0,44mmoりの
THF2dの懸濁液に一78℃にてn−ブチルリチウム
のへキサン溶液(1,57M) 0.33 ml(0,
53mmo l)を加え、室温にて2時間攪拌した。ジ
メトキシエタン2mj7を加えた後、−78℃にてクロ
トニルクロリド0.046 ml (0,48mmo
1)を加え、室温にて2時間攪拌した。飽和NH4Cl
5mlを加えた後、酢酸エチル20−にて3回抽出
した。合した有機層を10%HC110d、飽和NaH
CO320mj2、飽和食塩水20mj’にて順次洗浄
後、NaSO4にて乾燥した。
減圧濃縮して得た白色固体207mgをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル−6
:1、次いでクロロホルム:アセトン=1:1)にて精
製し、N−アシル体(B−IX −b) 84.4mg
(収率41%)を無色プリズム晶として得た(mp
236〜240℃)。原料ウレア体107mg(収率5
9%)を次いで回収した。N−アシル体を酢酸エチル−
n−へキサ7(1:1)1mj!から再結晶し、無色プ
リズム晶の化合物(B−IX −b ) 69o+gを
得た。
ムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル−6
:1、次いでクロロホルム:アセトン=1:1)にて精
製し、N−アシル体(B−IX −b) 84.4mg
(収率41%)を無色プリズム晶として得た(mp
236〜240℃)。原料ウレア体107mg(収率5
9%)を次いで回収した。N−アシル体を酢酸エチル−
n−へキサ7(1:1)1mj!から再結晶し、無色プ
リズム晶の化合物(B−IX −b ) 69o+gを
得た。
実施例17〔化合物(B−XI−b)の製造3917体
(B −VI −b) 101mg(0,254mmo
l)のTHF3mj!懸濁液にNaH(60%懸濁液)
20.0mg(0,5Qmmo1.)を加え30分間攪
拌還流した。冷機CH311,3mf(20,9mmo
l)を加え、50℃にて2時間攪拌還流した。冷機、飽
和NHNH4C11O!を加え、酢酸エチル20m1で
3回抽出した。合した有機層を10%)IC110mf
f、飽和NaHCO310ml、飽和食塩水20mf!
で洗浄後、Na25Oaにて乾燥した。減圧濃縮して得
たキャラメル111mgをシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(ベンゼン:酢酸エチル=1;2)で精製し、
98.0mgの化合物(B−XI−b)を無色プリズム
晶として得た(収率94%)。
(B −VI −b) 101mg(0,254mmo
l)のTHF3mj!懸濁液にNaH(60%懸濁液)
20.0mg(0,5Qmmo1.)を加え30分間攪
拌還流した。冷機CH311,3mf(20,9mmo
l)を加え、50℃にて2時間攪拌還流した。冷機、飽
和NHNH4C11O!を加え、酢酸エチル20m1で
3回抽出した。合した有機層を10%)IC110mf
f、飽和NaHCO310ml、飽和食塩水20mf!
で洗浄後、Na25Oaにて乾燥した。減圧濃縮して得
たキャラメル111mgをシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(ベンゼン:酢酸エチル=1;2)で精製し、
98.0mgの化合物(B−XI−b)を無色プリズム
晶として得た(収率94%)。
エタノール1−から再結晶し、無色プリズム晶の化合物
(B−XI −b) 90mg (収率86%)を得た
。
(B−XI −b) 90mg (収率86%)を得た
。
実施例18〔化合物(C−n)の製造〕化合物(I )
119g(0,57mol)を2N NaOH285
m1 (0,57mo 1)に溶解し、水冷攪拌下、Z
CI 90mj?(0,62mol) と2N Na
OH340mf(0,68mol)を別々に30分で加
えた。水冷下撹拌2時間の後、ジエチルエーテル100
m1にて洗浄した。水冷下水層を濃塩酸にて酸性とした
後、酢酸エチルIIで3回抽出した。合した有機層を飽
和NaC1で洗浄後、Na2SO4にて乾燥した。減圧
濃縮すると、化合物(C−II)が淡褐色粉末として1
87g得られた(mp 124〜132℃)。ベンゼン
(if)−酢酸エチル(270mjlりから再結晶し、
無色粉末の化合物(C−n) 142g (収率73%
)を得た。
119g(0,57mol)を2N NaOH285
m1 (0,57mo 1)に溶解し、水冷攪拌下、Z
CI 90mj?(0,62mol) と2N Na
