CN104744435A - 喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用。本发明提供了一种如式1所示的喹啉类化合物或其盐，其中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基；所述的喹啉类化合物的盐是指如式I所示的喹啉类化合物与酸反应形成的盐；所述的酸为无机酸或有机酸。本发明的喹啉类化合物具有良好的DPP-4抑制活性，制备方法简单，收率较高，适合于工业化生产，具有良好的市场开发前景。

Description

喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用。
背景技术
糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90%为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β-细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。
DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。
自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate，2006年10月，分子式1)，诺华公司研究开发的维格列汀(vildagliptin，2007年9月,分子式2)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin，2009年8月，分子式3)，武田公司的苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate，2010年4月，分子式4），勃林格殷格翰公司的利格列汀（Linagliptin，2011年5月,分子式5），Mitsubishi TanabePharma公司的特力利汀（Teneligliptin，2012年6月,分子式6），LG LifeSciences公司的吉格列汀（Gemigliptin,2012年6月，分子式7）及SanwaKagaku Kenkyusho公司的Anagliptin(2012年9月，分子式8)。
目前，含有氨甲基联芳基DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、氨甲基喹啉类化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的喹啉类化合物、其中间体、制备方法及应用。本发明的喹啉类化合物具有良好的DPP-4抑制活性，制备方法简单，收率较高，适合于工业化生产，具有良好的市场开发前景。
本发明提供了一种如式1所示的喹啉类化合物或其盐，
其中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基。
本发明中，所述的喹啉类化合物的盐是指如式I所示的喹啉类化合物与酸反应形成的盐；所述的酸为无机酸或有机酸；所述的无机酸优选盐酸、氢溴酸或磷酸；所述的有机酸优选乙酸、三氟乙酸富马酸或酒石酸。所述的喹啉类化合物的盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、磷酸盐或酒石酸盐。
本发明中，所述的喹啉类化合物的盐可以采用下述方法制得：将如式I所示的喹啉类化合物与酸进行中和反应，得到喹啉类化合物的盐即可。
所述的喹啉类化合物的盐的制备方法可以采用该类中和反应的常规方法进行，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
所述的喹啉类化合物的盐的制备方法可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行。当反应在溶剂中进行时，所述的溶剂可以为醇类溶剂，所述的醇类溶剂可以为甲醇和/或乙醇。
所述的喹啉类化合物的盐的制备方法中，所述的如式I所示的喹啉类化合物的与所述的溶剂的质量体积比优选1mg/mL～200mg/mL。
所述的喹啉类化合物的盐的制备方法中，所述的酸与所述的如式I所示的喹啉类化合物的摩尔比优选3:1～1:3。
所述的喹啉类化合物的盐的制备方法中，当所述的酸为盐酸时，所述的盐酸优选以盐酸与有机溶剂形成的溶液的形式参与反应；所述的有机溶剂可以为醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。当所述的酸为盐酸时，所述的盐酸的浓度优选1mol/L～4mol/L。
所述的喹啉类化合物的盐的制备方法中，所述的中和反应的温度可以为室温。
所述的喹啉类化合物的盐的制备方法中，所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以如式I所示的喹啉类化合物消失时为反应终点，反应时间可以为1h～24h。
本发明还提供了如式II所示的化合物，
其中，R1为甲基或甲氧基；
R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基。
本发明还提供了如式III所示的化合物，
其中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基。
本发明还提供了如式IV所示的化合物，
其中，R1为甲基或甲氧基；R2为乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基；R3为乙基；
或者，
R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基；R3为甲基。
本发明还提供了如式V所示的化合物，
其中，R1为甲基或甲氧基；X为Cl或Br。
本发明还提供了如式VI所示的化合物，
其中，R1为甲基或甲氧基。
本发明还提供了如式VIII所示的化合物，
其中，Y为Cl或Br。
本发明还提供了如式IX所示的化合物，
其中，R1为甲基或甲氧基。
本发明还提供了如式XIII所示的化合物，
其中，化合物XIII中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基。
本发明还提供了如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，其包括以下步骤：将化合物II进行氨解反应，得到化合物I即可；
其中，R1和R2的定义均同上所述。
如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，可以为本领域中该类氨解反应的常规方法，本发明中，特别优选如下反应方法和条件：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物II进行氨解反应，得到化合物I即可。
本发明中，所述的氨解反应是指含有酰胺官能团的反应底物，在碱或氨化试剂的作用下生成伯胺类化合物的反应。
在如式I所示的喹啉类化合物的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂和/或芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或苯，进一步优选甲苯。所述的醚类溶剂可以为四氢呋喃和/或甲基叔丁基醚。
