CN109280028B - 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用 - Google Patents

Abstract

在本发明涉及的化合物为二肽基肽酶‑4的抑制剂。此外，本发明阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类二肽基肽酶‑4抑制剂的用途，可单一用药或与其它化合物联合用药，用来治疗由二肽基肽酶‑4介导或二肽基肽酶‑4依赖的症状。

Description

喹啉类化合物及其在DPP-4酶抑制剂的应用

技术领域

本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于控制二肽基肽酶-4相关的疾病、失调或症状。

背景技术

二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,简称DPP-4酶或DPP-4)是降糖药研究领域的一个重要靶点，于1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年确定其蛋白质三维结构。DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)，两者均具有促进胰岛素分泌的功能。抑制DPP-4可有效提高体内GLP-1和GIP水平，进而通过促进胰岛素分泌发挥降糖作用。DPP-4抑制剂可有效避免传统降糖药物所导致的低血糖、体重增加、β-细胞功能损伤等不良反应，在用药安全性方面具有显著的优势，被普遍认为是一类很有前景的降糖制剂。

近年来，DPP-4抑制剂研究领域的热度依旧不减，涌现了许多结构新颖、强效高选择性的“列汀”类降糖药物，包括默克公司研发的磷酸西格列汀(1,Sitagliptinphosphate,2006年美国上市)和奥格列汀(2,Omarigliptin，2015年日本上市)，诺华公司的维格列汀(3,Vildagliptin,2007年欧洲上市)，百时美施贵宝公司和阿斯利康合作开发的沙格列汀(4,Saxagliptin,2009年美国上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(5,Alogliptinbenzoate,2010年日本上市)和琥珀酸曲格列汀(6,Trelagliptin succinate,2015年日本上市)，勃林格殷格翰公司的利格列汀(7,Linagliptin,2011年美国上市)，三菱田边制药开发的特力利汀(8,Teneligliptin,2012年日本上市)，LG生命科学公司的吉格列汀(9,Gemigliptin,2012年韩国上市)，日本三和化学研究所的阿拉格列汀(10,Anagliptin,2012年日本上市)以及韩国东亚制药公司研发的依格列汀(11,Evogliptin,2015年韩国上市)。

目前，含有氨甲基联芳基的在研DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖的喹啉类化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明涉及的化合物，药物组合物，药剂和方法，可用于控制与一个或多个二肽基肽酶-4相关的疾病、失调或症状。在此阐述的方法、化合物、药物组合物和药剂由抑制一个或多个二肽基肽酶-4活性的抑制剂构成。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

其中：

R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基或

R₃选自H、烷氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基；

R’选自H或C1-C3的烷基。

在另一优选例中，R’是H。

在另一优选例中，R’是C1-C3的烷基。

在另一优选例中，R₃是1,2,4-三唑基。

在另一优选例中，R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基、乙氧甲酰基甲氧基或羧甲氧基；R₃选自H、甲氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基。

在另一优选例中，R₁是甲基，R₂是甲基，R₃是H；或

R₁是甲氧基，R₂是H，R₃选自H、甲氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基；或

R₁选自羟基、乙氧甲酰基甲氧基或羧甲氧基，R₂是H，R₃是1,2,4-三唑基；或

R₁是H，R₂选自羟基、甲氧基、乙氧甲酰基甲氧基或羧甲氧基，R₃是1,2,4-三唑基。

在本发明的第二方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括：

步骤a，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物混合、环合后经还原得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基或

R₃是H；R’选自H或C1-C3的烷基；或

步骤b，式Ⅴ化合物与式Ⅲ化合物混合、环合后经R₃X取代再还原得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基或

R₃选自H、烷氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基；R’选自H或C1-C3的烷基；X选自H或钠离子；或

步骤c，式Ⅷ化合物脱甲基后得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基或

R₃选自H、烷氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基；R’选自H或C1-C3的烷基；R₄和R₅分别选自于H或甲氧基；或

步骤d，式Ⅸ化合物和

混合后脱保护基得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基或

R₃选自H、烷氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基；R’选自H或C1-C3的烷基；R₆和R₇分别选自于H或羟基；或

步骤e，使式Ⅺ化合物水解得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基或

R₃选自H、烷氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基；R’选自H或C1-C3的烷基；R₁₀和R₁₁分别选自于H或乙氧甲酰基甲氧基；

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，该组合包含如上所述的本发明提供的化合物和药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、颗粒剂、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、栓剂、针剂、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。

