KR960002851B1

KR960002851B1 - 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학 활성염 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR960002851B1
Application number: KR1019900013033A
Authority: KR
Inventors: 긴지 하시모또; 마사또시 이나이
Original assignee: 가부시끼가이샤 오스카 세이야꾸 고오조; 오스카 아끼히꼬
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-08-23
Publication date: 1996-02-27
Also published as: CN1049664A; DE69021296D1; JP2691317B2; ES2075860T3; EP0414200B1; CA2023430C; EP0414200A3; AU6098590A; US5137887A; JPH03163082A; KR910004623A; CA2023430A1; DK0414200T3; DE69021296T2; CN1028528C; EP0414200A2; AU630489B2

Abstract

내용 없음.

Description

4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학 활성염 및 그 제조방법

본 발명은 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학활성 알칼리금속염 및 알칼리토금속염으로부터 선택된 염과, 상술한 광학활성 화합물 및 그것의 염을 생성하는 방법에 관한 것이다.

4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진이 의학적으로 유용한 화합물이라는 것이 알려져 있다.

종래부터 제안된 이들 화합물의 광학 분리방법은 광학활성관(column)의 사용을 포함하는 크로마토그래피 기술에 의한 방법이다.

이러한 절차는 소망의 화합물 1g의 용출을 위해 대량의 용매(즉, 1,300~1,600ℓ 정도)를 필요로 한다.

따라서 대량생산 경우의 화합물의 광학활성 형태의 분별분리는 많은 어려운 기술을 포함하기 때문에 많은 시간과 비용이 필요하다.

현재까지 본 발명자들이 아는 바로는 상술한 크로마토그래피 기술 이외에 어떠한 광학분리 방법도 보고되어 있지 않다.

통상적으로 알칼리 금속이나 다른 염으로 난용성 화합물을 변화시켜서 용해도를 증가시킬 수 있지만, 상술한 트리아진 화합물의 라세미 형태는 알칼리 금속이나 알칼리금속의 염으로 전환시켜도 거의 용해시킬 수가 없다.

즉, 이러한 화합물은 의학적 응용에 많은 제한을 받기 때문에 주사액으로 처리하는 것이 어렵다.

본 발명의 제1목적은 트리아진 화합물의 광학활성체를 낮은 가격 및 짧은 시간에 분리 및 생성하는 신규한 방법을 제공하는 것이며, 구체적으로는 트리아진 화합물의 광학활성체의 비대칭합성 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제2목적은 트리아진 화합물의 광학활성체를 주사용 약제조성물로 제조하는데 있어서 상술한 난점을 해결한 트리아진 화합물의 광학활성염을 제공하는 것이다.

이 기술분야에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명자들은 후수라는 비대칭 합성방법을 완성하기에 이르렀고, 그 결과로 얻어지는 광학활성 화합물이 통상의 라세미 화합물의 염에 대한 지견에서 예측할 수 없는 우수한 용해도를 나타낸다는 사실을 발견하였다.

따라서, 본 발명에 의하면, 첫째로 일반식

(식중, R은 저급알콕시기를 의미한다)로 표시되는 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 화합물의 광학활성 알칼리금속염 및 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염이 제공된다.

본 발명에 의하면, 둘째로 상기 일반식(1)의 트리아진 화합물의 광학활성체, 또는 일반식

(식중, R'는 저급알킬기, 페닐기 또는 페닐 저급알킬기이다)로 표시되는 광학활성 고리형 화합물의 존재하에 할로겐함유 산화제와 일반식

(식중, R은 저급알콕시기이다)로 표시되는 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진을 반응시키고, 그 반응생성물을 물 또는 금속수산화물과 반응시키거나 열처리를 하고, 필요에 따라 생성물을 알칼리금속 수산화물이나 알칼리토금속 수산화물과 반응시켜 얻은 염으로된 광학활성체 화합물의 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염의 제조방법이 제공된다.

본 발명은 세째로, 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 화합물의 광학활성체 또는 트리아진 화합물(1)의 라세미 혼합액을 트리아진 화합물과 같은 광학활성체 단독으로 이루어진 조결정(seed crystal)으로 숙성(seeding)하여 대응하는 광학체의 결정화를 야기하고, 그 결과 얻어지는 결정을 분리하고 필요에 따라 생성물을 알칼리금속 수산화물이나 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염의 제조방법을 제공한다.