在如式I所示的喹啉类化合物的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物II的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在如式I所示的喹啉类化合物的制备方法中，所述的碱为水合肼、氢氧化钾和2-氨基乙醇中的一种或多种，进一步优选2-氨基乙醇。所述的氢氧化钾可以以其水溶液的形式参与反应，当所述的氢氧化钾可以以其水溶液的形式参与反应时，所述的氢氧化钾水溶液的质量百分浓度优选10%～52%，进一步优选15%～35%。
在如式I所示的喹啉类化合物的制备方法中，所述的碱与所述的如式I所示的喹啉类化合物的摩尔比优选1:1～50：1，进一步优选10:1～30:1。
在如式I所示的喹啉类化合物的制备方法中，所述的氨解反应进程可以通过本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监测，一般以式II化合物消失时作为反应的终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选1h～4h。
如式I所示的喹啉类化合物的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，萃取，有机相浓缩，经柱层析或重结晶纯化，即可；所述的萃取采用的溶剂可以为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂可以为甲苯。
在如式I所示的喹啉类化合物的制备方法中，所述的化合物II可以采用下述任一方法制备：
方法一：将化合物III与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，得到化合物II；
方法二：将化合物XIII与邻苯二甲酰亚胺发生亲核取代反应，得到化合物II；
其中，R1和R2的定义均同上所述；再按照所述的如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物II的方法一，可以为本领域中该类Mitsunobu反应的常规方法，本发明中特别优选如下反应方法和条件：在有机溶剂中，三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在的条件下，将化合物III与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应得到化合物II。
制备化合物II的方法一优选包括如下步骤：向化合物III、邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦与有机溶剂形成的溶液中，在0℃～20℃下，滴加偶氮二甲酸二乙酯，进行Mitsunobu反应得到化合物II。
在制备化合物II的方法一中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或氯仿；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂优选二甲亚砜。
在制备化合物II的方法一中，所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g。
在制备化合物II的方法一中，所述的三苯基膦与所述的化合物III的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1.1～1:2。
在制备化合物II的方法一中，所述的偶氮二甲酸二乙酯与所述的化合物III的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1.1～1:2。
在制备化合物II的方法一中，所述的邻苯二甲酰亚胺与所述的化合物III的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1.1～1:2。
在制备化合物II的方法一中，所述的Mitsunobu反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选0℃～15℃。
在制备化合物II的方法一中，所述的Mitsunobu反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物III消失时为反应终点，反应时间优选0.1h～3h，进一步优选0.5h～1h。
在制备化合物II的方法一优选包括以下后处理步骤：反应结束后，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化，即可；所述的柱层析方法可按照本领域中该类操作的常规方法进行选择。
制备化合物II的方法二，可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选如下反应方法和条件：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物XIII与邻苯二甲酰亚胺进行亲核取代反应，得到化合物II。
在制备化合物II的方法二中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，进一步优选酰胺类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或氯仿；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂优选二甲亚砜。
在制备化合物II的方法二中，所述的有机溶剂与所述的化合物XIII的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g。
在制备化合物II的方法二中，所述的碱优选无机碱和/或有机碱，所述的无机碱优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；所述的有机碱优选三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种。
在制备化合物II的方法二中，所述的碱与所述的化合物XIII的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选2:1～3:1。
在制备化合物II的方法二中，所述的邻苯二甲酰亚胺与所述的化合物XIII的摩尔比优选1:1～3:1，进一步优选1:1～1.5:1。
在制备化合物II的方法二中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选15℃～30℃。
在制备化合物II的方法二中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物XIII消失时为反应终点，反应时间优选1h～20h，进一步优选5h～12h。
在制备化合物II的方法二优选包括以下后处理步骤：反应结束后，加水，过滤得到粗品，再经重结晶或柱层析纯化得到纯品化合物II。所述的重结晶可以根据本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择；所述的柱色谱纯化可以根据本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。
在制备化合物II的方法二中，所述的化合物XIII可以采用下述方法制备：在有机溶剂中，将化合物III与卤化试剂进行卤化反应得到化合物XIII；
其中，R1和R2的定义均同上所述；再按照所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物XIII的方法可以为本领域中该类卤化反应的常规方法，本发明中特别优选如下反应方法和条件：
