KR910002944B1 - 테트라히드로나프탈레놀 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

테트라히드로나프탈레놀 유도체 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

테트라히드로나프탈레놀 유도체 및 그의 제조 방법
본 발명은 고혈압 치료에 유용한 하기 일반식(I)의 신규한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중, R1온 수소 또는 메틸이고, R2는 수소, 알킬, 알카노일 또는 아릴카로보닐이며, R3및 R4는 각각 아릴
또는 시클로알킬이거나, R3은 수소 또는 알킬이고, R4는 시클로알킬 또는 9H-플루오렌-9-일이거나, 또는 R3은 수소 또는 알킬이고, R4는 헤테로아릴이고, R5및 R6은 각각 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 히드록시, 알콕시 또는 알카노일이며, n은 1, 2, 3 또는 4이다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬" 및 "알콕시"라는 용어는 단소수 1 내지 7개의 알킬 알콕시기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "시클로일킬"이라는 용어는 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7개의 시클로일킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알카노일"이라는 용어는 탄소수 2 내지 7개의 알카노일기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 페닐 및 1, 2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬아미노,디알킬아미노, 알카노일아미노 또는 아릴카르보닐아미노기로 치환된 페닐을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-푸리닐, 2-또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤족사줄릴, 2-벤조티아졸릴, 1- 또는 2-벤즈이미다졸릴, 2- 또는 3-벤조티에닐, 2- 또는 3-벤조푸라닐 및 1,2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬아미노,디알칼아미노, 알카노일아미노 또는 아릴카르보닐아미노기로 치환된 상기 기들중 임의의 기를 의미한다.
1975년 12월 30일자로 특허된 미합중국 특허 제3,930,022호에는 베타-아드레날린 수용체 차단제인 하기 일반식의 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 및 그의 제약상 허용되는 산부가염이 기재되어 있다.
Figure kpo00002
상기 식중, Ra는 알킬 또는 아릴알킬이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 히드록실, 알콕시 또는 아릴알콕시기일수 있다.
1978년 2월 8일자로 특허된 미합중국 특허 제4,076,843호와 1981년 5월 12일자로 특허된 미합중국 특허제4,267,373호에는 저혈증제로서 하기 일반식의 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 및 그의 제약상 허용되는염이 기재되어 있다.
Figure kpo00003
상기 식중, Rd는 수소 또는 알킬이고, Re는 알킬이며, Rf 및 Rg는 각각 수소, 히드록실, 알콕시 또는 아릴알콕시일 수 있으나, Rf 및 Rg중 적어도 하나는 히드록실 이외의 기이어야 한다.
1978년 3월 28일자로 특허된 미합중국 특허 제4,081,444호에는 저혈증제로서 하기 일반식의 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 및 그의 제약상 허용되는 염이 기재되어 있다.
Figure kpo00004
상기 식중, Rh는 수소, X-
Figure kpo00005
(여기에서, X는 단소수 1 내지 12개의 일길 또는 아릴임), 또는 Y-NH-
Figure kpo00006
-(여기에서, Y는 저급알킬 또는 아릴임)이고, Ri는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 알콕시 또는 X-
Figure kpo00007
-이며, Rj는 수소, 할로겐, 저급 일킬, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 또는 니트로이고, n은 1, 2 또는 3이다.
R2가 수소인 본 발명의 화합물은 하기 일반식(II)의 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-에폭시나프탈렌
Figure kpo00008
을 하기 일반식(III)의 아민
Figure kpo00009
과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 높은 비점의 알고올성 용매중에서(적합하기로는 150℃-160℃에서)또는 트리알킬 알루이늄을 촉매로 사용하는 염화틸렌중에서(적합하기보는 실온에서) 가장 용이하게 진행되어 하기 일반식(IV)의 화합물
Figure kpo00010
을 얻는다.
R2가 알카노일 또는 아릴카르보닐인 일반식(I)의 화합물은 일반식(IV)의 대응하는 화합물의 강산염(예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염 또는 황산염)을 아실화시켜서 얻을 수 있다. 표준 아실화 방법을 사용할수 있으나, 아실화제로서 아실 할로겐화물을 사용하는 것이 적합하다.
일반식(I)의 화합물의 시스(cis) 및 트란스(trans) 이성질체들은 모두 본 발명에서 특별히 사용하고자하는 것이다. 상기 방법론은 트란스 화합물을 생성한다. 목적하는 시스 생성물은 하기 일반식(V)의 화합물의 대응하는 시스 이성질체로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
일반식(V)의 시스 화합물의 제조 방법은 공지되어 있다[1978년 3월 28일자로 특허된 미합중국 특허 제4,081,444호 참조]. 이 특허에 기재되어 있는 바와 같이, 일반식(V)의 화합물의 트란스 이성질체를 염기수용액층에서 염화아실(예,염화벤조일)과 반응시켜 대응하는 아실아미도 알코올을 얻는다. 이 아실아미도 알고올은 입화티오닐 및 무기산과의 순차적연 반응에 의하여 일반식(V)의 화합물의 시스 이성질체로 전환된다.
일반식(I)의 생성물의 이성질체는 일반식(V)의 화합물의 시스 이성질체를 수소화시아노붕소나토륨과 같은 환원제를 사용하거나 또는 촉매 수소 첨가 반응을 행하여 하기 일반식(VI)의 적당한 알데히드 또는 케톤으로 환원알킬화시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
일반식(I)의 화합물물은 무기산 및 유기산의 산부가염을 형성한다. 이들 산부가염은 종종 매질내에서 불용성 염을 형성함으로써 반응 혼합물로부터 생성물을 용이하게 분리할 수 있다. 이어서, 유리 염기는, 예를들면 수산화나토륨등의 염기로 중화시킴으로써 얻을 수 있다. 또한, 유리 염기와 적당한 무기산 또는 유기산으로부터 다른 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 할로겐산염, 특히 염산염 및 브롬화수소산염이 있으며, 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 아세트산염, 타르타르산염, 말에산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산입, 아스코르브산염, 살리실산염, 메탄술폰산염, 벨젠술폰산염, 톨루엔술포산염등이 적합하다.
일반식(I)의 화합물과 그의 제약상 허용되는 염은 고혈압 숙주의 혈압을 저하시키는데 사용된다. 약 10㎎ 내지 약 1.0g/일 투여량은 1회에 또는 분할해서 투여할 수 있다. 사용되는 특정의 1일 투여량은 사용되는 특정 화합물의 효능 및 특정 환자의 고혈압 심도에 따라 달라진다.
본 발명의 유효 화합물은, 예를 들면 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구 투여하거나, 또는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 봉입하거나, 또는 정제로 타정하거나, 또는 식이요법용 식품과 직접 혼합시킬 수도 있다. 경구 투여를 위한 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼합시킬 수 있으며, 정제, 토로키제, 캅슐제, 엘릭시로제, 현탁액제, 시럽제, 오블라토제, 츄잉 검제등의 제형(劑刑)으로 사용될 수 있다. 상기 조성물 및 제제 등은 유효 화합물을 적어도 0.1% 함유하여야 한다. 물론, 조성물 및 제제중의 백분율은 병경될 수 있으며, 통상적으로 단위 중량의 약 5% 내지 75%이상이다. 상기 치료학상 유용한 조성물 또는 제제중의 유효 화합물의 양은 적합한 투여를 얻을 수 있는 양이다. 본 발명에 의한 적합한 조성물 또는 제제들은 경구 투여 단위 제형이 유효 화합물을 약 5 내지 200㎎ 항유하도록 제조된다.