상술한 각각의 분자식에 의하여 R'로 표시된 저급알킬기로는 많은 것들중에 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸 및 1,3-디메틸부틸등을 들 수 있다.

페닐저급 알킬기로는 많은 것들중에 특히 벤질, α-펜에틸, β-펜에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-2-페닐에틸, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-메틸-1-페닐프로필, 1-메틸-2-페닐프로필, 2-메틸-2-페닐프로필, 1-메틸-3-페닐프로필, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-메틸-1-페닐부틸, 1,2-디메틸-1-페닐프로필, 1-메틸-2-페닐부틸, 1-메틸-3-페닐부틸, 1-메틸-4-페닐부틸, 2-메틸-2-페니부틸, 2-메틸- 3-페닐부틸, 2-메틸-4-페닐부틸,3-메틸-3-페닐부틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-메틸-1-페닐펜틸, 1-에틸-1-페닐부틸, 1-메틸-2-페닐펜틸, 1-메틸-3-페닐펜틸, 1-메틸-4-페닐펜틸, 1-메틸-5-페닐펜틸, 2-메틸-2-페닐펜틸, 3-메틸-2-페닐펜틸, 3에틸-2-페닐펜틸, 및 4-메틸-4-페닐펜틸등을 들 수 있다.

R로 표시된 저급 알콕시기로는 많은 것들중에 특히, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시 및 1,3-디메틸부톡시등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 트리아진 화합물(1)의 광학활성체의 제조방법(비대칭 합성방법)은 하기의 반응식으로 나타낼 수 있다.

이 방법은 일반식(3)의 광학활성 고리화합물의 존재하에 할로겐함유 산화제와 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진[화합물(2)]가 반응하는 첫번째 단계 및 첫번째 단계에서 얻은 반응 혼합물과 물 또는 금속수산화물을 반응시키거나 열처리하는 두번째 반응단계로 구성된다.

[반응식 1]

(식중, R 및 R'는 각각 상술한 바와 같다)

상기한 반응식에 나타낸 첫째 단계에서 사용되는 고리 화합물(3)은 알코올 유도체이고, 이 알코올 유도체는 광학활성 2급 알코올이다.

이 알코올 유도체에 있어서 치환물 R'는 알코올성 히드록시(OH)기에 대하여 α-위치에 존재하여야 하며, 상술한 특징기로부터 선택된 것이어야 한다.

그러나, 치환물의 덩어리(bulk)가 커질수록 비대칭 수율의 향상이 커진다. 따라서, 저급알킬기를 상기한 치환물 R'로 선택하는 경우에는, 예를 들면 곧은사슬기 보다 분지사슬기가 바람직하다.

상기한 알코올 유도체의 고리형 핵은 4-~8-각형 고리, 바람직하게는 5-~6-각형 고리이며, 비시클로 구조 또는 붙은고리 구조(fused ring)이어도 좋다.

이 고리형 핵은 탄소원자 또는 상술한 정의에 적절한 헤테로원자 함유 고리의 단독으로 이루어진 포화 또는 불포화 고리이어도 좋다.

상기한 알코올 유도체의 구체적인 예로는 (-)-멘토올, (+)-멘토올, (-)-8-페닐멘토올, (+)-8-페닐멘토올, (+)-2-t-부틸-1-인단올, (-)-보르네올, [(1S)-엔도]-(-)-보트네올, (1S,2S)-(+)-1-히드록시-2-메틸-3-시클로펜텐, (1S,2S)-(+)-1-히드록시-2-메틸시클로헥산, (1S,2R)-(+)-1-히드록시-2-페닐시클로헥산, (1S,2R)-(+)-1-히드록시-2-페닐시클로펜탄 및 (1S,2R)-(+)-3-히드록시-2-페닐테트라히드로푸란등을 들 수 있다.

이들 알코올 유도체중에, 광학활성 멘토올이 가격면에서 바람직하다.

상술한 화합물(2) 및 화합물(3) 사이의 반응은 상술한 각각의 화합물과 적절한 용매의 유기염기를 용해, 용액을 냉각 및 할로겐함유 산화제예를 들면 t-부틸-하이포클로라이드, 1-클로로벤조트리아졸, N-클로로숙신이미드등을 용액에 대하여 활동하도록 허용함으로 실시하면 좋다.

통상적으로 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄등의 통상 비활성 용매를 단독으로 또는 조합시켜 사용하여도 좋다.

유기염기로는 통상 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸아민이면 좋다.