制备化合物XIII的方法优选包括以下步骤：在化合物III与有机溶剂形成的溶液中，0～10℃下滴加卤化试剂，进行卤化化反应，得到化合物XIII。
在制备化合物XIII的方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，进一步优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或氯仿，进一步优选二氯甲烷；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在制备化合物XIII的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g。
在制备化合物XIII的方法中，所述的卤化试剂优选氯化试剂或者溴化试剂，所述的氯化试剂优选氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；所述的溴化试剂优选三溴化磷，五溴化磷或三溴氧磷，进一步优选三溴化磷。
在制备化合物XIII的方法中，所述的卤化试剂与所述的化合物III的摩尔比优选1:1～3:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物XIII的方法中，所述的卤化反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选15℃～30℃。
在制备化合物XIII的方法中，所述的卤化代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物III消失时为反应终点，反应时间优选1h～5h，进一步优选1h～2h。
制备化合物XIII的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，加碱调节pH7～8，萃取，有机相浓缩得到粗产品，再经柱色谱纯化，得到纯品化合物XIII。所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钠。所述的柱色谱纯化可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。
在制备化合物II的方法一中或者制备化合物XIII的方法中，所述的化合物III可以采用下述方法制备：将化合物IV与还原剂进行还原反应，得到化合物III；
其中，R1和R2的定义均同上所述；再按照所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物III的方法可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：在有机溶剂中，将化合物IV与还原剂进行还原反应，得到化合物III。
制备化合物III的方法优选包括以下步骤：化合物IV与有机溶剂形成的溶液中，分批加入还原剂，进行还原反应，得到化合物III。
制备化合物III的方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，进一步优选芳烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
制备化合物III的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g。
制备化合物III的方法中，所述的还原剂优选四氢锂铝、硼氢化钠或二异丁基氢化铝，进一步优选二异丁基氢化铝。
制备化合物III的方法中，所述的还原剂与所述的化合物IV的摩尔比优选2:1～5:1，进一步优选2:1～3:1。
制备化合物III的方法中，所述的还原反应的温度优选-20℃～5℃，进一步优选-10℃～0℃。
制备化合物III的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物IV消失时为反应终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选2h～4h。
制备化合物III的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，萃取，有机相碱洗至pH7-8，浓缩得到粗品，再经重结晶或者柱色谱纯化得到纯品化合物III。所述的淬灭反应时的温度优选-20℃～10℃，进一步优选-20℃～-5℃。所述的淬灭反应所用的试剂优选盐酸水溶液或者乙酸水溶液；所述的盐酸水溶液的摩尔浓度优1mol/L～2mol/L，所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔数与盐酸水溶液体积的比值；所述的乙酸水溶液的质量百分浓度优选30%～80%，进一步优选50%～60%，所述的质量百分浓度是指乙酸的质量占乙酸水溶液的总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂为酯类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钠，所述的无机碱优选以其饱和水溶液的形式洗涤有机相。所述的柱色谱纯化可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。所述的重结晶可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。
在制备化合物III的方法中，所述的化合物IV可以采用下述方法制备：将化合物V与亲核试剂进行亲核取代反应，得到化合物IV；
其中，R1和R2的定义均同上所述；再按照所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物IV的反应可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选如下反应方法和条件：在溶剂中，将化合物V与亲核取代试剂，进行亲核取代反应得到化合物IV。
在制备化合物IV的方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、酰胺类溶剂、胺类溶剂、杂芳烃类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选C1～C4的醇溶剂，所述的C1～C4的醇溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的胺类溶剂优选三乙胺；所述的杂芳烃类溶剂优选吡啶；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂优选二甲亚砜。
在制备化合物IV的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g。
在制备化合物IV的方法中，所述的亲核试剂优选甲醇钠、乙醇钠、1,2,4-三唑、苯硫酚、4-氟苯硫酚、3-甲氧基苯硫酚、苯酚、叔丁胺或异丙胺。
在制备化合物IV的方法中，所述的亲核试剂与所述的化合物V的摩尔比优选1:1～8:1，进一步优选2:1～6:1。
在制备化合物IV的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选50℃～200℃，进一步优选60℃～150℃。