在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物在制备人二肽基肽酶-4抑制剂中的应用。

在本发明的第五方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物在制备降糖药物制剂中的应用。

据此，本发明提供了一种结构新颖的喹啉类化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂。

具体实施方式

如本文所述化合物，可抑制二肽基肽酶-4。在一方面，本文所述化合物是喹啉类化合物。在一方面，本文所述的化合物作为二肽基肽酶-4抑制剂具有广泛的治疗作用。

术语

如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。

“式(I)化合物”指结构式为(I)的化合物。

“烷基”指脂肪烃碳氢基团。烷基部分可以是饱和的烷基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)或烷基部分可以是不饱和烷基(指至少含有一个不饱和单元)。烷基部分，不管饱和还是不饱和，可以是支链或直链。

“C1-C3的烷基”可以有1到3个碳原子(只要在这里出现，一个数字范围如“1到8”指在给出范围中的每个整数，如“1到3个碳原子”指可以含有1个碳原子，2个碳原子，直到包含3个碳原子的烷基等。包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基等。

“烷氧基”基团指“烷基”O-基团，烷基如本文中定义。包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，正丁氧基，环丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，环戊氧基等。

如在此用到的术语“芳基”指芳香环，其中形成环的每个原子都是碳原子。芳基的环由五个，六个，七个，八个，九个或更多原子组成。芳基被任选取代。一方面，芳基是苯基或萘基。根据结构，芳基可以是单自由基或双自由基(如亚芳基)。一方面，芳基是C₆-C₁₀芳基。

术语“卤素”或“卤化物”指氟，氯，溴或碘。

“羟基”指是由一个氢原子和一个氧原子组成的一价原子团(-OH)。

在某些具体实施例中，所述化合物具有一个或多个立构中心，且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体形，对映体形，差向构体形和它们的适当混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。

本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适)，结晶形式(也被称为多晶型)或式(I)结构化合物的药学上可接受的盐，和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化形式存在，药学上可接受的溶剂如水，乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。

术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。

术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。

如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。

如本文所用，“室温”指环境温度，为10℃-30℃。

化合物

在本发明的一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

其中，

R₁选自H、甲氧基、甲基、羟基或

R₂选自H、甲氧基、甲基、羟基或

R’选自H或C1-C3的烷基；R₃选自H、烷氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基。

优选地，如式1所述的喹啉类化合物或其盐，R₁选自甲基，R₂选自甲基，且R₃选自H；

优选地，如式1所述的喹啉类化合物或其盐，R₁选自甲氧基，R₂选自H，且R₃选自H、甲氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基；

优选地，如式1所述的喹啉类化合物或其盐，R₁选自羟基、乙氧甲酰基甲氧基或羧甲氧基，R₂选自H，且R₃选自1,2,4-三唑基；

优选地，如式1所述的喹啉类化合物或其盐，R₁选自H，R₂选自羟基、甲氧基、乙氧甲酰基甲氧基或羧甲氧基，且R₃选自1,2,4-三唑基。

以上说明的对于不同变量的基团的任何组合在此都给予预期。

式(I)化合物包括但不限于表1中的说明。

表1。

化合物的进一步形式

在某个具体实施例中，式(I)化合物按照药学上可接受的酸加成盐(一种药学上可接受的盐)来制备，通过化合物的自由碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，包括但不限于无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，磷酸氢，硫酸氢等；有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，辛酸，癸酸，己二酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，三氟乙酸，苹果酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，苯甲酸，甲磺酸、苯磺酸、酒石酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、硬脂酸、软脂酸、丙烯酸等。

优选地，如上所述的喹啉类化合物的盐，所述的有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或苯磺酸。

更优选地，如上所述的喹啉类化合物的盐，所述的有机酸选自乙酸或三氟乙酸；所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸或磷酸。

如上所述的喹啉类化合物的盐，是通过喹啉类化合物与酸酸碱反应而形成的盐。其酸碱反应为本领域常规的技术人员所知悉。

“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。

术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过式(I)化合物与酸反应获得，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。

应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。式(I)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，式(I)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，二氧杂环乙烷，四氢呋喃，乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。

在其他具体实施例中，式(I)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，式(I)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射图，红外光谱，熔点，密度，硬度，晶型，光和电的性质，稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。