OH340mf(0,68mol)を別々に30分で加
えた。水冷下撹拌2時間の後、ジエチルエーテル100
m1にて洗浄した。水冷下水層を濃塩酸にて酸性とした
後、酢酸エチルIIで3回抽出した。合した有機層を飽
和NaC1で洗浄後、Na2SO4にて乾燥した。減圧
濃縮すると、化合物(C−II)が淡褐色粉末として1
87g得られた(mp 124〜132℃)。ベンゼン
(if)−酢酸エチル(270mjlりから再結晶し、
無色粉末の化合物(C−n) 142g (収率73%
)を得た。
実施例19〔化合物(C−III)の製造〕化合物(C
−II ) 5.0g(14,6mmol)とトリエチ
ルアミ72.33mf(16,7mmol)のCH,C
1240艶溶液に0℃ニテ攪攪拌1−C41t90CO
CI 2゜17mf(16,7mmol)を加えた。0
℃にて1.5時間攪拌後、ベンジルアミン1.82m1
2(16,7m+nol)のC82C1゜20mj2溶
液を10分間で滴下し、室温にて2時間30分攪拌した
。
−II ) 5.0g(14,6mmol)とトリエチ
ルアミ72.33mf(16,7mmol)のCH,C
1240艶溶液に0℃ニテ攪攪拌1−C41t90CO
CI 2゜17mf(16,7mmol)を加えた。0
℃にて1.5時間攪拌後、ベンジルアミン1.82m1
2(16,7m+nol)のC82C1゜20mj2溶
液を10分間で滴下し、室温にて2時間30分攪拌した
。
CHCH2Cl28Oを加えた後、10%HCI 40
mjl!、飽和NaHCO340m1.飽和食塩水40
m1で順次洗浄した。
mjl!、飽和NaHCO340m1.飽和食塩水40
m1で順次洗浄した。
Na2sO<にて乾燥後、減圧濃縮し、化合物(C−■
)を無色針状晶として6.72g得た(mp 136〜
144℃)。酢酸エチル48mj!から再結晶し、無色
針状晶の化合物(C−I[I) 4.95g(収率79
%)を得た。
)を無色針状晶として6.72g得た(mp 136〜
144℃)。酢酸エチル48mj!から再結晶し、無色
針状晶の化合物(C−I[I) 4.95g(収率79
%)を得た。
実施例20〔化合物(C−IV)の製造〕化合物(C−
III) 7.02g(16,2mmol) に25%
HBr/CH3CO0)I 70mgを加え、室温にて
12時間攪拌した。
III) 7.02g(16,2mmol) に25%
HBr/CH3CO0)I 70mgを加え、室温にて
12時間攪拌した。
減圧濃縮後、水100dを加えジエチルエーテル100
m1で3回洗浄した。水層をNa2CO3にてpH#1
0とし、クロロホルム100m1で3回抽出した。
m1で3回洗浄した。水層をNa2CO3にてpH#1
0とし、クロロホルム100m1で3回抽出した。
合した有機層を飽和食塩水100m1で洗浄後、Na2
5O,にて乾燥した。減圧濃縮し、化合物(C−■)を
黄色オイルとして4.60g(収率95%)得た。
5O,にて乾燥した。減圧濃縮し、化合物(C−■)を
黄色オイルとして4.60g(収率95%)得た。
実施例21〔化合物(C−V)の製造〕LiAIH,3
2,8g(0,87mol)のTHF300−懸濁液に
化合物(C−IV) 43.1g(0,144mol)
のTHF 350mj!溶液を室温溶液1時間で滴下し
た。61時間攪拌還流後、水冷下、水32m1.15%
NaOH32m1、水96m1l!を順次加え、30分
攪拌した。不溶物をセライト濾過し、減圧濃縮すると、
化合物(C−V)を黄色オイルとして33.5g(収率
82%)得た。
2,8g(0,87mol)のTHF300−懸濁液に
化合物(C−IV) 43.1g(0,144mol)
のTHF 350mj!溶液を室温溶液1時間で滴下し
た。61時間攪拌還流後、水冷下、水32m1.15%
NaOH32m1、水96m1l!を順次加え、30分
攪拌した。不溶物をセライト濾過し、減圧濃縮すると、
化合物(C−V)を黄色オイルとして33.5g(収率
82%)得た。
実施例22〔化合物(C−VT)の製造〕Na 0.1
4g (6,1mmol)を無水エタノール4mlに加
え、Naの消失後、化合物(C−V) 1.75g(6
,15mmol)とジエチルカーボネート7.5mf!
(61mmol)のエタノール・3rnl溶液を加え、
3時間半攪拌還流した。冷機、減圧濃縮の後、10%H
CIでpH=1とし、クロロホルム20rnlで3回抽
出した。
4g (6,1mmol)を無水エタノール4mlに加
え、Naの消失後、化合物(C−V) 1.75g(6
,15mmol)とジエチルカーボネート7.5mf!