在制备化合物IV的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物V消失时为反应终点，反应时间优选1h～15h，进一步优选1h～8h。
制备化合物IV的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，萃取，有机相浓缩得到粗产品，再经柱色谱纯化或者重结晶纯化可以得到纯品化合物IV。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的柱色谱纯化可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。所述的重结晶可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。
在制备化合物IV的方法中，当采用甲醇钠或乙醇钠做亲核试剂时，所述的溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选C1～C4的醇溶剂，所述的C1～C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在制备化合物IV的方法中，当采用1,2,4-三唑、苯硫酚、4-氟苯硫酚、3-甲氧基苯硫酚、苯酚做亲核试剂时，优选采用下述反应步骤：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物V与亲核试剂，进行亲核取代反应，得到化合物IV。所述的碱优选无机碱和/或有机碱；所述的无机碱优选无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，所述的有机碱优选吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。所述的碱进一步优选三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠。所述的碱与所述的化合物V的摩尔比优选2:1～8:1，进一步优选2:1～6:1。
在制备化合物IV的方法中，当采用叔丁胺或异丙胺做亲核试剂时，优选采用以下步骤：微波反应器中，溶剂中，碱存在的条件下，将化合物V与亲核试剂，进行亲核取代反应，得到化合物IV。所述的碱优选无机碱和/或有机碱；所述的无机碱优选无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，所述的有机碱优选吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。所述的碱进一步优选碳酸钾。所述的碱与所述的化合物V的摩尔比优选2:1～8:1，进一步优选2:1～6:1。所述的微波反应器反应时的温度优选100～160℃。
在制备化合物IV的方法中，所述的化合物V可以采用下述方法制备：将化合物VI与卤代试剂，进行卤代反应，得到化合物V；
其中，R1为甲基或甲氧基；X为Cl或Br；再按照所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物V的反应可以为本领域中该类卤代反应的常规方法，本发明中特别优选如下反应方法和条件：在有机溶剂中，将化合物VI与卤代试剂，进行卤代反应，得到化合物V。
制备化合物V的方法优选包括以下步骤：化合物VI与有机溶剂形成的溶液中，滴加卤代试剂，进行卤代反应，得到化合物V。
在制备化合物V的方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或氯仿；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。当卤代试剂为POCl3、SOCl2、PCl5或PBr5时，所述的有机溶剂进一步优选甲苯；当卤代试剂为PBr3时，所述的有机溶剂进一步优选二氯甲烷。
在制备化合物V的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物VI的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g。
在制备化合物V的方法中，所述的卤代试剂优选POCl3、SOCl2、PCl5、PBr3或PBr5，进一步优选SOCl2。
在制备化合物V的方法中，所述的卤代试剂与所述的化合物VI的摩尔比优选0.5:1～3:1。当卤代试剂为POCl3、SOCl2、PCl5或PBr5时，所述的卤代试剂与所述的化合物VI的摩尔比进一步优选1.05:1～3:1，再进一步优选1.65:1～2:1；当卤代试剂为PBr3时，所述的卤代试剂与所述的化合物VI的摩尔比进一步优选1:1～1.5:1。
在制备化合物V的方法中，所述的卤代反应的温度优选0℃～150℃。当卤代试剂为POCl3、SOCl2、PCl5或PBr5时，所述的反应温度进一步优选80℃～120℃；当卤代试剂为PBr3时，反应温度进一步优选10℃～40℃。
在制备化合物V的方法中，所述的卤代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物VI消失时为反应终点，反应时间优选1h～5h，进一步优选1h～2h。
在制备化合物V的方法中，优选在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂与所述的化合物VI的摩尔比优选0.001:1～0.01:1。
制备化合物V的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，减压除去溶剂，萃取，有机相碱洗，浓缩，得到粗产品，再经柱色谱纯化或者重结晶纯化可以得到纯品化合物V。所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钠，所述的无机碱优选以其饱和水溶液的形式洗涤有机相。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的柱色谱纯化可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。所述的重结晶可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。
在制备化合物V的方法中，所述的化合物VI可以通过下述方法制备：将化合物IX进行分子内亲核取代反应，得到化合物VI；
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物VI的方法可以为本领域中该类分子内亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物VI的方法中，所述的分子内亲核取代反应的温度优选160℃～210℃，进一步优选180℃～190℃。
在制备化合物VI的方法中，所述的分子内亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物IX消失时为反应终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选4h～6h。
制备化合物VI的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，冷却，加入乙酸乙酯，析出固体粗品，再经柱色谱纯化或者重结晶纯化可以得到纯品化合物VI。所述的柱色谱纯化可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。所述的重结晶可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。