在某些具体实施例中，式(I)化合物被制备为前药。“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。他们可以，例如，通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。例如，没有限制，前药为式(I)化合物，在水溶性不利于通过细胞膜的情况下，前药作为酯给药使通过细胞膜更容易，然后通过代谢水解成羧酸，活性实体一旦进入到细胞中，水溶性就十分有利。更进一步的例子，前药可以是一个短肽(聚氨基酸)连接到一个酸基团，肽被代谢后展现出活性片段。

前药通常是药的前体，接下来的给药和吸收被转化为活性物质，或通过一些过程变为活性更强的种类，如通过代谢途径转化。一些前药具有的化学基团使其活性较低和/或对比原型药的溶解性或一些其它性质。一旦前药的化学基团被去除和/或对其修饰，得到活性药。前药通常是有用的，在某些情况下，它们比原型药容易给药。在某种具体实施例中，本文所述的前药化合物通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。而且，在某些具体实施例中，本文所述的前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。

在其它具体实施例中，前药作为可逆的药物衍生物来设计，作为修饰物来使用以增强药物运输到具体位置的组织。在具体的方面，前药设计的目的是对于靶向区域是水为主要溶剂的治疗化合物，能够增加其有效水溶性。Fedorak et al.，Am.J.Physiol.，269:G210-218(1995)；McLoed et al.，Gastroenterol，106:405-413(1994)；Hochhaus et al.，Biomed.Chrom.，6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen et al.，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula et al.，J.Pharm.Sci.，64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel DeliverySystems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical AssocItion and PergamonPress，1987。

某些具体实施例中，式(I)化合物的芳环部分对不同的代谢反应很敏感。因此在芳环结构中并入适当的取代基将减少，减小或消除此代谢途径。在具体的实施例中，适当的取代基以增加或消除芳环对代谢反应的敏感性，举例说明，卤素或烷基。

在另一个具体实施例中，本文所述的化合物有同位素标记(如，放射性同位元素)或通过其它方法，包括但不限于，使用发色团或荧光片断，发冷光标记或化学发光标记。

在某一具体实施例中，在此提供的化合物作为几何异构体存在。在此提供的化合物和方法包括所有顺式，反式，E式，Z式异构体和它们的适当混合物。在某些具体方面，本文所述的化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体均本文所述的分子结构式范围内。在此提供的化合物和方法的另外方面，从单一制备步骤中(结合或互变)得到的对映体和/或非对映体的混合物被预期。

化合物的合成

以上说明的式(I)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。

用于式(I)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。例如，反应溶剂通过反应类型进行选取，而反应的温度可通过反应类别及反应所采用的溶剂进行选取，反应的物料配比也可以依据反应类型及对各类物料及试剂成本的考虑来适当选取，此外，反应进行程度以及反应时间的确认也可以通过的常规的层析方法(例如气相、液相以及薄层层析选取)。

但为了进一步的阐明如上所述的本发明的喹啉类化合物或其盐的制备方法，以下就通式中的部分化合物为例，进行更进一步详细说明。

一方面，本文所述的化合物按照路线一制备。

其中，反应路线中化合物Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ中的R₁选自甲基，R₂选自甲基，R₃选自H；或R₁选自甲氧基，R₂选自H，R₃选自H。

具体包括以下步骤：

(1)化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在催化剂作用下发生环合反应制备化合物Ⅳ。采用的溶剂优选正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯，进一步优选甲苯；采用的催化剂优选甲磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸，进一步优选对甲苯磺酸；采用的反应时间优选6-36h，进一步优选12-24h；采用的反应温度优选60℃-160℃，进一步优选100℃-140℃。

(2)密闭体系中，将化合物Ⅳ与氨气的溶液混合，在雷尼镍催化下，与氢气进行还原反应制备化合物Ⅰ。采用的氨气的溶液优选氨气的乙醇溶液或氨气的甲醇溶液，进一步优选氨气的乙醇溶液，所述的氨气的乙醇溶液的摩尔浓度优选1mol/L-10mol/L，进一步优选2mol/L-5mol/L；采用的雷尼镍优选常规市售雷尼镍试剂，进一步优选质量百分比为50％-95％的雷尼镍试剂；采用的反应压强优选0.1MPa-1MPa，进一步优选0.3MPa-0.6MPa；采用的反应温度优选20℃-60℃，进一步优选20℃-35℃；采用的反应时间优选1h-20h，进一步优选2h-12h。