본 발명의 범위를 어떤 특정한 작용 메카니즘에 제한함이 없이 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 혈관확장제로서 작용하는 것으로 믿어진다. 저혈증제로서의 용도 이외에도, 이들 화합물은 또한 편두통, 앙기나(angina) 및 녹내장의 치료에 사용될 수 있다.
일반식(II)의 화합물로부터 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-에폭시나프탈렌을 제조하는 방법이 미합중국 특허 제3,930,022호, 동 제4,076,843호, 동 제4,081,444호 및 동 제4,267.,373호 등의 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 적합한 화합물들은 하기 일반식(VII) 및 (VIII)로 표시되는 화합물(및 그의 염)이다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
다음의 실시예는 본 발명의 특정 실시 태양이다.
[실시예 1]
(트란스)-1,2,3,4-테트라히드로-3-[[2-(1H-인돌-3-일)메틸]아미노]-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀
6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 14.49(70.0밀리몰), 트립타민 11.6g(72.3밀리몰), 이소프로판올 5.4㎖(약1당량) 및 크실렌 105㎖의 흑갈색 용액을 아르곤 분위기하에 철야로 환류시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 갈색의 발포체 잔류물을 에테르로 처리하여 회백색 고채 약 20g을 얻었다. 클로로포름중에서 재결정시켜 백색 결정질 약 12g을 었었다. 이 물질을 에틸아세테이토에서 재결성시켰으나, 침상(針狀) 결정질의 정확한 원소 분석치는 얻을 수 없었다. 60℃, 1.5mmHg의 진공 오븐에서 철야 가열한 후 적절히 분석함이 없이 에틸아세테이트중에서 다시 재결정시켜 백색 결정질 918g을 얻었다. 100㎒ NMR(중수처리 메탄을)로 분석한 결과 에틸아세테이트의 존재가 확인되었다. 메탄올중에서 재결정하여 과립상의 백색 결정질로서 분석 시료 9.1g을 얻었다. 융점 : 157°-160℃.
C22H26N2O3에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 72.11, H ; 7.15, N : 7.64
실측치 : C ; 72.14, H ; 7.17, N ; 7.69.
[실시예 2]
(트란스)-1,2,3,4-테트라히드로-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노-2-나프탈레놀, 염산염(1.1)
아르곤 분위기하에서 건조 디클로로메탄 15㎖중에 용해시킨 3,3-디페닐프로필아만 2.20g(10밀리몰)의 갈색 용액에 벤젠중의 트리에틸알루미늄 25.3% 용액(1.90M) 5.3㎖(10밀리몰) 적가하였으며, 이때 비등이 관찰되었다. 이 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 1,2-에폭시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1.46g(10밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름 약 25㎖로 회석시키고, 결렬하계 교반시키면서 6N 수산화나토륩 10㎖를 척가하였다. 비등이 관찰되었으며, 용매를 잠깐 동안 환류시켰다. 생성된 2상 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이 층들을 분리하고, 수층은 다시 클로로포름층으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고, 회전 증발시켜서 회백색고체를 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 3% 메탄올)시킨다음, 과량의 에탄올성 염산으로처리하여 백색 결정질 2.0g을 얻었다. 이 물질을 다른 경로로부터 얻은 1.5g과 합하고 미량의 메탄올을 함유하는 이소프로판올층에서 재결정시켰다. 생성된 백색 결정질(융점 239-241℃) 2.3g의 NMR은 약 이소프로판을 0.1몰에 해당하는 1.16PPm에서 이중선(doublet)을 나타대었다. 80°-90℃의 진공중에서 4시간 동간 가열하여도 이소프로판올은 제거되지 않았으므로, 이 2.3g을 미량의 메탄올을 함유하는 다른 물질 0.75g(농축된 모액을 아세토니트릴에서 재결정시켜 얻고, 아세토니트릴에서 재결정시킴)과 합하였다. 분석적으로 순수한 백색 결정질(융점 239-241℃) 2.7g을 얻었다.
C25H27NO·HC1에 대한 원소 분석치(%)
이론치 C ; 76.22, H ; 716, N ; 3.56, C1 ; 9.00
실측치 : C ; 76.19, H ; 7.16, N ; 3.59, C1,8.95.
[실시예 3]
(트란스)-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노-1,2,3,4-테느라히드로 5,8-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1:1)
크실렌 15㎖중에 용해시킨 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 2.06g(10밀리몰), 3,3-디폐닐프로필아민 2.64g(12,5몰) 및 이소프로판을 2.30㎖(약 30밀리몰,15시간 간격으로 세번에나누어 점가함)의 용액을 환류하에 60시간 동안(TLC한 결과, 여전히 출발 물질이 존재함을 나타냄) 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켜서 갈색의 오일상 잔류물을 얻었다. 이잔류물을 무수 에테로 40㎖중에 용해시키고 에탄올성 염산(5.5N 용액) 5㎖로 처리하였다. 생성물 및 출발물질 아민의 진한 무색 침전물이 생성되었다. 이 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하여 백색 고상물 4.01g을 얻었다. 이 고상물을 뜨거운 무수 에탄을 150㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 서서히 냉각시켰다. 생성불의 입산염을 용액중에서 결정화시켜 3,3-디페닐프로필아민 염산염을 얻었다. 무색 결정질을 여과시키고, 무수 에탄올 및 에테르로 세척하여 목적 생성물 1.8g을 얻었다. 뜨거운 에탄을 90㎖에서 다시 결정화시켜 분석적으로 순수한 시로를 얻었다. 융점 : 249°-250℃(분해).
C27H31NO3·HCl에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 71.43, H ; 7.10, N ; 3.09
실측치 : C ; 71.24, H ; 7.33, N ; 3.10.
[실시예 4]
(트란스)-1,2,3,4-테트라히드로-3[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노]-2-나프탈레놀
크실렌 25㎖중에 용해시킨 2,3-에폭시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1.75g(12.0밀리몰), 트립타민 2.00g(12.5밀리몰) 및 이소프로판올 0.92㎖(12밀리몰)의 갈색 용액을 아르곤 분위기하에 25시간 동안 환류시켰다 이 용액을 실온으로 냉각시켰다. 소량(약 5㎖)의 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 결정질이 생성되었다. 약 5㎖이상의 용매를 증발시키고, 그 결정질을 여과시키고, 에테르로 수회 세척하있다. 수득량 :회백색 결정질 1.99g, TLC, 실리카 겔, Rf 주점적=디클로로메탄/메탄올/초산(18/1/1)중에서 0.21. 소량의 오염 물질(예상하기로는 트립타민임)이 기저선(baseline) 바로 위에서 나타났다. 제2의 수득물을 얻기위해 시도한 결과 TLC에 의하여 확인된 약간 다량의 오염 물질을 함유하는 회백색 고체 100㎎을 얻었다. 이물 두가지 수득물을 서로 합하고, 아세토니트릴중에서 재결정시킨 결과, 황색의 침상 결정질 1.53g을 얻었다. 융점: 145°-148℃. 이소프로필 에테르에서 다시 재결정시킨 결과, 제1수득물이 894㎎, 제2수득물이 277㎎이 생성되었는데, 이들은 모두 무색 결정질이었다. 제1수득물의 융점: 145°-148℃.