在制备化合物VI的方法中，所述的化合物IX可以通过下述任一方法制备：
方法1：将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX；
方法2：将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX；
其中，R1的定义同上所述，Y为Cl或Br；再按照所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物IX的方法1可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选如下反应方法和条件：在溶剂中，将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX。
在制备化合物IX的方法1中，所述的溶剂优选三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺中的一种或多种。
在制备化合物IX的方法1中，所述的溶剂与所述的化合物VIII的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g。
在制备化合物IX的方法1中，所述的亲核取代反应的温度优选80℃～150℃，进一步优选90℃～120℃。
在制备化合物IX的方法1中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物VIII消失时为反应终点，反应时间优选50h～200h，进一步优选100h～150h。
制备化合物IX的方法1优选包括以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，得到粗产品，再经柱色谱纯化即可得到纯品化合物IX。所述的柱色谱纯化可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。
在制备化合物IX的方法1中，所述的化合物VIII可以采用下述方法制备：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII；
其中，Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法1制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物VIII的方法可以为本领域中该类卤代反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：向化合物VII与卤代试剂的混合体系中，滴加有机碱，进行卤代反应，得到化合物VIII。
制备化合物VIII的方法可以在溶剂中或者无溶剂的条件下进行，当制备化合物VIII的方法在溶剂中进行时，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。当制备化合物VIII的方法在溶剂中进行时，所述的溶剂与所述的化合物VII的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g。
在制备化合物VIII的方法中，所述的有机碱优选三乙胺、三正丁胺或二异丙基乙胺，进一步优选三乙胺。
在制备化合物VIII的方法中，所述的有机碱与所述的化合物VII的摩尔比优选1:1～3:1，进一步优选1:1～1.5:1。
在制备化合物VIII的方法中，所述的卤代试剂优选三氯氧磷（POCl3）、二氯亚砜（SOCl2）、五氯化磷（PCl5）、三溴化磷（PBr3）或五氯化磷（PBr5），进一步优选三氯氧磷。
在制备化合物VIII的方法中，卤代试剂与所述的化合物VII的摩尔比优选1:1～6:1，进一步优选4:1～5:1。
在制备化合物VIII的方法中，所述的卤代反应的温度优选0℃～150℃。当卤代试剂为POCl3、SOCl2、PCl5或PBr5时，所述的反应温度进一步优选80℃～120℃；当卤代试剂为PBr3时，反应温度进一步优选10℃～40℃。
在制备化合物VIII的方法中，所述的卤代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物VII消失时为反应终点，反应时间优选1h～50h，进一步优选10h～30h。
在制备化合物VIII的方法中，所述的化合物VII可以通过商购得到。
制备化合物VIII的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，萃取，有机相依次用酸和饱和碱洗，浓缩得到粗产品，再经柱色谱纯化即可得到纯品化合物VIII。所述的萃取采用的溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选乙醚。所述的酸优选无机酸，所述的无机酸优选盐酸，所述的盐酸优选以其水溶液的形式洗涤有机相，所述的盐酸水溶液的摩尔浓度优选2mol/L，所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔数与盐酸水溶液的体积的比例。所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钠，所述的碳酸钠优选以其饱和水溶液的形式洗涤有机相。所述的柱色谱纯化可以按照本领域中该类操作的常规方法和条件进行选择。
制备化合物IX的方法2可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选如下反应方法和条件：在溶剂中，将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX。
在制备化合物IX的方法2中，所述的溶剂优选非质子性溶剂，所述的非质子性溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在制备化合物IX的方法2中，所述的溶剂与所述的化合物XI的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在制备化合物IX的方法2中，所述的丙二酸二乙酯的钠盐与所述的化合物XI的摩尔比优选2:1～6:1，进一步优选3:1～4:1。
在制备化合物IX的方法2中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物IX的方法2中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物XI消失时为反应终点，反应时间优选5h～20h，进一步优选8h～15h。
制备化合物IX的方法2优选包括以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，过滤，浓缩有机相得到粗品化合物IX，不经进一步纯化直接用于制备化合物VI的反应。所述的进一步纯化是指重结晶或柱色谱纯化等纯化过程。
在制备化合物IX的方法2中，所述的化合物XI可以通过下述方法制备：化合物XII与卤化试剂进行卤代反应，得到化合物XI；
其中，R1和Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法2制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物XI的方法可以为本领域中该类卤代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物XI的方法中，所述的卤代试剂优选三氯氧磷（POCl3）、二氯亚砜（SOCl2）、五氯化磷（PCl5）、三溴化磷（PBr3）或五氯化磷（PBr5）。