另一方面，本文所述的化合物的制备如路线二所示。

其中，当反应路线中化合物I、Ⅴ、Ⅶ及Ⅵ中的R₁选自甲氧基，R₂选自H，R₃选自烷氧基时，R₃X中的X选自钠离子；当反应路线中化合物I、Ⅴ、Ⅶ及Ⅵ中的R₁选自甲氧基，R₂选自H，R₃选自四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基时，R₃X中的X选自H；当反应路线中化合物I、Ⅴ、Ⅶ及Ⅵ中的R₁选自H，R₂选自甲氧基，R₃选自1,2,4-三唑基时，R₃X中的X选自H。

具体包括以下步骤：

(1)化合物Ⅴ与化合物Ⅲ在催化剂作用下发生环合反应制备化合物Ⅵ。采用的溶剂优选正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯，进一步优选甲苯；采用的催化剂优选甲磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸，进一步优选对甲苯磺酸；采用的反应时间优选6-36h，进一步优选12-24h；采用的反应温度优选60℃-160℃，进一步优选100℃-140℃。

(2)化合物Ⅵ与亲核试剂R₃X在碱的作用下发生亲核取代反应制备化合物Ⅶ。当R₃为烷氧基时，采用的溶剂优选R₃H、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种，进一步优选R₃H与乙腈的混合溶剂；采用的反应时间优选12-48h，进一步优选18-36h；采用的反应温度优选0℃-80℃，进一步优选10℃-50℃。当R₃选自四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基时，采用的溶剂优选丙酮、乙腈、DMF、DMSO，进一步优选乙腈；采用的碱优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种，进一步优选碳酸钾或三乙胺；采用的反应时间优选1-18h，进一步优选2-12h；采用的反应温度优选-10℃-100℃，进一步优选-5℃-60℃。

(3)密闭体系中，将化合物Ⅶ与氨气的溶液混合，在雷尼镍催化下，与氢气进行还原反应制备化合物Ⅰ。采用的氨气的溶液优选氨气的乙醇溶液或氨气的甲醇溶液，进一步优选氨气的乙醇溶液，所述的氨气的乙醇溶液的摩尔浓度优选1mol/L-10mol/L，进一步优选2mol/L-5mol/L；采用的雷尼镍优选常规市售雷尼镍试剂，进一步优选质量百分比为50％-95％的雷尼镍试剂；采用的反应压强优选0.1MPa-1MPa，进一步优选0.3MPa-0.6MPa；采用的反应温度优选20℃-60℃，进一步优选20℃-35℃；采用的反应时间优选1h-20h，进一步优选2h-12h。

又一方面，本文所述的化合物的制备如路线三所示。

其中，反应式中化合物Ⅰ中的R₃选自1,2,4-三唑基；当化合物Ⅷ中的R₄选自甲氧基，R₅选自H时，化合物Ⅰ中的R₁选自羟基，R₂选自H；当化合物Ⅷ中的R₄选自H，R₅选自甲氧基时，化合物Ⅰ中的R₁选自H，R₂选自羟基。

具体包括以下步骤：

化合物Ⅷ在脱甲基试剂的作用下发生脱甲基反应制备化合物Ⅰ。采用的溶剂优选乙腈、二氯甲烷、乙酸、甲苯，进一步优选二氯甲烷；采用的脱甲基试剂优选氢溴酸、三溴化硼、三氯化铝，进一步优选三氯化铝；采用的反应时间优选6-36h，进一步优选12-24h；采用的反应温度优选-10℃-80℃，进一步优选0℃-50℃。

再一方面，本文所述的化合物的制备如路线四所示。

其中，反应路线中化合物Ⅰ中的R₃选自1,2,4-三唑基；当化合物Ⅸ中的R₆选自羟基，R₇选自H时，化合物Ⅹ中的R₈及化合物Ⅰ中的R₁选自

化合物Ⅹ中的R₉及化合物Ⅰ中的R₂选自H；当化合物Ⅸ中的R₆选自H，R₇选自羟基时，化合物Ⅹ中的R₈及化合物Ⅰ中的R₁选自H，化合物Ⅹ中的R₉及化合物Ⅰ中的R₂选自

及

中的R’选自C1-C3的烷基。

具体包括以下步骤：

(1)化合物Ⅸ与

在碱的作用下发生亲核取代反应制备化合物Ⅹ。采用的溶剂优选丙酮、乙腈、DMF、DMSO，进一步优选DMF；采用的碱优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠，进一步优选碳酸钾；采用的反应时间优选1-10h，进一步优选2-5h；采用的反应温度优选-10℃-80℃，进一步优选0℃-50℃。