C20H22N2O에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 78.40, H ; 7.24, N ; 9.14
실측치 : C ; 78.34, H ; 7.34, N ; 9.07(제1수득물).
[실시예 5]
(트란스)-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로 5,8-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 2.06g(l0밀리몰), 2,2-디페닐에틸아민 2.03g(10밀리몰),3-펜단올 1.76g(20밀리몰) 및 크실렌 10㎖를 함유하는 반응 혼합물을 환류(오일조중에서 145°-150℃)하에 40시간 동안 가일하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 갈색의 오일상 잔류물을 얻었다. 이것을 에테르-메탄올(4 : 1) 30㎖중에 용해시키고, 에탄올성 염산(5.5N 용액) 5㎖로 처리하였다. 생성된 백색 고상물 2.6g을 여과시키고, 아세토니트릴 40㎖에서 재결정시켜 무색결정질 2.1g을 얻었다. 만족스러운 원소 분석치를 얻을 수 있음에도 불구하고, 이 물질은 명확한 융정을나타내지 않았다. 따라서, 이 물질을 아세토니트릴/이소프로판올(4 : 1)에서 재결정시켜 명확한 융점을 갗는 생성물을얻었다. 융점 222.5°-224℃.
C28H29NO3·HCl에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 70.98, H ; 6.87, N ; 3.18
실측치 : C ; 71.04, H ; 6.94, N ; 3.16.
[실시예 6]
(트란스)-3-[(2-벤조티아줄릴메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
크실렌 10㎖중에 용해시킨 2-(아미노메밀)벤조티아졸 1.7g(10 밀리몰), 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 2.06g(10밀리몰) 및 3-펜탄올 2.2㎖(약 20밀리몰)의 반응 용액을 환류(오일조,145℃)하에 40시간 동안 가열하였다. 이때 반응 용액은 암적색으로변화되었다. 실온으로 냉각시키고. 용매를 증발시켰다. 생성된 진한 오일상 물질을 이소프로판올 에테르(1 : 1 용적비) 25㎖로 회석시키고, 5.5N의 에탄올성 염산 5.0㎖로 처리하였다. 황색 침전물이 생성되었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 방치하고, 침전물을 여과시켰다. 생성된 고상물 2.1g를 아세토니트릴/메탄올에서 4회 재결정시켜서(고상물 1g을 아세토니트릴 15㎖와 함께 가열하고, 맑은 용액이 얻어질때까지 메탄올을 첨가하고, 냉각시켰음) 황갈색 고상물 620㎎을 얻었다. 이소프로판올에서 다시 재결정시킨 결과, 208°-212℃에서 분해되는 분석적으로 순수한 생성물 435㎎을 얻었다. 이 화합물은 0.66밀리몰의 물을 함유하는 부분 수화물로 변화되었다
C20H22N2S·HCl·0.66H2O에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 57.35, H ; 5.85, N ; 6.67, S : 7.65
실측치 : C ; 57.35, H ; 5.52, N ; 6.27, S : 7.68.
[실시예 7]
(트란스)-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
크실렌 4㎖중에 용해시킨 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 2.06g(10밀리몰), 2-아미노메틸)벤즈이미다졸 2.3g(15밀리몰, 그의 이염산염으로부터생성됨), 3-펜탄올 2㎖의 용액을 환류(오일조 145℃)하에 10시간 동안 가일하였다(TLC결과 출발 물질이 나타나지 않음) 담갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고상화시켰다. 고상물을 아세토니트릴로 처리하고 여과시켜서, 황색 결정질 생성물 2.1g을 얻었다. 이 목적 생성물은 약간 더 높은 Rf값을 갖는 황색 불순물로 오염되어 있었다. 재결정에 의해 정제하기는 어려웠다. 따라서, 이 물질을 에단올/메탄올(1 : 1) 40㎖에 현탁시키고, 5.5N의 에탄올성염산 5㎖로 처리하었다. 이 현탁액은 즉시 균질 용액으로 되고, 이어서 무색의 고상물이 석출되었다 이것을 실온에서 1시간 동안 방치하고, 고상물 1.8g을 여과시키고, 에탄올 및 에테르로 세척하였다. 이 물질은 각종 용매에 대한 용해도가 낮기 때문에, 재결정에 의한 정제가 불가능하게 되었다. 생성물중에 처음부터 존재하는 황색 불순물은 사실상 염 형성 반응 도중에 제거되었다. 재결정을 촉진시키기 위하여(또한 생성물의 용해도를 증대시키기 위하여), 유리 아민을 재생성시켰다.
상기 생성물의 염 1.89을 클로로포름/메단올/물(L00㎖/15㎖/56㎖)중에 현탁시키고, 2상 반응 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 6N 수산화나토륨을 적가하였다. pH가 12-13에 도달하였을때, 대부분의 고상물은 없어졌다. 유기층을 분리시키고, 수충을 염화나트륨으로 포화시키고, 5%의 메탄올성 클로로포름(75㎖×2회)으로 재추출시켰다. 합한 추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜 얻은 무색 고상물 1.01g을 아세토니트릴 40㎖와 함께 가열하고, 맑은 용액이 얻어질때까지 메탄올을 적가하였다. 이 용액을 실온 이하로 냉각시킴으로써, 무색 생성물이 적층되었다. 이 생성물을 여과시키고, 아세토니트릴 및 클로로포름으로 충분히 세척하여 경질 고상물로서의 목적 생성물 502㎎을 얻었다. 융점 : 185.5°-188.5℃
C20H23N3O3에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 67.97, H ; 6.56, N ; 11.89
실측치 : C ; 67.83, H ; 6.74, N ; 11 84.
[실시예 8]
(트란스)-3[(2-벤조티아졸릴메틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈레놀
디클로로메단 2㎖중에 용해시킨 2-(아미노메틸)벤조티아졸 325㎎(1.83밀리몰)의 용액을 아로곤 분위기하에서 1.9M 용액 트리에틸 알루이늄(1.83밀리몰) 0.96㎖를 척가하여 처리하였다. 비등이 관찰되었고, 반응 혼합물이 진한 자색으로 변하였다. 실온에서 30분동안 교반시킨 후에, 디클로로메탄 1㎖중에 용해시킨 1,2-에폭시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 262㎎(1.8밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1주일 이상 교반시켰다. 디클로로메탄 10㎖로 회석시킨 다음, 6N 수산화나토륨 3㎖로 처리하였다. 약간의 발열이 일어났다. 생성된 2상 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하계 교반시켰다. 이 단계에서 반응물은 진한 황색으로 변하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄으로 2회 재추출시켰다. 합한 추출액을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 층발시켜서 황색 고상물을 얻었다. 이것을 아세토니트릴로 희석시키고, 여과시켜서 담황색 결정질 생성물 201㎎을 얻었다. 아세토니토릴/클로로포름에서 재결정(뜨거운 아세토니트릴에 현탁시킨 화합물의 현탁액에 클로로포름을 적가하고, 생성된 용액을 서서히 냉각시켰음)시킴으로써, 분석적으로 순수하고 황색의 밝은 결정질의 생성물 165㎎을 얻었다. 융점 : 175°-177.0℃.