在制备化合物XI的方法中，所述的卤代试剂与所述的化合物XII的摩尔比优选1:1～3:1，进一步优选1:1～1.5:1。
在制备化合物XI的方法中，所述的卤代反应的温度优选60℃～150℃，进一步优选120℃～140℃。
在制备化合物XI的方法中，所述的卤代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物XII消失时为反应终点，反应时间优选1h～5h，进一步优选1h～3h。
在制备化合物XI的方法中，所述的化合物XII可以通过商购得到。
制备化合物XI的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，加入甲苯，除去溶剂，得到化合物XI的粗品。化合物XI的粗品优选不经进一步纯化，直接进行制备化合物IX的反应。所述的进一步纯化是指重结晶或柱色谱纯化等纯化过程。
本发明还提供了化合物II的制备方法，其可以采用下述任一方法：
方法一：将化合物III与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，得到化合物II；
方法二：将化合物XIII与邻苯二甲酰亚胺发生亲核取代反应，得到化合物II；
其中，R1和R2的定义均同上所述。
制备化合物II的方法一的各具体反应条件均同上所述。
制备化合物II的方法二的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物II的方法二中，所述的化合物XIII可以采用下述方法制备：在有机溶剂中，将化合物III与卤化试剂进行卤化反应得到化合物XIII；
其中，R1和R2的定义均同上所述；再按照所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II即可。
制备化合物XIII的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物II的方法一中或者制备化合物XIII的方法中，所述的化合物III可以采用下述方法制备：将化合物IV与还原剂进行还原反应，得到化合物III；
其中，R1和R2的定义均同上所述；再按照所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物III的方法的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物III的方法中，所述的化合物IV可以采用下述方法制备：将化合物V与亲核试剂进行亲核取代反应，得到化合物IV；
其中，R1和R2的定义均同上所述；再按照所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II；所述的制备如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
制备化合物IV的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IV的方法中，所述的化合物V可以采用下述方法制备：将化合物VI与卤代试剂，进行卤代反应，得到化合物V；
其中，R1为甲基或甲氧基；X为Cl或Br；再按照所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II即可。
制备化合物V的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物V的方法中，所述的化合物VI可以通过下述方法制备：将化合物IX进行分子内亲核取代反应，得到化合物VI；
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II即可。
制备化合物VI的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物VI的方法中，所述的化合物IX可以通过下述任一方法制备：
方法1：将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX；
方法2：将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX；
其中，R1的定义同上所述，Y为Cl或Br；再按照所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II即可。
制备化合物IX的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法1中，所述的化合物VIII可以采用下述方法制备：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII；
其中，Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法1制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II即可。
制备化合物VIII的各具体反应条件均同上所述。
制备化合物IX的方法2的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法2中，所述的化合物XI可以通过下述方法制备：化合物XII与卤化试剂进行卤代反应，得到化合物XI；
其中，R1和Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法2制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III；所述的制备化合物XIII的方法制得化合物XIII，所述的制备化合物II的方法二，制得化合物II；或者所述的制备化合物II的方法一制得化合物II即可。
制备化合物XI的各具体反应条件均同上所述。
本发明还提供了化合物III的制备方法，其包括以下步骤：将化合物IV与还原剂进行还原反应，得到化合物III即可；
其中，R1和R2的定义均同上所述。
制备化合物III的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物III的方法中，所述的化合物IV可以采用下述方法制备：将化合物V与亲核试剂进行亲核取代反应，得到化合物IV；
其中，R1和R2的定义均同上所述；再按照所述的制备化合物III的方法制得化合物III即可。
制备化合物IV的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IV的方法中，所述的化合物V可以采用下述方法制备：将化合物VI与卤代试剂，进行卤代反应，得到化合物V；
其中，R1为甲基或甲氧基；X为Cl或Br；再按照所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III即可。
制备化合物V的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物V的方法中，所述的化合物VI可以通过下述方法制备：将化合物IX进行分子内亲核取代反应，得到化合物VI；
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III即可。
制备化合物VI的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物VI的方法中，所述的化合物IX可以通过下述任一方法制备：