(2)化合物Ⅹ在酸的作用下发生脱除叔丁氧羰基反应制备化合物Ⅰ。采用的溶剂优选二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种，进一步优选二氧六环与乙酸乙酯的混合溶液；采用的酸优选三氟乙酸、氯化氢，进一步优选氯化氢；采用的反应时间优选1-10h，进一步优选2-5h；采用的反应温度优选-10℃-40℃，进一步优选0℃-30℃。

最后，本文所述的化合物的制备还可以如路线五所示。

其中，反应式中化合物I中的R₃选自1,2,4-三唑基；当化合物Ⅺ中的R₁₀选自

R₁₁选自H时，化合物Ⅰ中的R₁选自羧甲氧基，R₂选自H；当化合物Ⅺ中的R₁₀选自H，R₁₁选自

时，化合物Ⅰ中的R₁选自H，R₂选自羧甲氧基。

具体包括以下步骤：

化合物Ⅺ的酯基经碱水解制得到化合物Ⅰ。采用的溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇，进一步优选甲醇；采用的碱优选氢氧化铯、氢氧化钾、氢氧化钠，进一步优选氢氧化钠；采用的反应时间优选0.5h-12h，进一步优选1h-8h；采用的反应温度优选-10℃-50℃，进一步优选10℃-35℃。

式(I)化合物的合成在实施例中概述。

用途

本发明中化合物的用途为制备制剂或药物组合物，包括：直接使用化合物或在制备过程中获得的任一成分使用；用于体外筛选实验中，用来筛选验证用于预防或治疗糖尿病或血糖过高症状的成分。

在另一方面，式(I)化合物被用在筛选实验中，具体是将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂，或生理上的水解产物，增溶衍生物或固相衍生物液，用于筛选实验中验证候选化合物，这些候选化合物可用于治疗糖尿病或相关症状。较好的，本发明中的化合物可用于确认候选化合物抑制二肽基肽酶-4的能力。

本发明制备的药物组合物包含如式I所示的喹啉类化合物或其盐以及一种或多种药学上可接受的载体。

本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如水性分散剂，液体，啫哩，糖浆，西也剂，药浆，悬浮液，颗粒剂，气雾剂，控释剂，速溶剂，泡腾剂，冻干剂，片剂，粉剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，栓剂，针剂，延迟释放剂，延长释放剂，脉冲控释剂，多微粒剂，立即释放剂等。

为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。

为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。

为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。

为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。

本发明的如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1-90％，较佳的为质量百分比1-30％。

本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。

本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。

本发明还提供了包含所述的如式I所示的的喹啉类化合物或其盐的药物组合物在制备二肽基肽酶-4抑制剂，尤其是人二肽基肽酶-4抑制剂中的应用。

抑制DPP-4可有效提高体内GLP-1和GIP水平，进而通过促进胰岛素分泌发挥降糖作用。因此，本发明还提供了包含所述的如式I所示的的喹啉类化合物或其盐的药物组合物在制备降糖药物制剂中的应用。

经活性测试实验数据表明，本发明的喹啉类化合物及其盐具有良好的DPP-4酶抑制活性，且活性优于上市药物西格列汀的抑制效果；为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，具有良好的市场开发前景。

在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求、摘要和图),和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。

这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。

概述。¹H-NMR谱使用Bruker-AV400核磁共振仪，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s,单重峰；d，双重峰；t,三重峰；q,四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，光谱。质谱使用Agilent 6210TOF质谱仪。

实施例中所用试剂和原料均市售可得。

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商用说明书选择。

在以下实施例中，未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明。表2、表3和表4分别为化合物I-1～I-13的理化数据、¹HNMR数据和I-1～I-13体外抑制活性数据。

合成实施例1

2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-甲基-6-甲氧基喹啉(I-1)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-氰基-4-甲基-6-甲氧基喹啉(化合物Ⅳ-1，0.8g,2.34mmol)、Raney Ni(0.16g)和30ml NH₃/EtOH(3mol/L)置于氢化反应釜中，通入氢气，压力0.4MPa，室温反应1h。抽滤，母液浓缩得黄色油状物，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得淡黄色固体0.121g，收率15.1％。