(61mmol)のエタノール・3rnl溶液を加え、
3時間半攪拌還流した。冷機、減圧濃縮の後、10%H
CIでpH=1とし、クロロホルム20rnlで3回抽
出した。
合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4にて
乾燥した。減圧濃縮して得た褐色キャラメル1.74g
をシリカゲルカラムクロマトグラブイ−(ベンゼン:酢
酸エチル=1:1)で精製し、化合物(C−VI)を無
色針状晶として1.65g(収率87%)得た。酢酸エ
チル−n−ヘキサン(1:1)50−から再結晶し、無
色針状晶の化合物(C−VI) 1.33g(収率70
%)を得た。
乾燥した。減圧濃縮して得た褐色キャラメル1.74g
をシリカゲルカラムクロマトグラブイ−(ベンゼン:酢
酸エチル=1:1)で精製し、化合物(C−VI)を無
色針状晶として1.65g(収率87%)得た。酢酸エ
チル−n−ヘキサン(1:1)50−から再結晶し、無
色針状晶の化合物(C−VI) 1.33g(収率70
%)を得た。
実施例23〔化合物(C−■)の製造〕NaH(60%
懸濁液)40mg (1,04mmol)を無水n−ヘ
キサン2rdで3回洗浄後、THF 2mi!を加えた
。化合物(C−Vl) 125mg(0,69mmol
)を加え、2時間30分攪拌還流した。冷機、3.4.
5−)!Jメトキシベンジルプロミド1.99mg (
0,76mmol) のTHF2ml溶液を加え、2時
間攪拌還流した。
懸濁液)40mg (1,04mmol)を無水n−ヘ
キサン2rdで3回洗浄後、THF 2mi!を加えた
。化合物(C−Vl) 125mg(0,69mmol
)を加え、2時間30分攪拌還流した。冷機、3.4.
5−)!Jメトキシベンジルプロミド1.99mg (
0,76mmol) のTHF2ml溶液を加え、2時
間攪拌還流した。
冷機、飽和NH4Cl 5 dを加え、酢酸エチル10
m1で3回抽出した。合した酢酸エチル層を10%II
c110mll!、飽和NaHC0310ml、飽和食
塩水lO−で順次洗浄した後、Na、S04にて乾燥し
た。減圧濃縮し、淡黄色オイル425mgを得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸エチ
ル=5 : 1)にて精製し、化合物(C−■)を無色
針状晶として330mg(収率97%)得た(mp11
4〜117℃)。エタノールldから再結晶し、無色針
状晶の化合物(C−■> 300mg(収率89%)を
得た。
m1で3回抽出した。合した酢酸エチル層を10%II
c110mll!、飽和NaHC0310ml、飽和食
塩水lO−で順次洗浄した後、Na、S04にて乾燥し
た。減圧濃縮し、淡黄色オイル425mgを得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸エチ
ル=5 : 1)にて精製し、化合物(C−■)を無色
針状晶として330mg(収率97%)得た(mp11
4〜117℃)。エタノールldから再結晶し、無色針
状晶の化合物(C−■> 300mg(収率89%)を
得た。
実施例24〔化合物(C−“■−b)の製造〕VOF、
760mg(6,06mmol)のCF3COOH1
,5rdと口H2C]25−の溶液に一42℃にて化合
物(C−■)495mg (1,Qlmmol)のCH
2Cl220mf2の溶液を10分で加えた。−42℃
にて4時間攪拌後、飽和NaNa2CO32O!を加え
(ptl″’10) 、CH2Cl250mj!で3回
抽出した。合した有機層を10%HCI 40d、水4
0d、飽和NaHCO340rrd!、飽和食塩水40
−で順次洗浄した後、Na25O,にて乾燥した。減圧
濃縮した褐色オイル470+T+gをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ベンゼン:アセトン=3 + 1
)にて精製し、化合物(C−■−b)を無色柱状晶とし
て429mg (収率88%)得た(mp 143〜1
47℃)。
760mg(6,06mmol)のCF3COOH1
,5rdと口H2C]25−の溶液に一42℃にて化合
物(C−■)495mg (1,Qlmmol)のCH
2Cl220mf2の溶液を10分で加えた。−42℃
にて4時間攪拌後、飽和NaNa2CO32O!を加え
(ptl″’10) 、CH2Cl250mj!で3回
抽出した。合した有機層を10%HCI 40d、水4
0d、飽和NaHCO340rrd!、飽和食塩水40
−で順次洗浄した後、Na25O,にて乾燥した。減圧
濃縮した褐色オイル470+T+gをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ベンゼン:アセトン=3 + 1
)にて精製し、化合物(C−■−b)を無色柱状晶とし
て429mg (収率88%)得た(mp 143〜1
47℃)。
エタノール1−から再結晶し、無色柱状晶の化合物(C
−■−b) 38h+g(収率78%)を得た。
−■−b) 38h+g(収率78%)を得た。
実施例25〔化合物(C−TX”)の製造〕化合物(C
−■) 100mg(0,204mmol)、Na!