상술한 각각의 화합물의 비율은 제한이 없으나, 화합물(3)의 비율은 화합물(2)에 대하여 대략 20~0.8몰당량이면 좋고, 바람직하게는 대략 10~1몰당량이며, 상기한 유기염기의 비율은 화합물(2)에 대하여 대략 1~3몰당량이면 좋고, 바람직하게는 대략 1~1.5몰당량이다.

부수적으로, 상술한 유기염기는 반응계의 pH가 산성측으로 이동하는 것을 방지하기 위해 사용되며, 염기의 첨가는 최종 생성물의 라세미 형태의 생성을 방해하며, 비대칭 수율의 감소를 의미한다.

상술한 화합물(2), 화합물(3) 및 유기염기의 용액을 통상 -40℃~-10℃로 냉각시키고, 바람직하게는 -30℃~-20℃로 냉각시킨다.

용액의 온도가 너무 높아지는 경우에는, 최종 생성물의 비대칭 수율이 뜻하지 않게 감소하는 경향이 있다.

화합물(2)를 술포늄염으로 전환하는 목적으로 t-부틸 하이포클로라이드등의 시약이 첨가되며, 화합물(2)에 근거한 비율은 통상은 1~2몰당량이며, 1~1.3몰당량이 바람직히다.

상술한 첫번째 단계에 이어지는 두번째 단계 반응으로서 아래의 두 방법 A 및 B중 어느 하나를 채용하여도 좋다.

이들 두 방법중 첫째 방법(방법A)에 있어서는 첫째 단계에서 얻은 반응 혼합물을 0℃를 넘지 않는 온도로 냉각하면서 교반하고, 바람직하게는 -30℃~-25℃로 30분~3시간 교반하며, 이어서 물이나 금속 수산화물의 수용액을 첨가한다. 수용액상을 유기산으로 약산성이 되게 하여 소망의 화합물을 얻는다.

이 방법에 사용되는 금속 수산화물의 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 상술한 알칼리금속 수산화물과 수산화칼륨, 수산화마그네슘등의 알칼리토금속 수산화물이면 좋다.

통상 금속 수산화물의 농도는 대략 5~30w/w%로 사용되며, 바람직하게는 8~25w/w%이다.

반응온도는 -40℃~+20℃의 범위이면 좋고, 바람직하게는 대략 -30℃~0℃의 범위이다.

반응종료후, 물은 반응혼합물에 첨가하여 생성화합물을 수용액상으로 이동시키고, 이어서 초산, 시트르산, 타르타르산등의 유기산을 가하여 소망의 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학활성체를 얻는다.

두번째 단계를 충족시키는 두번째 방법(방법 B)는 첫번째 단계에서 얻은 반응혼합물을 대략 50℃로 2시간 가열한 후 8~25w/w%의 알칼리 수용액을 첨가하여 생성물을 수용액상으로 이동시키고, 이 수용액상에 유기산을 첨가하여 약산성으로 만들어 소망의 화합물을 얻는 것으로 이루어진다.

이 방법에 사용되는 유기산의 예를 들면 전술한 산들을 사용하여도 좋다.

구체적으로 이 방법은 상술한 방법 A에 의해 얻어지는 생성물에서 다른 거울상 이성질체를 얻게한다.

본 발명자들은 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 두 거울상 이성질체의 50:50 혼합물이 라세미 혼합물을 이루고 있다는 것과, 광학활성 화합물(거울상이성질체) 단독으로 이루어진 조결정을 재결정을 위해 혼합물에 첨가하는 경우에, 조결정을 구성하는 거울상 이성질체에 대응하는 광학활성 화합물만이 선택적으로 재결정되며, 그 때문에 광학활성 화합물을 매우 편리한 방법, 고순도 및 좋은 수율로 선택적 회수가 가능하다는 것을 발견하였다.

본 발명은 또한 광학활성 화합물의 신규한 분리방법을 제공한다.

본 발명에 따른 광학활성 화합물의 선택적 회수를 위한 개시물질로서(원료) 적절한 용매중의 라세미 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진등의 용액을 채용하면 좋다.

상술한 용매의 통상적인 예로서 클로로포름-메탄올을 들어도 좋고 디클로로에탄-메탄올, 티클로로에탄-에탄올, N,N-디메틸포름아미드-물, 초산에틸-메탄올등의 다양한 재결정 용매를 채용하여도 좋다.