C18H18N2OS에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 69.95, H ; 5.85, N ; 9.02, S ; 10.33
실측치 : C ; 69.48, H ; 5.87, N ; 8.97, S ; 10.08.
[실시예 9]
(트란스)-3-[[(벤족사졸-2-일)메틸]아미노-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀디클로로메단 5㎖중의 2-(아미노메틸)벤족사졸 1.12g(7.54밀리몰), 트리에틸 알루미늄(1.9M 용액) 3.95㎖(7.5밀리몰) 및 디클로로메단 4㎖중의 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 1.0g(4.9밀리몰)을 사용하는 것을 제의하고는, 실시예 8의 방법에 따라 오일상의 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 무색의 발포체 1.03g을 얻었다. 이것을 클로로포름 5㎖중에 용해시킨 후, 무수 에테르 13㎖로 희석시켰다. 생성된 용액을 실온에서 철야 방치시켜 과립상의 회백색 결정질 750㎎을 얻었다. 클로로포름-에테르에서 다시 재결정시켜 분석적으로 순수한 생성물을 얻었다. 융점 : 125°-126℃.
C20H22N2O4에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 67.78, H ; 6.26, N ; 7.90
실측치 : C ; 67.60, H ; 6.39, N ; 7.14.
[실시예 10]
(트란스)-3-[[2-(2-벤조티아졸릴)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
디클로로메탄 3.6㎖중의 2-(2-아미노에틸)벤조트리아졸 1.26g(7.08밀리몰), 트리에틸 알루미늄(1.9M 용액) 3.6㎖(7.0밀리몰) 및 디클로로메탄 5㎖중의 6,7-에폭시-5,6,7,8-테토라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 1.24g(6밀리물)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 담황색 고상물 1.08g을 얻었다. 이 물질은 재결정 시키기가 어려웠다. 따라서, 이것을 클로로포름 10㎖중에 용해시키고, 5.5N의 에탄올성 염산 2.0㎖로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 30분간 방치한 다음, 용매를 증발시켜 무색 고상물을 얻었다. 고상물을 아세토니트릴로 처리하고, 여과시켰다(1.21g). 이소프로판을/메탄올에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 생성물을 얻었다. 융점 : 198.5°-199.5℃.
C21H24N2O3S·HCl에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 59.92, H ; 5.99, N ; 6.65, S ; 7.62
실측치 : C ; 59.91, H ; 6.01, N ; 6.60, S ; 7.46.
[실시예 11]
(트란스)-3-[(3,3-디시클로헥실프로필)아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
건조 디클로로메탄 10㎖중에 용해시킨 3,3-디시클로헥실프로필아민 1.97g(8.84밀리몰)의 용액을 아로곤 분위기하에서 트리에틸알루미늄(1.9M 용액) 4.6㎖로 처리하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 디클로로메단 10㎖중에 용해시킨 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 1.82g(8.83밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 철야 교반시켰다. 디클로로메탄 30㎖로 회석시키고, 0℃로냉각시킨 다음, 6N 수산화나트륨 15㎖을 적가하여 처리하였다. 생성된 2상 만응 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추줄시켰다. 합한 추출액을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 무색 발포체를 얻었다. 이 물질을 클로로포름 25㎖중에 용해시키고, 에탄올성 염산(5N 용액) 2,5㎖로 처리하였다. 약 30분 경과후, 용매를 증발시켜 무색 고상물을 얻었다. 이것을 아세토니트릴로 처리하고, 여과시켜서 무색 결정질 3.2g을 얻었다. 이소프로판올/메탄올에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 생성물을 얻었다. 융점 : 274°-277℃(분해).
C27H43NO3·HCl에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 69.58, H ; 9.52, N ; 3.01
실측치 : C ; 69.86, H ; 9.60, N ; 3.04.
[실시예 12]
(트란스)-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노-1,2,3,4-테르라히드로-6,7-디메톡시 -2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
크실렌 2㎖중에 용해시킨 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메톡시나프탈렌 1.78g(7.8밀리몰), 3,3-디페닐프로필아민 1.88g(8.6밀리몰) 및 3-펜탄올 1.5㎖의 용액을 환류하에 14시간 동안 가열하였다. 흑갈색의 반응물을 실온으로 냉각시켜서 회백색 고상물을 분리시켰다. 이것을 무수 에테르로 희석시키고, 결정을 여과시키고, 에테르로 좀 더 세척하였다. 얻어진 생성물 1.65g을 클로로포름 10㎖중에 용해시키고, 에탄올성 염산(5.5N 용액) 3.5㎖로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 방치시키고, 용액를 증발시켜서 무색 발포체를 얻었다. 이소프로판올로 결정화시켜서 무색 결정질 생성물 1.75g을 얻었다. 이소프로판올에서 재결정시켜서 분석적으로 순수한 시료를 얻었다. 융점 : 224.5°-226℃. 이 화합물은 0.56몰의 물을 함유하는 부분 수화물이었다. 무수 에탄올 또는 아세토니트릴/메탄올에서 재결정시켰으나 결정수는 제거되지 않았다.
C27H31NO3·HCl·0.56H2O에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 69.87, H ; 7.19, N ; 3.02
실측치 : C ; 69.87, H ; 6.98, N ; 3.06.
[실시예 13]
(트란스)-1,2,3,4-테트라히드로-3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노-6,7-디 메톡시-2-나프탈레놀
크실렌 4㎖중에 용해시킨 클로로포름/에틸 아세테이트로 재결정시킨 트립타민 1.22g(7.61밀리몰), 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메톡시나프탈렌 1 5.7g(7.61밀리몰) 및 3-펜탄올 2.5㎖의 용액을 아르콘 분위기하에서 칠철 환류시켰다. 이 시간 동안에 회백색 침전물이 형성되었다. 이 반응 혼합물을 약 85°-90℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 약 6㎖를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 방치시커 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴과 에테르로 세척하여 회백색 고상물 2.1g을 얻었다. 아세토니트릴에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 회백색 침상 결정질 1.85g을 얻었다. 융점 : 180°-182℃.
C22H26N2O3에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 72.11, H ; 7.15, N ; 7.64
실측치 : C ; 72.10, H ;7.19, N ; 7.82.