122mg (0,82mmol)のCH3CN O,
8mj!溶液に(CH3) 3SiC1(TMSCI)
0.10mf(0,82mmol)を加え、室温にて
10時間攪拌した。水1rnlを加え10分間攪拌の後
、クロロホルム15−で3回抽出した。合した有機層を
10%Na25zOz 5ml、飽和食塩水20m1で
洗浄後、Mg5O< にて乾燥した。減圧濃縮して得た
淡褐色オイル100mgをアルミナカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム:メタノール1:0→9:1)に
て精製し、化合物(C−IX> 32.1mg (収率
33%)を得た。
−■) 100mg(0,204mmol)、Na!
122mg (0,82mmol)のCH3CN O,
8mj!溶液に(CH3) 3SiC1(TMSCI)
0.10mf(0,82mmol)を加え、室温にて
10時間攪拌した。水1rnlを加え10分間攪拌の後
、クロロホルム15−で3回抽出した。合した有機層を
10%Na25zOz 5ml、飽和食塩水20m1で
洗浄後、Mg5O< にて乾燥した。減圧濃縮して得た
淡褐色オイル100mgをアルミナカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム:メタノール1:0→9:1)に
て精製し、化合物(C−IX> 32.1mg (収率
33%)を得た。
実施例26〔化合物(D−I−a)及び化合物(D−I
−b)の製造〕 ウレタン体化合物(n) 5.42g(26m+nol
) と3゜4.5−)リメトキシベンズアルデヒド5
.57g (28mmol)及びCF、C0OH20m
f(260mmol)のベンゼン溶液100m1を12
0時間攪拌還流し、冷却後減圧濃縮し、ジクロルメタン
70m1にて希釈する。これを飽和炭酸水素す) IJ
ウム200−1飽和食塩水200mfで洗浄し、硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた淡褐色キ
ャラメルL0.8 gをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ベンゼン:酢酸エチル−3:1→1:21&勾
配)で精製し、淡黄色針状晶のトランス体8.40g(
収率80%)と淡黄色針状晶のシス体0.54g(収率
5.5%)を得た。
−b)の製造〕 ウレタン体化合物(n) 5.42g(26m+nol
) と3゜4.5−)リメトキシベンズアルデヒド5
.57g (28mmol)及びCF、C0OH20m
f(260mmol)のベンゼン溶液100m1を12
0時間攪拌還流し、冷却後減圧濃縮し、ジクロルメタン
70m1にて希釈する。これを飽和炭酸水素す) IJ
ウム200−1飽和食塩水200mfで洗浄し、硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた淡褐色キ
ャラメルL0.8 gをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ベンゼン:酢酸エチル−3:1→1:21&勾
配)で精製し、淡黄色針状晶のトランス体8.40g(
収率80%)と淡黄色針状晶のシス体0.54g(収率
5.5%)を得た。
更ニ、シス体はクロロホルム−エーテル(1:1)5m
lから再結晶し、無色細針状晶500mg(収率4.8
%)を得た。
lから再結晶し、無色細針状晶500mg(収率4.8
%)を得た。
実施例27〔化合物(D−If)及び化合物(DII’
)の製造〕 ウレタン体化合物(D −1−b ’) 3.00g(
7,51+n+nol)を1,2−ジクロロエタン24
mに溶かし、0℃にて攪拌下臭化水素ガスを飽和させ、
14時間0℃にて攪拌した。減圧濃縮して得られた油状
物質3.1gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
クロロホルム:アセトン=12:1→5:1?!!縮勾
配)にて精製し、白色粉として化合物(D−n)を2.
31g (収率80%)、無色プリズム晶として化合物
(D −n’)290mg(収率11%)を得た。
)の製造〕 ウレタン体化合物(D −1−b ’) 3.00g(
7,51+n+nol)を1,2−ジクロロエタン24
mに溶かし、0℃にて攪拌下臭化水素ガスを飽和させ、
14時間0℃にて攪拌した。減圧濃縮して得られた油状
物質3.1gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
クロロホルム:アセトン=12:1→5:1?!!縮勾
配)にて精製し、白色粉として化合物(D−n)を2.