상술한 용액을 숙성할 수 있는 조결정으로서는, 본 발명에 의한 비대칭 합성법으로 얻어진 광학활성 화합물을 좋게 채용할 수 있으나, 이것이 유일한 선택을 아니다.

따라서, 종래의 관크로마토그래피 방법에 의해 분리된 광학활성 화합물의 결정도 또한 채용 가능하다.

숙성용 조결정의 양은 대략 라세미 혼합물양의 1/2000~1/100이면 좋고, 생성되는 결정의 적절한 양은 통상적으로 라세미 혼합물의 전체량에 대하여 30% 이상이면 좋다.

이러한 방법에 있어서, 소망의 광학활성 화합물은 선택적으로 결정화될 수 있다.

상술한 방법으로 생성되는 광학활성 화합물은 또한 종래의 방법으로 정제할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-트리아진의 광학활성체를 적절한 염기와 반응시켜 의학적 허용염으로 전환가능하다.

상술한 염으로는 많은 것들중에 특히 리튬염, 나트륨염, 칼륨염등의 알칼리금속염 및 베릴륨염, 마그네슘염, 칼슘염등의 알칼리토금속염등을 들 수 있다.

라세미 화합물에 대응하는 염과 달리, 광학활성 화합물의 염은 라세미 화합물에 대한 지견으로부터 예측할 수 없는 현저하게 높은 용해도를 나타낸다.

따라서 본 발명자들의 실험결과 예를 들어 물에 대한 상술한 라세미 화합물의 나트륨염의 용해도 0.2w/w%임에 반하여 광학활성 화합물의 나트륨염의 용해도는 50w/w%를 넘는 것이 밝혀졌다.

생리 식염수에 대한 용해도 또한 라세미 화합물의 나트륨염의 용해도가 0.08w/w%임에 반하여, 광학활성 화합물의 나트륨염의 용해도는 50w/w%를 넘었다. 따라서 본 발명에 의하면 광학활성 화합물의 고도의 가용성 염이 제공된다.

상술한 염은 광학활성 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로 제조할 수 있다.

염생성제로 사용되는 염기로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물등의 금속수산화물이 바람직하고, 상술한 금속의 카르보네이트류, 바이카르보네이트류 또는 알콕시드류를 채용하여도 좋다.

염생성 반응은 통상의 방법으로 실시할 수 있으며, 그 결과 생성되는 염은 유리(free) 화합물에 대해 서술한 것과 유사한 절차로 분리 및 정제할 수 있다.

4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학활성체 및 본 발명의 각종 실시예에 의해 얻어지는 염들은 크산틴 옥시다아제억제활성을 가지며, 항통풍약(통풍제거) 및 다른 약품등의 약제로서 가치있는 것이다.

의학적 적용에 있어서, 광학활성 화합물의 상기한 염은 구체적으로 향상된 용해도 때문에 대응하는 유리 화합물 보다 각종의 투약형태, 예를 들면 농축 주사액으로 좀더 용이하고 유리하게 처리할 수 있다.

본 발명은 또한 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 상술한 광학활성체 또는 사람 및 동물에 적용할 때 의학적 허용 무독성 담체와 함께 활성 유효성분으로서의 그 염중 적어도 1종을 함유하는 의학적 조성물을 제공한다.

상술한 담체의 예로는 종래의 충전제, 효력증진제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제및 윤활제등의 부형제및 희석제를 들 수 있다.

이들 담체들은 의도하는 단위 투약형태에 따라 선택된다.

투약형태는 치료목적에 따라 선택된다.

투약형태의 통상적인 예를 들면, 정제, 환제, 분말제, 액제, 서스펜션제, 에밀션제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사(용액, 서스펜션등)등을 들 수 있다.

정제의 의약제제제 형태를 위해 유용한 담체로는 락토오스, 정제설탕, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 셀룰로오스결정, 규산, 인산칼륨등의 부형제: 물, 에탄올, 프로판올, 심플시럽, 글루코오스 용액, 전분용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈등의 결합제: 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 건초전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란(laminaran)분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘등의 붕해제 ; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세릴등의 계면활성제 ; 정제설탕, 스테아린, 카카오버터, 경화유등의 붕해억제제 ; 사차암모늄 염기, 라우릴황산나트륨등의 흡수촉진제 ; 글리콜, 전분등의 습윤제 ; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 클로이달 실리카등의 흡착제 ; 정제활석, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리(에틸렌글리콜)등의 윤활제등을 들 수 있다.