I-2的合成方法与I-1相同。

合成实施例2

2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-甲氧甲基-6-甲氧基喹啉(I-3)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-氰基-4-甲氧甲基-6-甲氧基喹啉(化合物Ⅶ-1,0.46g,1.19mmol)、Raney Ni(0.09g)和30ml NH₃/EtOH(3mol/L)置于氢化反应釜中，通入氢气，压力0.4MPa，室温反应3h。抽滤，母液浓缩得黄色油状物，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得淡黄色固体0.071g，收率15.5％。

I-4～I-7的合成方法与I-3相同。

合成实施例3

2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-羟基喹啉(I-8)

将三氯化铝(6.22g,46.73mmol)与100ml二氯甲烷混合，冰浴降温，待反应液溶清后加入2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-甲氧基喹啉(化合物I-6，1.93g,4.67mmol)，室温反应18h。将反应液倒入150ml冰水中，加入1mol/L NaOH溶液调水相pH至8，以乙酸乙酯(100ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得淡黄色固体1.02g，收率54.8％。

I-9的合成方法与I-8相同。

合成实施例4

2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-乙氧甲酰基甲氧基喹啉(I-10)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-叔丁氧羰基氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-乙氧甲酰基甲氧基喹啉(化合物Ⅹ-1，0.2g,0.34mmol)与2ml乙酸乙酯/二氧六环(1:1)混合，加入0.51ml 4mol/L HCl/二氧六环溶液(2.04mmol)，室温反应18h。将溶剂蒸除得淡黄色固体，加入水5ml，以1mol/L NaOH溶液调水相pH至8,以乙酸乙酯(5ml×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体0.089g，收率47.1％。

合成实施例5

2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-7-乙氧甲酰基甲氧基喹啉(I-11盐酸盐)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-叔丁氧羰基氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-7-乙氧甲酰基甲氧基喹啉(化合物Ⅹ-2，0.3g,0.51mmol)与3ml乙酸乙酯/二氧六环(1:1)混合，加入0.77ml 4mol/L HCl/二氧六环溶液(3.06mmol)，室温反应18h。将溶剂蒸除得淡黄色固体，以乙腈/乙醇重结晶得浅黄色粉末0.096g，收率33.7％。

合成实施例6

2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-羧基甲氧基喹啉(I-12盐酸盐)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-乙氧甲酰基甲氧基喹啉(化合物I-10，0.055g,0.11mmol)溶于1ml甲醇中，加入1mol/L NaOH水溶液0.46ml，室温反应4h。以2mol/L HCl溶液调反应液pH至3，将溶剂蒸除，加入乙腈搅拌析出固体，抽滤，干燥后得浅黄色固体0.027g，收率46.3％。

合成实施例7

2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-7-羧基甲氧基喹啉(I-13)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-7-乙氧甲酰基甲氧基喹啉(化合物I-11，0.11g,0.22mmol)溶于2ml甲醇中，加入1mol/L NaOH水溶液0.92ml，室温反应4h。以2mol/L HCl溶液调反应液pH至3，有固体析出，抽滤，滤饼依次以水、乙腈洗涤，干燥后得浅黄色固体0.053g，收率55.6％。

合成实施例8

2-(2,4-二氯苯基)-3-氰基-4-甲基-6-甲氧基喹啉(Ⅳ-1)

将2-氨基-5-甲氧基苯乙酮(化合物Ⅱ-1，1.72g,10.43mmol)、2,4-二氯苯甲酰乙腈(化合物Ⅲ，2.02g,9.48mmol)溶于110ml甲苯，加入p-TsOH(1.8g,9.48mmol)，加毕升至115℃搅拌18h。将反应液降至室温，加入水50ml和乙酸乙酯50ml，以1mol/L NaOH溶液调pH至中性，水相以乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得黄色固体1.86g，收率52.1％。m.p.178-180℃.¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.11-8.09(d,1H,J＝9.2Hz),7.60-7.59(d,1H,J＝2.0Hz),7.58-7.55(dd,1H,J＝9.2Hz2.8Hz),7.49-7.46(d,1H,J＝8.4Hz),7.45-7.42(dd,1H,J＝8.4Hz 2.0Hz),7.31-7.30(d,1H,J＝2.8Hz),4.03(s,3H),3.00(s,3H).