31g (収率80%)、無色プリズム晶として化合物
(D −n’)290mg(収率11%)を得た。
化合物(D−I[)をアセトンから再結晶し、白色粉2
.19g(収率76%)を得た。
.19g(収率76%)を得た。
化合物(D−I[’)をアセトンから再結晶し、無色プ
リズム晶1mgを得た。
リズム晶1mgを得た。
実施例28〔化合物(D−IV)の製造〕ウレタン体化
合物(II ) 1.26g (5,7mmol)と2
゜3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキ
ノン2.69g (11,5mmoI)の酢酸(12,
d)懸濁液を60℃にて50時間加熱攪拌する。濃縮後
メチレンクロリド300m1にて希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム100′Inl及び10%水酸化ナトリウム
20〇−1飽和食塩水200−にて順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物(汀)と(D
−I)の混合物1.29 gを褐色キャラメル状物質と
して得る。その一部300mgをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ジクロルメタン:アセトン=100:
5 )にて精製し、化合物(II)を回収し、化合物
(D−III)を10ニアのジアステレオマー混合物と
して得た。一部をクロロホルム−ベンゼンから結晶化す
ると、無色柱状晶として得られた。
合物(II ) 1.26g (5,7mmol)と2
゜3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキ
ノン2.69g (11,5mmoI)の酢酸(12,
d)懸濁液を60℃にて50時間加熱攪拌する。濃縮後
メチレンクロリド300m1にて希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム100′Inl及び10%水酸化ナトリウム
20〇−1飽和食塩水200−にて順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物(汀)と(D
−I)の混合物1.29 gを褐色キャラメル状物質と
して得る。その一部300mgをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ジクロルメタン:アセトン=100:
5 )にて精製し、化合物(II)を回収し、化合物
(D−III)を10ニアのジアステレオマー混合物と
して得た。一部をクロロホルム−ベンゼンから結晶化す
ると、無色柱状晶として得られた。
化合物(D−III) 990mgをメタノール36m
に溶解し、炭酸水素ナトリウム532mg (6,3m
mol)を加え、室温にて3日間攪拌する。反応後、減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム:メタノール=100: 4 )にて精製し、
化合物(D−rV)のジアステレオマー混合物(D−I
V−1,D−1’V−2)を得た。
に溶解し、炭酸水素ナトリウム532mg (6,3m
mol)を加え、室温にて3日間攪拌する。反応後、減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム:メタノール=100: 4 )にて精製し、
化合物(D−rV)のジアステレオマー混合物(D−I
V−1,D−1’V−2)を得た。
実施例29〔化合物(D−V)の製造〕化合物(D−I
II)のアルコール体(D−IV)60mg (0,2
6mmol)と濃塩酸1.5mlを10m1のコルベン
中で密栓下激しく振り、ベンゼンにて抽出した。ベンゼ
ン層を飽和炭酸水素ナトリウム5mj?。
II)のアルコール体(D−IV)60mg (0,2
6mmol)と濃塩酸1.5mlを10m1のコルベン
中で密栓下激しく振り、ベンゼンにて抽出した。ベンゼ
ン層を飽和炭酸水素ナトリウム5mj?。
飽和食塩水20m7で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥
した。減圧濃縮し、クロル体(D−V)のジアステレオ
マー58mg (収率90%)を得た。
した。減圧濃縮し、クロル体(D−V)のジアステレオ
マー58mg (収率90%)を得た。
実施例30〔化合物(D−VI’−a)及び化合物(D
−VI−b)の製造〕 化合物(D −V ) 58mg (0,23mmo
l)とフタルイミドカリウム塩142mg (0,76
mmol) のジメチルホルムアミド10m1l!懸濁
液を室温で30分間、更に40℃にて30分間攪拌した
。クロロホルム80mfにて希釈し、水200mf及び
1%水酸化ナトリウム50m1、飽和食塩水50m12
にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロルメクン
:アセトン=20:1)で精製し、第一流出成分(D−
TV−b)を無色プリズム晶として57mg (収率6
9%)及び第二流出成分(D−VI−a)を無色オイル
として24mg (収率29%)得た。
−VI−b)の製造〕 化合物(D −V ) 58mg (0,23mmo
l)とフタルイミドカリウム塩142mg (0,76
mmol) のジメチルホルムアミド10m1l!懸濁
液を室温で30分間、更に40℃にて30分間攪拌した
。クロロホルム80mfにて希釈し、水200mf及び
1%水酸化ナトリウム50m1、飽和食塩水50m12
にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロルメクン
:アセトン=20:1)で精製し、第一流出成分(D−
TV−b)を無色プリズム晶として57mg (収率6
9%)及び第二流出成分(D−VI−a)を無色オイル
として24mg (収率29%)得た。
実施例31〔化合物(D−■−a)及び化合物(D−■
−b)の製造〕 化合物(D−VI −a> 10mg(0,027mm