필요에 따라, 정제는 또한 통상의 코팅조성물로 코팅하여 코팅정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 코팅정제, 장용정, 필름제피정, 또는 이중층정제, 다중층정제등을 얻을 수 있다.

환약형태의 조성물을 위해 유용한 담체로는 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오버터, 식물성 경화유, 카올린, 활석등의 부형제 ; 아라비아고무분말, 트라가칸트고무분말, 젤라킨, 에탄올등의 결합제 ; 라미나란, 한천분말등의 붕해제등을 들 수 있다.

좌약형태의 조성물을 위한 담체로는 폴리(에틸렌글리콜), 카카오버터, 고급알코올류, 고급알코올류의 에스테르류, 젤라틴, 반합성의 글리세리드등을 들 수 있다.

캡슐제는 통상의 방법, 예를 들면 상술한 담체와 활성유효성분으로 본 발명의 화합물을 혼합하고 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐등에 넣어 캡슐로 만든다.

주사액, 에밀션제및 서스펜션제의 형성에 있어서, 그것들을 멸균시키고, 바람직하게는 혈액에 등장시킨다.

이 목적을 위해 유용한 희석제로는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르등을 들수 있다.

등장용액 제조에 있어서, 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세롤을 충분히 첨가하여 등장용액을 얻어도 좋다.

본 발명의 의학적 조성물은 통상 가용화제, 완충제, 평활제(Smoothing agent) 및 첨가제를 함유하여도 좋다.

소망에 따라, 또한 본 발명의 제제는 착색제, 방부제, 향미료, 감미제및 다른 약물을 첨가해도 좋다.

연고제, 페이스트의 함유, 크림, 겔의 성형에 있어서, 희석제로는 백색와세린, 파라핀, 글리세롤, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트등을 채용할 수 있다.

의학적 조성물에 있어서 활성화합물의 비는 제한이 없고, 넓은 범위에 걸쳐 선택되지만, 통상은 의학적 조성물에 5~300mg정도를 혼합하는 것이 요구된다.

구체적으로 본 발명에 따른 광학 활성화합물의 염이 잘 녹기 때문에, 균질용액 예를 들면 이 활성유효성분을 대략 0.1~10% 범위의 농도로 함유하는 주사액으로 되기 쉽다.

실제로 상술한 의학적 조성물의 투여방법은 제한이 없고, 적절한 식이요법 치료는 투여형태, 환자연령, 성별 및 다른 특성, 질병의 정도등에 따라 선택된다.

예를 들면, 정제, 환제, 액제, 서스펜션제, 에밀션제, 과립제및 캡슐제는 구강투여되며, 주사액은 글루코오스, 아미노산 및 다름 침제등의 침제또는 통상의 대체 유체와 혼합하여 정맥으로 투여될 수 있다.

소망에 따라 주사약은 근육내, 피내, 피하내 또는 복강내로 투여될 수 있다.

투여량은 투여경로, 환자연령, 성별 및 다른 특성, 질병의 정도 및 다른 조건에 따라 달라진다.

그러나, 통상 본 발명의 활성화합물로서 투여량은 1일 몸무게 1㎏당 0.5~20mg 범위이면 좋고 하루 1~4회 나누어 투여할 수 있다.

아래에 본 발명의 광학활성 화합물 및 염의 제조예와 실시예로 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.

[실시예 1]

N,N-디메틸포름아미드(DMF) 600㎖에 4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 60g 1-(-)-멘토올 110g 및 피리딘 17.2㎖를 용해하고, 이 혼합물을 -25℃~-30℃로 냉각시켰다. 이어서, t-부틸하이포염소산염 21.2g을 적하하고 혼합물을 -25℃~-30℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 20% 수산화나트륨 수용액 750㎖를 -30℃~-10℃에서 첨가하고 2ℓ의 물을 첨가하였다.

반응혼합물을 초산에틸로 세척하고, 수용액층을 시트르산 500g으로 약산성을 만들어 결정이 생기게 하였다. 결정을 여과하여 수집하고 물로 세척한 후, 에탄올로 세척하고 공기중에서 건조시켰다.

그 결과를 조결정인 4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 57g을 얻었다.

이 생성물의 광회전은

=-75°(C=0.5, DMF)였다.

상기한 결정을 클로로포름-메탄올(1:1)로 세번 재결정한 후, 초산에틸을 환류하에 30분간 가열하였다. 냉각후, 결정을 여과하여 분리 수집하였다.