合成实施例9

2-(2,4-二氯苯基)-3-氰基-4-氯甲基-6-甲氧基喹啉(Ⅵ-1)

将2-氨基-5-甲氧基-2’-氯苯乙酮(化合物Ⅴ-1，1.3g,6.53mmol)、2,4-二氯苯甲酰乙腈(化合物Ⅲ，1.16g,5.44mmol)溶于85ml甲苯，加入p-TsOH(1.03g,5.44mmol)，加毕升至115℃搅拌18h。将反应液降至室温，加入水50ml和乙酸乙酯50ml，以1mol/L NaOH溶液调pH至中性，水相以乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得黄色固体1.28g，收率63.0％。m.p.160-162℃.1H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.16-8.14(d,1H,J＝9.2Hz),7.62-7.59(m,2H),7.51-7.49(d,1H,J＝8.4Hz),7.47-7.44(m,2H),5.23(s,2H),4.07(s,3H).

合成实施例10

2-(2,4-二氯苯基)-3-氰基-4-甲氧甲基-6-甲氧基喹啉(Ⅶ-1)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-氰基-4-氯甲基-6-甲氧基喹啉(化合物Ⅵ-1，0.04g,0.11mmol)溶于乙腈和甲醇的混合溶剂(1ml/2ml)，加入甲醇钠(0.015g,0.25mmol)，加毕室温下搅拌24h。加入水2ml，以1mol/L HCl溶液调pH至中性，水相以乙酸乙酯(2ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得黄色固体0.024g，收率60.2％。m.p.137-140℃.1H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.13-8.11(d,1H,J＝8.8Hz),7.60-7.59(m,3H),7.50-7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.46-7.44(dd,1H,J＝8.0Hz2.0Hz),5.18(s,2H),4.03(s,3H),3.54(s,3H).

合成实施例11

2-(2,4-二氯苯基)-3-氰基-4-(咪唑-1-基)甲基-6-甲氧基喹啉(Ⅶ-3)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-氰基-4-氯甲基-6-甲氧基喹啉(化合物Ⅵ-1，0.7g,1.86mmol)、咪唑(0.19g,2.79mmol)溶于30ml乙腈，加入K₂CO₃(0.51g,3.72mmol)，加毕升温至50℃反应9h。抽滤，滤饼以乙腈洗涤，滤液浓缩得棕褐色油状物粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得淡粉色固体0.49g，收率64.5％。m.p.203-205℃.1H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.17-8.15(d,1H,J＝9.2Hz),7.70(s,1H),7.62-7.61(d,1H,J＝2.0Hz),7.61-7.58(dd,1H,J＝9.2Hz 2.8Hz),7.53-7.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.49-7.46(dd,1H,J＝8.0Hz 2.0Hz),7.22-7.21(d,1H,J＝2.8Hz),7.11(s,1H),7.03(s,1H),5.82(s,2H),3.95(s,3H).

合成实施例12

2-(2,4-二氯苯基)-3-叔丁氧羰基氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-羟基喹啉(Ⅸ-1)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-羟基喹啉(化合物Ⅰ-9，0.88g,2.21mmol)与45ml四氢呋喃混合，冰浴降温，加入Boc₂O(0.53g,2.43mmol)，加毕移去冰浴反应12h。将溶剂蒸除，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝80:1)得淡黄色固体1.02g，收率90.9％。m.p.210-212℃.1H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ10.23(s,1H),8.58(s,1H),7.99(s,1H),7.89-7.87(d,1H,J＝9.2Hz),7.73(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.07(s,1H),5.88(s,2H),4.63-4.58(m,1H),4.12-4.07(m,1H),1.27(s,9H).

合成实施例13

2-(2,4-二氯苯基)-3-叔丁氧羰基氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-乙氧甲酰基甲氧基喹啉(Ⅹ-1)

将2-(2,4-二氯苯基)-3-叔丁氧羰基氨甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)甲基-6-羟基喹啉(化合物Ⅸ-1，0.5g,1.0mmol)、溴乙酸乙酯(0.2g,1.2mmol)与10ml DMF混合，加入K₂CO₃(0.21g,1.55mmol)，室温反应2.5h。将反应液加入30ml水中，以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，依次以水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得浅黄色固体0.52g，收率88.7％。m.p.185-186℃.1H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.64(s,1H),7.98-7.96(m,2H),7.73(s,1H),7.56-7.48(m,4H),7.02(s,1H),6.07-5.96(m,2H),5.03(s,2H),4.66-4.61(m,1H),4.23-4.17(q,2H,J＝7.2Hz),4.17-4.14(m,1H),1.28(s,9H),1.27-1.23(t,3H,J＝7.2Hz).