ol) と3゜4.5−)リメトキシベンズアルデヒ
ド15mg (0,07mmol)をメチレンクロリド
−メタノール(10:1)の混合溶媒0.5mlに溶解
し、トリフルオロメタンスルホン酸8.2mg (0,
05mmo 1)を加え、室温で40時間攪拌する。メ
チレンクロリドで希釈し、飽和炭酸水素すl−IJウム
水溶液10−1飽和食塩水10rdで洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られたオイル状物質2
7mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロ
ルメタン:アセトン=100:3)で精製し、白色粉の
化合物(D−■−a)を得た。
−b)の製造〕 化合物(D−VI −a> 10mg(0,027mm
ol) と3゜4.5−)リメトキシベンズアルデヒ
ド15mg (0,07mmol)をメチレンクロリド
−メタノール(10:1)の混合溶媒0.5mlに溶解
し、トリフルオロメタンスルホン酸8.2mg (0,
05mmo 1)を加え、室温で40時間攪拌する。メ
チレンクロリドで希釈し、飽和炭酸水素すl−IJウム
水溶液10−1飽和食塩水10rdで洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られたオイル状物質2
7mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロ
ルメタン:アセトン=100:3)で精製し、白色粉の
化合物(D−■−a)を得た。
同様にして化合物(D−VI −b) 143mg(0
,39mmol)を用いて無色プリズムの化合物(D−
■−b)を得た。
,39mmol)を用いて無色プリズムの化合物(D−
■−b)を得た。
実施例32〔化合物(D−XI−a)及び化合物(D−
X[−b)の製造〕 化合物(D−■−a ) 2.2+ng(0,004m
mol)とヒドラジン−水和物0.01 mj2 (0
,2mmo 1) のメタノール溶液を40℃にて1時
間攪拌する。エタノール10mfを加えた後、減圧濃縮
する。得られた白色固体をエタノール0.1rdに溶解
し、2N〜塩酸0.2−を加え2時間攪拌、還流し、減
圧濃縮後、10%水酸化ナトリウム2mlを加え、メチ
レンクロリド60mnで抽出する。有機層を10%水酸
化ナトリウム20mj2、飽和食塩水25m1で洗浄後
、LCOsで乾燥する。次に減圧濃縮し、得られた白色
固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:メタノール=9 : 1)にて精製し、無色針状
晶のアミン体(D−XI−a)を得た。
X[−b)の製造〕 化合物(D−■−a ) 2.2+ng(0,004m
mol)とヒドラジン−水和物0.01 mj2 (0
,2mmo 1) のメタノール溶液を40℃にて1時
間攪拌する。エタノール10mfを加えた後、減圧濃縮
する。得られた白色固体をエタノール0.1rdに溶解
し、2N〜塩酸0.2−を加え2時間攪拌、還流し、減
圧濃縮後、10%水酸化ナトリウム2mlを加え、メチ
レンクロリド60mnで抽出する。有機層を10%水酸
化ナトリウム20mj2、飽和食塩水25m1で洗浄後
、LCOsで乾燥する。次に減圧濃縮し、得られた白色
固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:メタノール=9 : 1)にて精製し、無色針状
晶のアミン体(D−XI−a)を得た。
同様にして化合物(D−■−b ) 54.2mg(0
,11T1mol)を用いて白色粉の化合物(D−X[
−b)を得た。
,11T1mol)を用いて白色粉の化合物(D−X[
−b)を得た。
別法として、アミド体化合物(D−X−a)161[1
1g (0,27mmol)の1,4−ジオキサン溶液
15m1を5%Pd/CaCO5触媒247ff1gの
存在下、水素ガス気流中30℃で10時間攪拌する。反
応後、減圧濃縮し、得られたオイル状物質182mgを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロルメタン
:メタノール=100: 3 )で精製し、アミノ体(
D−X[−a)を得ることができる。
1g (0,27mmol)の1,4−ジオキサン溶液
15m1を5%Pd/CaCO5触媒247ff1gの
存在下、水素ガス気流中30℃で10時間攪拌する。反
応後、減圧濃縮し、得られたオイル状物質182mgを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロルメタン
:メタノール=100: 3 )で精製し、アミノ体(
D−X[−a)を得ることができる。
同様にして(D−X−b)より(D−て−b)を得るこ
とができる。
とができる。
実施例33〔化合物(D−X−a)及び化合物(D−X
−b)の製造〕 クロル体化合物(D−V) 127mg(0,5mmo
l)とNap397mg(1,5mmol)のジメチル
ホルムアルデヒド4mlの懸濁液を70℃にて11時間
攪拌する。反応後クロロホルムで希釈し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮後、得られたオイル状物質159
mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム;アセトン=10:1)で精製L、ジアステレオマ
ーの混合物としてアジド体化合物(D−IX)を得た。
−b)の製造〕 クロル体化合物(D−V) 127mg(0,5mmo
l)とNap397mg(1,5mmol)のジメチル
ホルムアルデヒド4mlの懸濁液を70℃にて11時間
攪拌する。反応後クロロホルムで希釈し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮後、得られたオイル状物質159
mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム;アセトン=10:1)で精製L、ジアステレオマ
ーの混合物としてアジド体化合物(D−IX)を得た。
次にアジド体化合物(D−IX) 25mg(0,1m
mol)ト3.4.5−)リメトキシベンズアルデヒド
24mg(0,12mmol)をメチレンクロリド:メ
タノール=10:1の混合溶媒1mlに溶解し、水冷下
トリフルオロメタンスルホン酸57mg (0,38m
+r+ol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応
後、メチレンクロリド50m1で希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム20rd、飽和食塩水20蔵で洗浄し、硫酸
す)IJウムで乾燥後、減圧濃縮して得られたオイル状
物質57mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ジクロルメタン:アセトン=100:3)で精製し、無
色針状晶の化合物(D−X−a)及び無色針状晶化合物
(D−X−b)を得た。
mol)ト3.4.5−)リメトキシベンズアルデヒド
24mg(0,12mmol)をメチレンクロリド:メ
タノール=10:1の混合溶媒1mlに溶解し、水冷下
トリフルオロメタンスルホン酸57mg (0,38m
+r+ol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応
後、メチレンクロリド50m1で希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム20rd、飽和食塩水20蔵で洗浄し、硫酸
す)IJウムで乾燥後、減圧濃縮して得られたオイル状
物質57mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ジクロルメタン:アセトン=100:3)で精製し、無
色針状晶の化合物(D−X−a)及び無色針状晶化合物
(D−X−b)を得た。
別法としては、アルコール体化合物(D−rV)54、
2mg (0−23mmo l)を15%塩酸−メタノ
ール4dに溶解し、1時間攪拌還流し、減圧濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロルメタン:
アセトン=3 + 1)にて精製し、1:1のジアステ
レオマー混合物としてメトキシ体化合物(D−■) 5
7mg (収率98%)を得た。
2mg (0−23mmo l)を15%塩酸−メタノ
ール4dに溶解し、1時間攪拌還流し、減圧濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロルメタン:
アセトン=3 + 1)にて精製し、1:1のジアステ
レオマー混合物としてメトキシ体化合物(D−■) 5
7mg (収率98%)を得た。
メトキシ体化合物(D−■) 114fng(0,45
mmol)と(CH3) 3SIN362.7mg (
0,54mmol)のメチレンクロリド1.6ml溶液
に水冷攪拌下CF35O3Sl (CH3) 3101
mg (0,45mmol)を加え、室温にて24時間
、更に1時間還流攪拌する。水冷後KF0.12gと飽
和炭酸水素ナトリウム6rnlを加え、30分間攪拌す
る。反応後、メチレンクロリド90rdで抽出し、抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム30−1飽和食塩水30m
fで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、
得られたオイル状物質145mgをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で
精製して、アジド体化合物(D−IX)を得た。
mmol)と(CH3) 3SIN362.7mg (
0,54mmol)のメチレンクロリド1.6ml溶液
に水冷攪拌下CF35O3Sl (CH3) 3101
mg (0,45mmol)を加え、室温にて24時間
、更に1時間還流攪拌する。水冷後KF0.12gと飽
和炭酸水素ナトリウム6rnlを加え、30分間攪拌す
る。反応後、メチレンクロリド90rdで抽出し、抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム30−1飽和食塩水30m
fで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、
得られたオイル状物質145mgをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で
精製して、アジド体化合物(D−IX)を得た。
アジド体化合物(D−IX)からは上記と同様にして化
合物(D−X−a>及び(D−X−b)が得られた。
合物(D−X−a>及び(D−X−b)が得られた。
上記実施例で得られた各種化合物の分子式、分子量、融
点、IR,NMR,MS、元素分析値のデータをまとめ
て表2に示す。
点、IR,NMR,MS、元素分析値のデータをまとめ
て表2に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は式−CH_2R(式中、R−H、−C
OCH_3、−OH、−NH_2、−COOH又は−O
COCH_3を示す)で表される基、又はR_2と結合
して式−CH_2−X−Y−(式中、Xは−O−又は▲
数式、化学式、表等があります▼を示し、Zは−H、−
CH_3、−COCH_3、−CH_2COOH、−C
O−CH=CH_2、−CO−CH=CH−CH_3、
−CH_2C_6H_5、−CH_2OH、−CH_2
OCOCH_3又は−CH_2COO−C(CH_3)
_3を示し、Yは▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼又は−CH_2−を
示す)で表される基を示す。R_2は−H、1〜4個の
炭素原子を有するアルキル基、式−COR_1_0(式