그결과, (-)-4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진(수율 25.5%, 광학순도

99%) 16g을 얻었다.

이 생성물의 광회전은

=-174°(C=0.5, DMF)였다.

융점은 265~268℃(분해)이며, 원소분석(C₁₈H₁₄O₃N₄S₁, 분자량 366.40에 대한)은 아래와 같다.

이론치(계산) : C ; 59.00, H ; 3.85, N ; 15.29

실험치 : C ; 58.74, H ; 3.55, H ; 14.99

1-(-)-멘토올 대신에 d-(+)-멘토올을 사용한 것 이외는 상술한 절차와 같이 하여 (+)-4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐))피라졸로[1,5,-a]1,3,5-트리아진(수율 24%, 광학순도

99%) 15g을 얻었다.

광회전

=+174°(C=0.5, DMF)

융점 : 265~268℃(분해)

원소분석(C₁₈H₁₄O₃N₄S₁, 분자량 366.40에 대한)

이론치 : C ; 59.00, H ; 3.85, N ; 15.29

실험치 : C ; 58.74, H ; 3.64, N ; 14.93

[실시예 2]

에탄올 50㎖, 물 10㎖ 및 수산화나트륨 145mg으로 제조한 혼합용액에 (-)-4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 1.3g을 교반하면서 용해하고 감압하에 용매를 증류제거 하였다.

초산에틸 100㎖를 첨가한 후, 혼합물을 30분간 환류시켰다.

냉각후, 여과하여 결정을 수집하고 건조하여 (-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산나트륨 2수화물을 얻었다.

광회전

=-245°(C=0.5, DMF)

융점 : 228~235℃(분해)

(+)-4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)-피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진을 사용하고, 상술한 실험절차와 같이하여 (+)-8-(3-메톡시-4페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산나트륨 2수화물을 얻었다.

광회전

=+242°(C=0.5, DMF)

융점 : 228~235℃(분해)

[실시예 3]

실시예 2에 있어서, 수산화나트륨 수용액 대신에 각각 수산화리튬수용액, 수산화칼륨수용액 및 수산화칼슘수용액을 사용한 것 이외는 실시예 2와 같이 실시하여 4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 (-)와 (+)형의 리튬염, 칼륨염 및 칼슘염을 얻었다.

이들 염들 모두는 220℃ 이상 온도에서 분해하였다.

[실시예 4]

클로로포름과 메탄올의 1:1 혼합물 40㎖에 (±)-4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 1g을 환류하에 용해하고 실시예 1에서 얻은 광학적으로 순수한 (-)-4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 5mg을 조결정으로 첨가하였다.

실온하에서 반응계를 5시간 냉각하고 여과하여 결정(220g)을 수득하였다.

광회전

=-45°(C=0.5, DMF)

상술한 수득결정을 클로로포름-메탄올(1:1)로 4번 재결정하여 광회전

=-174°(C=0.5, DMF)의 (-)-4-히드록시-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 44mg을 얻었다.

본 발명의 광학활성 트리아지염에 대하여 하기의 시험을 행하였다.

[시험예 1]

(용해도 시험)

하기한 화합물[실시예 2 및 3에서 얻은 광학활성 화합물의 염, 조절군, 라세미 화합물에 상응하는 염]을 시험시료로 사용하였다.

시료 I(라세미 형태)

(+)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산나트륨, 1수화물

시료 II((-)-형태)

(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산나트륨, 2수화물

시료 III((+)-형태)

(+)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산나트륨, 2수화물

시료 IV((-)-형태)

비스[(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산]칼슘, 2수화물

시료 V((+)-형태)

비스[(+)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산]칼슘, 2수화물

용매로서 생리 식염수 및 물(주사용 증류수)을 사용하여 상기의 시료에 대한 용해도 시험을 아래와 같이 실시하였다.

10㎖ 시험관에 각 시료를 0.1g 취하여 적당량(라세미 화합물에 대해 0.5㎖ 또는 광학활성 화합물에 대해 0.1㎖)의 용매(물 또는 생리식염수)를 첨가하였다.

인큐베이터(항온기)(다이요 가가꾸 고오교 사제품, M-100)를 사용하여 시험관을 25℃에서 진탕시켰다.

4시간후, 내용물을 0.45㎛의 여과기로 여과하고, 여과액을 이동상으로 100배 희석하여 시험용액을 제조하였다.