表2化合物I-1～I-13理化数据

a：氰基还原收率

b：脱甲基收率

c：脱保护基收率

d：水解收率

表3化合物I-1～I-13的¹HNMR数据

a：¹H-NMR(δppm in CDCl₃)

活性测试实施例14

喹啉类化合物进行了体外DPP-4酶抑制试验

DPP-4酶活测定方法是以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-p-nitroanilide)为底物的发色法。在碱性条件下DPP-4酶催化底物Gly-Pro-p-nitroanilide水解，生成甘氨酰脯氨酸和黄色的对硝基苯胺，对硝基苯胺在波长405nm处有特征性吸收峰，通过酶标仪在405nm处测得的吸收值大小即发色基团PNA生成量多少反映酶活性高低，反应式如下。

一分钟水解1μmol的Gly-Pro-p-nitroanilide所需的DPP-4酶量定义为1U，在DPP-4酶活测定体系中(底物0.4mM，DPP-4酶适量，缓冲液50mM Tris-HCl，pH8.3)加入不同浓度的各种抑制剂，37℃反应一小时后由酶标仪测定405nm处吸光值，再根据Beer-Bouguer定律以405nm处测得的吸光值换算成p-nitroaniline的生成量。对于特定一类抑制剂来说，将抑制1U酶活所需抑制剂的量定义为一个单位抑制活性，以此来评价特定一类的各种抑制剂的活性。

抑制剂的筛选是以一定量的酶组成酶活测定体系，加入不同量的各种抑制剂及空白对照，数据见表4，其中，用于活性对比的化合物I-14源于CN104744435，结构如下所示。

表4化合物I-1～I-14对DPP-4酶的IC₅₀值

编号	IC<sub>50</sub>(nM)	编号	IC<sub>50</sub>(nM)
				I-1	4.5	I-8	1.2
I-2	5.8	I-9	1.1
				I-3	4.9	I-10	3.5
I-4	13.6	I-11	1.9
				I-5	2.6	I-12	1.7
I-6	1.6	I-13	1.8
				I-7	1.7	I-14	2566.0
西格列汀	20

表4数据表明，本发明的化合物具有良好的DPP-4酶抑制活性。对今后开发全新结构的DPP-4酶抑制剂和结构改造起到了指导作用。

此处描述的实施例只用于说明(作为例证)，技术人员所做的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。

Claims (9)

1.一种选自下述的式I化合物或其药学上可接受的盐：

2.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

步骤a，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物混合、环合后经还原得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基或

R₃是H；R^’选自H或C1-C3的烷基；或

步骤b，式Ⅴ化合物与式Ⅲ化合物混合、环合后经R₃X取代再还原得到式Ⅰ化合物；当化合物Ⅴ中的R₁选自甲氧基，R₂选自H，R₃选自烷氧基时，R₃X中的X选自钠离子；当化合物Ⅴ中的R₁选自甲氧基，R₂选自H，R₃选自四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基时，R₃X中的X选自H；当化合物Ⅴ中的R₁选自H，R₂选自甲氧基，R₃选自1,2,4-三唑基时，R₃X中的X选自H；或

步骤c，式Ⅷ化合物脱甲基后得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H或羟基；R₃为1,2,4-三唑基；R₄和R₅分别选自于H或甲氧基；或

步骤d，式Ⅸ化合物和

混合后脱保护基得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H或

R₃为1,2,4-三唑基；R^’选自C1-C3的烷基；R₆和R₇分别选自于H或羟基；或

步骤e，使式Ⅺ化合物水解得到式Ⅰ化合物；其中R₁和R₂分别选自于H或羧甲氧基；R₃为1,2,4-三唑基；R₁₀和R₁₁分别选自于H或乙氧甲酰基甲氧基；

3.一种药物组合物，该组合包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、颗粒剂、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉剂、丸剂、胶囊、栓剂、针剂、或多微粒剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，所述液体为糖浆、药浆、或悬浮液。

6.如权利要求4所述的药物组合物，所述丸剂为糖衣丸。

7.如权利要求4所述的药物组合物，所述控释剂为延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、或立即释放剂。

8.一种如权利要求1所述的化合物在制备人二肽基肽酶-4抑制剂中的应用。

9.一种如权利要求1所述的化合物在制备降糖药物制剂中的应用。