[실시예 14]
(트란스)-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-3-[[2-(6-메톡시-1H-인돌-3 -일)아미노]-2-나프탈레놀
크실렌 4㎖중에 용해시킨 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 1.06g(5.15밀리몰), 6-메톡시트립타민 980㎎(5.15밀리몰) 및 3-펜탄올 2.5㎖의 용액을 아로곤 분위기하에서 6시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 약간 냉각시키고, 아세토니트릴 15㎖로 희석시켰다. 단지 소량의 물질만이 결정화되기 때문에, 혼합물을 회전 증발시켜서, 갈색 발포체를 얻었다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄중의 2-4% 메탄올)시켜 회백색의 발포체 1.2g을 얻었다. 아세토니트릴에서 재결정시켜 분석적으로순수한 회백색의 과립상 결정질 608㎎을 얻었다 융점 : 125°-127℃.
C23H28N2O4에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 69.67, H ; 7.12, N ; 7.07
실측치 : C ; 69.49, H ; 7.11, N ; 7.09.
[실시예 15]
(트란스)-3-[[3-(2-벤조티아졸릴)프로필)아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
크실렌 3.0㎖중의 6,7-에폭시-5,6,7,8-테토라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 1.5g(7.3밀리몰), 벤조티아졸-2-프로판아민 1.8g(9.4밀리몰, 조야함) 및 3-펜탄올 1.5㎖를 함유하는 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가일하였다. 용매를 증발시켜서 갈색 반고상물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 2-3% 메탄올)로 정제하여 담황색 발포체 1.3g을 얻었다. 이것을 클로로로름 15㎖중에 용해시키고, 5.5N 에탄올성 염산 2㎖로 처리하였다. 실온에서 1시간 동반 교반시킨 다음, 용매를 증발시켜서 담황색고체를 얻고, 이것을 이소프로판올에서 재결정시켜 회백색 결정질 1.3g을 얻었다. 이소프로판올/메탄올에서 다시 재결정시켜 무색의 솜털 모양인 분석적으로 순수한 생성물(융점 : 250°-252℃)을 얻었다.
C22H26N2O3S·HC1에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 60.75, H ; 6.26, N ; 6.44, S ; 7.37
실측치 : C ; 60.44, H ; 6.19, N ; 6.48, S ; 7.40
[실시예 16]
(트란스)-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-3-[[2-(1H-연돌-3-일)에틸메틸아미노]-2-나프탈레놀
6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 1.2g(5.8밀리몰), N-메틸트립타민 1.0g(5.8밀리몰) 및 3-펜탄올 0.25㎖를 함유하는 반응 혼합물을 150℃(오일조의 온도), 아르곤 분위기하에서 3시간 동안 가열하있다. 담갈색 만응물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 3-4% 메탄올)로 정제하였다. 무색의 발포체 잔류물을 이소프로필 에테르/클로로포름에서 결정화시켜서 과립상 결정질 1.51g을 얻었다. 이소프로필에테르/클로로포름에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 생성물을 얻었다. 융점 : 155.5°-156.5℃.
C23H28N2O3에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 72.60, H ; 7.42, N ; 7.36
실측치 : C ; 72.55, H ; 7.43, N ; 7.26.
[실시예 17]
(트스)-1,2,3,4-테트히드로-5,8-디메톡시-3-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]-2-나프탈레놀
크실렌 5㎖중에 용해시킨 5-메틸트립타민 1.47g(8.4밀리몰), 6,7-에폭시-5,6,7,8-테드라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 1.73g(8.4밀리몰) 및 3-펜탄올 3㎖의 용액을 아로곤 뷴위기하에서 철야 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 약간 냉각시키고, 아세토니트릴 약 5-10㎖로 회석시켰다. 약 10분이 경과한 후, 회백색침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 약 2시간 동안 방치해 두었다가 여과시켜서 회백색 결정질 2.0g을 얻었다. 이 결정질을 아세토니트릴에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 결정질 1.37g을 얻었다. 융점 : 14°-143℃.
C23H28N2O3에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 72.60, H ; 7.42, N ; 7.36
실측치 : C ; 72.72, H ; 7.59, N ; 7.41.
[실시에 18]
(트란스)-3- [(4,4-디페닐부틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
디클로로메탄 10㎖중에 용해시킨 4,4-디페닐부틸아민 1.1g의 용액에 아르곤 분위기하에 교반시키면서 트리에틸 알루미늄(벤젠중의 1.90M 용액) 2.1㎖(4밀리몰)을 적가하였더니 거품 발생이 관찰되었다. 이 용액을 약 1시간 동만 교반시켰다. 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 825㎎(4.0밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 철야 교반시켰다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 격렬하케 교만시키면서 1N 수산화나토륩 10㎖를 적가 처리하였다. 약 30분 동안 교반시킨후, 층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄으로 재추출시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 회전 증발시켜 오일 2.1g을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(미량의 트리에탈아민이 함유된 디클로로메탄중의 3% 메탄올)시킨 다음, 과량의 에탄올성 염산으로 처리하여 백색 결정질 704㎎을 얻었다. 융점 259°-161℃(분해). 에탄올/메탄올에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 백색 결정질 513㎎을 얻었다. 융점 : 261°-264℃(분해).
C28H33NO3·HC1에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 71.85, H ; 7.11, N ; 2.99
실측치 : C ; 71.84, H ; 7.37, N ; 3.01.
[실시예 19]
(트란스)-3-[(4,4-디폐닐부틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메톡시나프탈렌 516㎎(2.5밀리몰), 조야한 4,4-디페닐부틸아민 1.1g(4.9밀리몰) 이상 및 3-펜탄올 0.5몰의 용액을 아르곤 분위기하에 145°-158℃의 오일조에서 한류시켰다. 3시간후, TLC에 의해 미반응된 에폭시드가 존재하는 것으로 나타났기 때문에, 상기 조야한 0.5g 및 3-펜탄올 0.5㎖를 좀더 첨가하였다. 4시간 후에도 여전히 에폭시드가 잔류하였기 때문에, 크실런 2㎖와 조야한 0.3g 및 3-펜탄올 0.3㎖를 좀 더 첨가하였다. 이 반응물을 철야 환류시켰다. 이어서, 볼루엔으로 희석시키고, 회전 증발시켜(3회), 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-디클로로메탄중의 5% 메탄올)를 행한 다음 과량의 에탄올성 염산으로 처리하여 분석적으로 순수한 백색 결정질 560㎎을 얻었다. 융점 .165.5°-167℃.
C28H33NO3·HC1에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 71.85, H ; 7.11, N ; 2.99
실측치 : C ; 71.89, H ; 7.44, N ; 2.99.