각각, 시료 I(라세미 형태) 40.0mg을 정확하게 달아서 물에 용해하여 200㎖가 되게 하였다. 이어서, 이 용액 1㎖를 취하여 이동상으로 희석시켜 표준용액 20㎖(10㎛/㎖)를 만들었다.

상술한 시험용액과 표준용액을 사용하여 각각의 시료에 대한 용해도를 결정하였다.

장치[HPLC(시스템 A)]

펌프 : 510(워터스사 제품)

검출기 : UVIDEC-100-V(니뽄 분꼬 제품)

자료처리장치 : Data Module 741(워터스사 제품)

자동시료채취기 : AS-8000(토소사 제품)

조건

관 : TSK gel ODS-120T(4.6mm dia.×150mm)

이동상 : 아세토니트릴-포스페이트 완충액(35:65)

유속 : 1.0㎖/분

파장 : 323mm

주사량 : 20μl

결과를 제1표에 나타냈다.

[표 1]

시료 II~V의 경우에 있어서, 0.1g의 괴상물질은 용매 1㎖에 완전히 용해되었다. 따라서, 그 결과를 ≥ 50w/w%로 표시하였다.

표1의 결과로부터, 두개의 이성질체염들은 라세미 화합물에 상응하는 염보다 물 및 생리식염수에 대하여 훨씬 더 자유스럽게 용해한다는 것이 확실해졌다.

[시험예 2]

크산틴 수소이탈효소(dehydrogenase) 억제활성시험 수컷 ICR 쥐(6주 정도 나이, b,w, 28.0~40.6g)를 사용하여 시험을 실시하였다.

실시예 2에서 얻은 본 발명의 화합물을 각각 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 용액에 현탁시키고, 이 현탁액을 10㎖/㎏의 비율(시험군 1 및 시험군 2)로 경구투여하였다. 각각의 시험군에 사용된 본 발명의 화합물 및 투여량을 아래에 나타냈다.

[시험군 1]

실시예 2에서 얻은 트리아진 화합물의 광학활성체[(-)-형태]의 나트륨염 5mg/㎏

[시험군 2]

실시예 2에서 얻은 트리아진 화합물의 광학활성체[(+)-형태]의 나트륨염 5mg/㎏, 조절군은 0.5% CMC 용액만을 사용하여 처리하였다(조절군).

투여 4시간 및 8시간 후, 각각의 군에 있는 동물(쥐)을 희생시켜 간을 조사하고, 간에서의 크산틴 수소이탈효소활성을 아래의 절차로 분석하였다.

간의 파쇄액(homogenate)을 트리스-HCl 완충액(이하 "완충액"으로 칭함)로 5배 희석하였다.

이어서, 이 희석액 50μl, NAD⁺(20mM)의 완충액 희석액 25μl 및 옥손산 칼륨이 완충액 25μL를 완충액(전체 용액에서 NAD⁺및 옥손산 칼륨의 농도를 각각 1mM로 한) 300μl에 첨가하고, 혼합물을 25℃로 5분동안 배양하였다.

이 배양액을 원심분리하고 상청액의 요산을 HPLC(고속 액체크로마토그래피)로 평가하였다. 이 값을 전처리(pre-treatment) 기준선으로 취하였다.

한편, 상술한 방법으로 얻은 예비 배양액에 크산틴(1mM)의 완충액 100μl를 첨가하고 혼합물 25℃에서 5분간 배양하였다.

6M 과염소산 50μl로 반응을 멈추게 하고 반응혼합물을 상술한 방법으로 원심분리하였다.

인산수소나트륨의 수용액으로 상청액을 중화시키고, HPLC로 생성요산을 분석하였다. 이 값을 후처리(post-treatment)값으로 취하였다.

상술한 요산의 후처리값과 전처리 기준선값의 차이로부터, 크산틴 수소이탈효소 활성을 결정하였다.

결과를 하기의 표2에 나타냈다.

[표 2]

표에 있어서, 부호(**)는 조절군에 대하여 p＜0.01을 의미한다.

하기의 제조에는 본 발명의 화합물을 사용하여 약제조성물의 생성을 설명한다.