中、R_1_0は−H、1〜4個の炭素原子を有するア
ルキル基、式−OR_1_1又は−NHR_1_1(式
中、R_1_1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル
基)で表される基を示す)で表される基、又はR_1と
結合して前記の式−CH_2−X−Y−で表される基を
示す。R_3、R_4、R_5はそれぞれ−H又は−C
H_3を示す。R_6、R_7、R_8はそれぞれ−H
を示すか又はR_6とR_7又はR_7とR_8が直接
結合している。R_9は−H、−N_3、−NH_2、
−OCH_3又は=Oを示す。〕 で表されるアザシクロオクタジエン誘導体又はその酸付
加塩。 2 一般式(2) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_3、R_4、R_5はそれぞれ−H又は−
CH_3を示し、Xは−O−又は−N−を示し、Zは−
H、−CH_3、−COCH_3、−CH_2COOH
、−CO−CH=CH_2、−CO−CH=CH−CH
_3、−CH_2C_6H_5、−CH_2OH、−C
H_2OCOCH_3又は−CH_2COO−C(CH
_3)_3を示す) で表されるアザシクロオクタジエン誘導体又はその酸付
加塩。 3 一般式(3) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1′は−CH_2OH、−CH_2OCO
CH_3又は−CH_2COOHを示し、R_2′は−
CH_3又は−CHOを示す。R_3、R_4、R_5
はそれぞれ−H又は−CH_3を示す) で表されるアザシクロオクタジエン誘導体又はその酸付
加塩。 4 一般式(4) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは−O−又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼を示し、Z′は−H又は−CH_2C_6H_5を
示す。R_3、R_4、R_5はそれぞれ−H又は−C
H_3を示す) で表されるアザシクロオクタジエン誘導体又はその酸付
加塩。 5 一般式(5) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは−O−又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼を示し、Z′は−H又は−CH_2C_6H_5を
示す。R_3、R_4、R_5はそれぞれ−H又は−C
H_3を示す。R_9は−H、−N_3、−NH_2、
−OCH_3又は=0を示す。) で表されるアザシクロオクタジエン誘導体又はその酸付
加塩。 6 一般式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は式−CH_2R(式中、Rは−H、−
COCH_3、−OH、−NH_2、−COOH又は−
OCOCH_3を示す)で表される基、又はR_2と結
合して式−CH_2−X−Y−(式中、Xは−O−又は
▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Zは−H、
−CH_3、−COCH_3、−CH_2COOH、−
CO−CH=CH_2、−CO−CH=CH−CH_3
、−CH_2C_6H_5、−CH_2OH、−CH_
2OCOCH_3又は−CH_2COO−C(CH_3
)_3を示し、Yは▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼又は−CH_2−
を示す)で表される基を示す。R_2は−H、1〜4個
の炭素原子を有するアルキル基、式−COR_1_0(
式中、R_1_0は−H、1〜4個の炭素原子を有する
アルキル基、式−OR_1_1又は−NHR_1_1(
式中、R_1_1は1〜4個の炭素原子を有するアルキ
ル基)で表される基を示す)で表される基、又はR_1
と結合して前記の式−CH_2−X−Y−で表される基
を示す。R_3、R_4、R_5はそれぞれ−H又は−
CH_3を示す。R_6、R_7、R_8はそれぞれ−
Hを示すか又はR_6とR_7又はR_7とR_8が直
接結合している。R_9は−H、−N_3、−NH_2
、−OCH_3又は=Oを示す。〕 で表されるアザシクロオクタジエン誘導体又はその酸付
加塩を有効成分として含有する制ガン剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4839790A JPH037276A (ja) | 1989-03-03 | 1990-02-28 | アザシクロオクタジエン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5122589 | 1989-03-03 | ||
JP1-51225 | 1989-03-03 | ||
JP4839790A JPH037276A (ja) | 1989-03-03 | 1990-02-28 | アザシクロオクタジエン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH037276A true JPH037276A (ja) | 1991-01-14 |
Family
ID=26388659
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4839790A Pending JPH037276A (ja) | 1989-03-03 | 1990-02-28 | アザシクロオクタジエン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH037276A (ja) |
-
1990
- 1990-02-28 JP JP4839790A patent/JPH037276A/ja active Pending
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