[실시예 20]
(트란스)-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1:1)
6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메톡시나프탈렌 500㎎(2.42밀리몰),2,2-디폐닐에틸아민 576㎎(2.67밀리몰) 및 3-펜탄올 0.5밀리몰의 혼합물을 아로곤 분위기하에 140°-150℃의 오일조에서 가열하였다. 반응물은 가열한지 1분 이내에 균질하게 되었다. 3,5시간후에, 오일욕조를 제거하고, 반응물을 악간 냉각시켰다. 아세토니트릴을 5㎖을 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 결정은 생성되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시켜서 얻은 갈색 오일을 톨루엔으로 희석시키고, 다시 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄→미량의 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄중의 1% 메탄올)시켜 발포체를 얻었다. 이것을 5N 에탄올성 염산 5㎖로 처리한 아세토니트릴중의 20% 이소프로판을 25㎖중에 용해시키고, 철야 방치시켰다. 소량의 물질만이 결정화되었기 때문에, 용량을 증발시키고, 생성된 발포체를 헥산/이소프로필 에테르/아세토니트릴(약 1/1/1)로 처리해서 백색 결정질 620㎎을 얻었다. 미량 분석결과, 이 화합물은 오염된 것으로 나타났다. 아세토니트릴에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 백색 결정질 312㎎을 얻었다. 융점 : 225°-227℃.
C26H29NO3·HC1에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 70.98, H ; 6.87, N ; 3.18
실측치 : C ; 71.14, H ; 6.95, N ; 3.22.
[실시예 21]
(트란스)-[(3,3-디페닐프로필)메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀
6,7-에폭시-5,6,7,8-디메톡시나프탈렌 750㎎(3.64밀리몰), (3,3-디페닐프로필)(메틸)아민 875㎎(3.89밀리몰) 및 3-펜탄올 0.5㎖를 함유하는 반응 혼합물을 160°-165℃(오일조)에서 아르곤 분위기하에 9시간 동안 가일하였더니 갈색으로 변화되었다. 약간 냉각시키고, 이소프로판올 15㎖로 회석시킨 다음, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 회백색 침전물이 형성되었으며, 이 침전물을 여과시키고, 이소프로판올 및 무수에테르로 좀 더 세척하였다. 이 물질 1.3g을 이소프로판올에서 2회 재결정시켜서 분석적으로 순수한 표제화합물 1.03g을 얻었다. 융점 154°-156℃.
C28H33NO3에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 77.93, H ; 7.71, N ; 3.25
실측치 : C ; 77.85, H ; 7.63, N ; 3.10.
[실시예 22]
(트란스)-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-3-[[3-(4-메톡시페닐)-3-페닐프로필]아미노]-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메톡시나프탈렌 690㎎,(3.35몰),[3-(4-메톡시페닐)-3-페닐프로필]아민 890㎎(3.69밀리몰) 및 3-펜탄올 0.5㎖을 함유하는 반응 혼합물을 160℃(오일조)에서 4시간 동안 가일하였다. 이 반응물을 약간 냉각시키고, 이소프로판을 15㎖로 회석시켰다. 이어서, 실온으로 냉각시켜 회백색 고상물을 석출시켰다. 담갈색 현탁액을 에탄올성 염산(5.5N 용액) 3㎖로 처리하였다. 이 용액은 즉시 균질 용액으로 되고, 이어서 황갈색 고상물이 결정화되었다. 이 고상물을 여과시키고, 이소프로판올 및 에테르로 세척하여 목적 생성물 1.3g을 얻었다. 이 물질을 이소프로판올/메탄올에서 2회 재결정시켜 분석적으로 순수한 생성물 870㎎을 얻었다. 융점 194°-202℃.
C28H33NO4·HC1에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 68.33, H ; 7.15, N ; 2.85
실측치 : C ; 68.33, H ; 7.09, N ; 2.85.
[실시에 23]
(트란스)-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
클로로포름 15㎖중에 현탁시킨(트란스)-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1) 700㎎(1.54밀리몰, 실시예 12참조)의 현탁액을 과량의 염화아세틸 0.3㎖(4밀리몰)로 처리하고, 생성된 불균질 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 교반시켰다. 약 6시간 후, 이 반응 혼합물은 균질하게 되었다. 철야로 계속 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 무색 오일상잔류물을 이소프로판올에시 재결정시켜 표제 화합물 698g을 얻었다. 융점 : 209°-211.5℃.
C29H33NO4·HC1에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 70.22, H ; 6.91, N ; 2.82
실측치 : C ; 70.09, H ; 6.91, N ; 2.79.
[실시에 24]
(트란스)-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-3-[(4-메틸-3-페닐펜틸)아미노]-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
(4-메틸-3-페닐펜탈)아민 500㎎(2.8밀리몰), 6,7-에폭시-5,6,7,8- 테트라히드로-2,3-디메톡시나프탈렌 618㎎(3.0밀리몰) 및 3-펜탄올 0.2㎖의 용액을 160℃의 오일조에서 아르곤 분위기하에 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔과 함께 수회 공증발시켰다. 생성된 오일을 크로마토그래피(실리카,디클로로메탄중의 4% 메탄올)시켜 다시 오일을 얻었다. 이 오일을 에테르중의 10% 아세토니트릴중에 용해시키고, 5N 에탄올성 염산 2㎖로 처리하였다. 분석적으로 순수한 백색 결정질 794㎎을 얻었다. 이 물질을 다른 공정에서 얻은 200㎎과 합하고, 이소프로판올/메탄올에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 백색 결정실 621㎎을 얻었다. 융점 : 243°-245℃.
C24H33NO3·HCl에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 68.64, H ; 8.16, N ; 3.33
실측치 : C ; 68.32, H ; 8.14, N ; 3.34.
[실시예 25]
(트란스)-3-[2-(9H-플루오렌-9-일)에틸]아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
3-펜탄올 0.2㎖중의 [2-(9H-플루오렌-9-일)에틸]아민 630㎎(30밀리몰) 및 6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메톡시나프탈렌 516㎎(2.5밀리몰)의 용액을 아르곤 분위기하에 160℃의 오일조에서 3시간 동안 가일하있다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔과 함께 수회 공증발시켰다. 오일상 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 아세토니트릴중의 4% 메탄올)를 행하여 다시 오일을 얻었다. 이 오일을 클로로포름/이소프로판올/에테로중에 용해시키고, 과량의 에탄올성 염산(5N)으로 처리하였다. 회백색 결정질 785㎎을 얻었다. 메탄올에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 결정질 582㎎을 얻었다. 융점. 본해＞275℃.
C27H29NO3·HCl에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 71.75, H ; 6.47, N ; 3.10
실측치 : C ; 71.70, H ; 6.70, N ; 3.23.
[실시예 26]
(트란스)-5-[(5,5-디페닐펜틸)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시 -2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
6,7-에폭시-5,6,7,8-테트라히드로-1,4-디메톡시나프탈렌 0.95g(4.62밀리몰),5,5-디페닐펜틸아민 1.15g(4.76밀리몰) 및 3-펜탄올 0.2㎖의 혼합물을 아로곤 분위기하에 160℃의 오일조에서 3.5시간 동안 가열하였다. 약 5분 동안 냉각시키고, 이소프로판을 7㎖를 첨가하여 결정화시켰다. 반응 혼합물을 여과시커 고상물과 타로의 혼합물 1.95g을 얻었다. 조야한 플래쉬 크로마토그래피(LPS-1,200g)시켜 담갈색의오일로서 표제 화합물 0.57g을 얻었다. 표제 화합물을 완전히 용출시키기 위해 100% 메탄올을 사용할때까지 메탄올의 양을 증가시키면서 디클로로메탄/메탄올 용액을 사용하였다. 컬럼에서 용출 물질 역 출물질 에폭시드의 Rf값과 유사한 값을 갖는 물질(0.539)이었다(실리카, 90/10 디클로로메탄/메탄올). 표제화합물의 TLC(실리카, 90/10 디클로로메탄/메탄올) 결과, 여러가지 불순물이 존재하는 것으로 나타났다. 조야한 생성물을 이소프로탄올중에 용해시키고, 6M 염산으로 산성화시킨 다음, 진공중에서 이소프로판올/물을 제거시켜 갈색 고상물을 얻고, 이 고상물을 90% 에탄올에서 재결정시켜 회백색 결정질 고상물 0.24g을 얻었다. 다른 용매계에서 재결정시킬 경우, 일부 분해되어 수율이 저하될 수 있다.