[제조예 1]

(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로

[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산 나트륨, 2수화물......................100g

아비셀(Avicel)[상품명, 아사히 가가꾸 고오교사 제품 ........................ 40g

옥수수 전분 .................................................................................... 30g

스테아르산 마그네슘 ........................................................................ 2g

TC-5[상품명, 신-에쓰가가꾸 사제품,

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 ........................................................ 10g

폴리에틸렌글리콜-6000 ................................................................. 3g

아주까리유 ....................................................................................... 40g

에탄올 ............................................................................................ 40g

(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산나트륨, 2 수화물, 아비셀, 옥수수전분 및 스테아르산 마그네슘을 함께 분쇄하고, R10mm 드래제이 펀치(dragee punch)를 사용하여 압출성형하였다.

TC-5, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 아주까리유 및 에탄올의 필름코팅 조성물을 사용하여 얻은 정제를 코팅하여 상술한 조성물의 필름코팅 정제를 얻었다.

[제조예 2~3]

제조예 1에 있어서, (-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산나트륨 2 수화물 대신에 (+)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산나트륨, 2 수화물 및 비스[(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산]칼슘 2 수화물을 사용한 이외는 제조예 1과 같이 실시하여 필름코팅 정제를 얻었다.

[제조예 4]

(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로

[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산 나트륨 2수화물......................100g

결정 셀룰로오스[J.P.] ........................................... ........................104g

옥수수 전분 [J.P.]......................................................................... 92g

활석[J.P.] .................................................................................... 2g

스테아르산 마그네슘[J.P.]............................................................. 2g

상술한 배합에 따라, 활성성분으로서 (-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산 나트륨 2 수화물을 함유하는 각각의 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하였다.

각각의 성분을 미세분말로 만들고 서로 혼합한 뒤 경구투여용 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐제를 얻었다.

[제조예 5]

(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로

[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산 나트륨 2수화물......................350mg

0.1N 수산화나트륨 .................................... pH를 11.5로 조정하기 위함.

주사용 증류수 .................................... 전체 부피를 25㎖로 조정하기 위함.

주사용 증류수 23㎖의 수산화나트륨 용액에 (-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산 나트륨 2 수화물을 첨가하고 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 11.5로 용액을 조정하였다.

용액을 주사용 증류수로 희석하여 25㎖가 되게하고, 세균 여과기로 통과시키고 동결건조하였다.

동결건조물을 바이알 안으로 무균적으로 넣어 임시 재구성용 건조 분말제제를 제공하였다. 이러한 제제를 환자에게 투여하기 전에 주사용 증류수에 용해하였다.

[제조예 6~10]

제조예 5에 있어서, (-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산 나트륨, 2 수화물 대신에 각각 (-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산 칼륨 2수화물(제조예 6)

비스[(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산]칼륨, 2수화물(제조예 7),

비스[(-)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산)마그네슘 2수화물(제조예 8)

(+)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산 나트륨 2수화물(제조예 9) 및,

비스[(+)-8-(3-메톡시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-올레산]칼슘 2수화물(제조예10)을 사용한 것 이외는 제조예 5와 같이 실시하여 임시 재구성용 동결건조분말을 얻었다.

Claims

일반식

(식중, R은 저급알콕시기이다)로 표시되는 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1, 3, 5-트리아진의 광학활성체의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1, 3, 5-트리아진의 광학활성염.
일반식

(식중, R은 저급 알콕시기이다)로 표시되는 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학활성체 또는, 일반식

(식중, R'는 저급알킬기, 페닐기 또는 페닐저급알킬기이다)로 표시되는 광학활성 고리형 화합물의 존재하에 할로겐 함유 산화제와, 일반식

(식중, R은 저급알콕시기이다)로 표시되는 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진을 반응시키고, 그 반응생성물을 물 또는 금속 수산화물과 반응시키거나 열처리하며, 필요에 따라 생성물을 알칼리금속 수산화물이나 알칼리토금속 수산화물과 반응시켜 얻은 염으로 된 상기 광학활성체 화합물의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염의 제조방법.
4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 화합물의 광학할성체 또는, 트리아진과 같은 광학활성체 단독으로 이루어진 조결정으로, 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 라세미 혼합용액을 숙성하여 광학활성체에 상응하는 결정화를 야기하며, 생성된 결정을 분리하고, 필요에 따라 생성물을 알칼리금속 수산화물이나 알칼리토금속 수산화물로 처리하여 얻은 염으로 된 광학활성체 화합물의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염의 제조방법.
제1항 기재염의 유효량과 의학적 허용 무독성 담체로 이루어지고 크산틴 옥시다아제억제활성을 갖는 의약조성물.
제4항에 있어서, 항통풍약제인 의약조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 주사액 형태로 된 의약조성물.