C29H35NO3·HC1·0.41H2O에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 71.17, H ; 7.58, N ; 2.86
실측치 : C ; 71.17, H ; 7.55, N ; 2.89.
[실시예 27]
(트란스)-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시 -2-나프탈레놀, 락트산염(1 : 1)
클로로포름 15㎖중의 (트란스)-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레눌, 4.1g(9.3밀리몰, 실시예 12의 염산염에서 재생성시킴)을 클로로포름 5㎖중에 용해시킨 80% 락트산 1.61g(14.4밀리몰, dl)의 용액으로 처리하였다. 약 10분 후에, 용액이 약간 혼탁하게될때까지 무수 에테르를 서서히 첨가하였다. 플라스크를 흔들어주자 곧 락트산염의 무색 결정이 생성되었다. 대부분의 생성물이 결정화될때까지 무수 에테르를 좀더 첨가하였다. 고상물을 여과시키고, 에테르로 세척하여 무색 결정질 염 4.9g을 얻었다. 미량 분석 결과, 생성물은 탄소가 부족한 것으로 나타났다. 생성물을 65℃, 진공중에서 철야 건조시켰지만, 분석결과는 개선되지 않았다. NMR(270㎒)은 시로중에 약간의 에테르가 존재한다는 것을 나타내었다. 생성물을 아세토니트릴(이 염 1g을 녹이는데 50-60㎖가 소요됨)에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 생성물 4.46g을 얻었다. 융점 175°-176.5℃
C27H31NO3·C3H6O2에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 70.98, H ; 7.35, N ; 2.76
실측치 : C ; 71.10, H ; 7.33, N ; 2.82.
[실시예 28]
(트란스)-N-(3,3-디페닐프로필) -1,2,3,4-테트라히드로-3,6,7-트리메톡시-2-나프탈렌아민, 옥살산염(1 : 1)
무수 테트라히드로푸란 1㎖중의 수소화칼륨 74㎎(오일중의 24% 현탁액, 1.83밀리몰)의 현탁액을 0℃로냉각시키고, 테트라히드로푸란/디메탈포름아미드(5 : 1) 12㎖중에 용해시킨 (트란스)-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노-1,2,3,4--테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀 700㎎을 (1.7밀리몰, 실시예 12의 염산염으로부터 재생성시킴)의 용액으로 처리하였다. 첨가를 마친 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 30분간 계속 교반시켰다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, 요오드화메틸 260㎎(1.83밀리몰)로 적가 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 3시간 교반시키고, 이어서, 에탄올 2㎖ 및 이어서 물 5㎖로 급냉시켰다. 반응물을 클로로포름으로 추출하고, 추줄물을 물(15㎖×3회) 및 염수로 세척하고, 무수 단산칼륨상에서 건조시켰다. 증발시켜서 연한 황색 오일을 얻고, 이 오일을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(클로로포름중의 2% 메탄올)시켜 목적 생성물 449㎎을 얻었다. 또한 컬럼에서 약간의 출발 물질이 회수되었다. 목적 생성물은 각종 용매계에서 결정화되지 않았다. 따라서, 에탄올성 염산(5.5N 용액) 1㎖로 처리하여 그의 염산염으로 전환시켰다. 이 염산염 역시 재결정시키는데 대단히 곤란하였다. 유리 아민을 재생성시키고(클로로포름 용액을 2N 수산화나토륨으로 세척하였음), 플래쉬 크로마토그래피(클로로포름중의 2% 메탄올)로 다시 정제하여 무색 발포체 360㎎을 얻었다. 이 발포체를 이소프로판올 5㎖중에 용해시키고, 옥살산 75㎎으로 처리하었다. 약 30분후 백색 고상물이 분리되었다 용매를 제거시키고, 생성물을 아세톤에서 재결정시켜 무색결정질 301㎎을 얻었다. 융점 : 186°-188℃
C28H33NO3·C2H2O4에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 68.22, H ; 6.82, N ; 2.65
실측치 : C ; 68.22, H ; 6.82, N ; 2.65.
[실시예 29]
(시스)-3-[(3,3-디페닐프로필 )아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시 시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
A) (트란스)-3-(벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메특시-2-나프탈레놀
물 15㎖중에 용해시킨 (트란스)-3-아미노 -1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀 130g(5.0밀리몰)의 용액에 0℃에서 톨루엔 5㎖중에 용해시킨 염화벤조일 0.70g(5.0밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 격렬하게 교반시킨 2상 혼합물에 약 2시간에 걸쳐서, 1N 수산화나트륨 수용액을 점가하여 pH를 7-9로 유지시켰다(수산화나트륨 용액을 처음 첨가한 직후에 백색 침전이 생성되었음). 이 혼합물을 클로로포름 및 1N 수산화나트륨 으로 희석시키고, 분액 깔때기중에서 진탕시켰다. 그러나, 침전이 용해되지 않으므로, 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 물로 세척하였다. 얻어진 백색 고상물을 아세토니트릴에서 재결정시켜 백색 결정질 1.30g을 얻었다. 융점 : 209°-122℃에 의해 동일한 것으로 동정된 제2수득물(191°-193℃에서 일부 용융하고, 209°-211℃에서 완전 용융하는 백색 결정질) 176㎎을 얻었다. 총수득량 : 1.49g.
B) (시스)-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
염화티오닐 0.7㎖중에 용해시킨(트란스)-3-(벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀 1.15g(3.52밀리몰)의 용액을 50℃의 오일조에서 아로콘 분위기하에 2시간 동안 가일하있다. 갈색의 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키자 무색 침전물이 생성되었다. 용매를 회전 증발시켜 연한 오렌지색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 2.5N 염산 수용액에 현탁시킨 현탁액을 철야 환류시키자, 고상물이 점차 용해되었다. 이 용액을 냉각시켰으며, 2개 층이 형성되었다. 용매를 회전 증발시키고, 오일상 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 회백색 고상물 672㎎을 얻었다.
C) 3,3-디페닐프로피온알데히드
건조 디클로로메탄 8㎖중에 현탁시킨 피리디늄 클로로크로메이트 1.30g(6.0밀리몰)의 현탁액에 아로곤분위기하에 건조 디클로로메탄 4㎖중에 용해시킨 3,3-디페닐-1-프로판올 0.851g(4.0㎖)의 용액을 첨가하였다. 수분후, 흑색 검이 침전되기 시작하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반시키고, 이어서 에테르 50㎖로 처리하고, 셀라이트(Celite) 패드하에 플루오리실(Fluorisil) 패드를 함유하는 소성된 유리 깔대기를 통해 흡인 여과시켰다. 여과 패드를 에테로(10㎖×3회)로 헹구고, 여액을 증발시켜 거의 무색 오일727㎎을 얻었다.
D) (시스)-3-[(3,3-디페닐프로필)아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염(1 : 1)
건조메탄올 5㎖중에 용해시킨(시스)-3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 염산염 (1 : 1) 622㎎(2.4밀리몰)의 용액에 아르곤 분위기하에서 트리에틸아민 0.21㎖(1.5밀리몰)을 첨가하고, 이어서 건조 메탄올 5㎖중에 용해시킨 3,3-디페닐프로피온알데히드 626㎎(3.0밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이어서 수소화시아노붕소 나트륨 280㎎(4.5밀리몰, 알드리히(Aldrich)사 제품)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 빙수조에서 냉각시키고, pH가 2로 될때까지 진한염산을 적가하였다. 이 용매를 회전 증발시켜 무색 고상물을 얻었다. 이 고상물에 얼음, 클로로포름 및 1N수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 고상물이 용해될때까지 진탕시켰다. 층을 분리시키고 수용액층을 다시 클로로포름으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(무수 단산칼륨)시키고,여과 및 회전 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그레피(디클로로메탄/메탄올/아세트산(100/1/1) 및, 이어서 디클로로메탄중의 4% 메탄올)시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 및 염수로 세처하고, 건조(탄산칼륨) 및 여과시키고, 과량의 메탄올성염산으로 처리하였다. 용매를 증발시켜 얻은 무색 고상 잔류물을 이소프로판올/클로로포름/메탄올에서 재결정시켜 분석적으로 순수한 백색 결정질 388㎎을 얻었다. 융점 : 257.5°-260℃(분해).[이 실험의 수율은 상기 B 단계의 중간체를 다음 단계에서 사용하기 전에 아세토니트릴에서 재결정시킴으로써 증대시킬 수 있었음].
C27H31NO2·HC1에 대한 원소 분석치(%)
이론치 : C ; 71.43, H ; 7.10, N ; 3.09, Cl ; 7.81
실측치 : C ; 71.44, H ; 7.20, N ; 2.98.Cl : 7.76

Claims (15)

  1. 하기 알반식(II)의 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-에폭시나프탈렌을 하기 일반식(III)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(IV)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기 식에서, R1은 수소 로는 메틸이고, R3및 R4는 각각 아릴 또는 시클오-알킬이거나, R3은 수소 또는 알킬이고 R4는 시클로알킬 또는 9H-플루오렌-9-일이거나, 또는 R3은 수소 또는 알킬이고 R4는 헤테로아릴이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 히드록시, 알콕시 또는 알카노일이며, n은 1,2,3 또는 4이고, 여기서, "알킬" 및 "알콕시"는 탄소 원자가 각각 1 내지 7개인 기를 의미하고, "시클로알킬"은 탄소 원자가 3,4,5,6 또는 7개인 기를 의미하며, "알카노일"은 탄소 원자가 2 내지 7개인 기를 의미하고, "아릴"은 페닐 및 1, 2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노 또는 아릴카로보닐 아미노기로 치환된 페닐을 의미하며, "헤테로아릴"은 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1- 또는 2-벤조이미다졸릴, 2- 또는 3-벤조티에닐 및 2- 또는 3-벤조푸라닐을 의미하되, 상기 기는 1, 2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노 또는 아릴카로보닐아미노기로 치한될 수 있다.
  2. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure kpo00018
    상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 수수, 알킬, 알카노일 또는 아릴카르보닐이며, R3및 R4는각각 아릴 또는 시클로알킬이거나, R3은 수소 또는 알킬이고 R4는 시클로 알킬 또는 9H-플루오렌-9-일이거나, R3은 수소 또는 알킬이고 R4는 헤테로아릴이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 히드록시, 알콕시 또는 알카노일이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, "알킬" 및 "알콕시"는 탄소 원자가 각각 1 내지 7개인 기이고, "시클로알킬"은 탄소 원자가 3, 4, 5, 6 또는 7개인 기를 의미하며, "알카노일"은 탄소 원자가 2 내지 7개인 기를 의미하고, "아릴"은 페닐 및 1, 2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노 또는 아릴카로보닐아미노기로 치환된 페닐을 의미하며, "헤테로아릴"은 2-,3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에날, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1-또는 2-벤조이미다졸릴, 2- 또는 3-벤조티에닐 및 2- 또는 3-벤조푸라닐을 의미하되, 상기 기는 1, 2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노 또는 아릴카로보닐아미노기로 치환될 수 있다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure kpo00019
  4. 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure kpo00020
  5. 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소연 화합물.
  6. 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 각각 아릴인 화합물.
  7. 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 각각 페닐인 화합물.
  8. 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 각각 시클로알킬인 화합물.
  9. 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 각각 시클로헥실인 화합물.
  10. 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 알킬이고, R4가 시클로알킬 또는 9H-클루오렌-9-일인 화합물.
  11. 제2항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 알킬이고, R4가 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, (트란스)-3-[(3,3-디시클로헥실프로필)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-2-나프탈레놀 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제2항에 있어서, (트란스)-3-[(3-3-디페닐프로필)아미노)]-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 상기 일반식(IV)의 화합물을 공지된 방법으로 하기 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 방법.
    Figure kpo00021
    상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6및 n은 상기 제1항에서 정의한 바와 같고, R2는 알킬, 알카노일, 또는아릴카르보닐이다.
  15. 하기 일반식(V)의 화합물의 시스 이성질체를 하기 일반식(VI)의 화합물과 반응시킴을 특정으로 하는하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R3및 R4는 각각 아릴 또는 시클로알킬이거나, R3은 수소 또는 알킬이고 R4는 시클로알킬 또는 9H-플루오렌-9-일이거나, 또는 R3은 수소 또는 알킬이고 R4는 헤테로아릴이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 히드록시, 알콕시 또는 알카노일이며, n은 1,2,3 또는 4이고, 여기서, "알킬" 및 "알콕시"는 탄소 원자가 각각 1 내지 7개인 기를 의미하고, 시클로알킬"은 탄소 원자가 3,4,5,6 또는 7개인 기를 의미하며, "알카노일"은 탄소 원자가 2 내지 7개인 기를 의미하고, 아릴은 페닐 및 1,2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노 또는 아릴카르보닐 아미노기로 치환된 페닐을 의미하며, "헤테로아릴"은 2-,3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1- 또는 2-벤조이미다졸릴, 2- 또는 3-벤조티에닐 및 2- 또는 3-벤조푸라닐을 의미하되, 상기 기는 1,2 또는 3개의 알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노 또는 아릴카르보닐아미노기로 치환될 수 있다.
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