方法1：将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX；
方法2：将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX；
其中，R1的定义同上所述，Y为Cl或Br；再按照所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III即可。
制备化合物IX方法1的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法1中，所述的化合物VIII可以采用下述方法制备：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII；
其中，Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法1制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III即可。
制备化合物VIII的各具体反应条件均同上所述。
制备化合物IX的方法2的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法2中，所述的化合物XI可以通过下述方法制备：化合物XII与卤化试剂进行卤代反应，得到化合物XI；
其中，R1和Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法2制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV；所述的制备化合物III的方法制得化合物III即可。
制备化合物XI的各具体反应条件均同上所述。
本发明还提供了化合物IV的制备方法，其可以包括以下步骤：将化合物V与亲核试剂进行亲核取代反应，得到化合物IV即可；
其中，R1和R2的定义均同上所述。
制备化合物IV的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IV的方法中，所述的化合物V可以采用下述方法制备：将化合物VI与卤代试剂，进行卤代反应，得到化合物V；
其中，R1为甲基或甲氧基；X为Cl或Br；再按照所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV即可。
制备化合物V的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物V的方法中，所述的化合物VI可以通过下述方法制备：将化合物IX进行分子内亲核取代反应，得到化合物VI；
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV即可。
制备化合物VI的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物VI的方法中，所述的化合物IX可以通过下述任一方法制备：
方法1：将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX；
方法2：将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX；
其中，R1的定义同上所述，Y为Cl或Br；再按照所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV即可。
制备化合物IX的方法1的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法1中，所述的化合物VIII可以采用下述方法制备：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII；
其中，Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法1制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV即可。
制备化合物VIII的各具体反应条件均同上所述。
制备化合物IX的方法2的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法2中，所述的化合物XI可以通过下述方法制备：化合物XII与卤化试剂进行卤代反应，得到化合物XI；
其中，R1和Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法2制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V；所述的制备化合物IV的方法制得化合物IV即可。
制备化合物XI的各具体反应条件均同上所述。
本发明还提供了化合物V的制备方法，其包括以下步骤：将化合物VI与卤代试剂，进行卤代反应，得到化合物V即可；
其中，R1为甲基或甲氧基；X为Cl或Br。
制备化合物V的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物V的方法中，所述的化合物VI可以通过下述方法制备：将化合物IX进行分子内亲核取代反应，得到化合物VI；
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物V的方法制得化合物V即可。
制备化合物VI的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物VI的方法中，所述的化合物IX可以通过下述任一方法制备：
方法1：将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX；
方法2：将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX；
其中，R1的定义同上所述，Y为Cl或Br；再按照所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V即可。
制备化合物IX的方法1的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法1中，所述的化合物VIII可以采用下述方法制备：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII；
其中，Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法1制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V即可。
制备化合物VIII的各具体反应条件均同上所述。
制备化合物IX的方法2的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法2中，所述的化合物XI可以通过下述方法制备：化合物XII与卤化试剂进行卤代反应，得到化合物XI；
其中，R1和Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法2制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI；所述的制备化合物V的方法制得化合物V即可。
制备化合物XI的各具体反应条件均同上所述。
本发明还提供了化合物VI的制备方法，其包括以下步骤：将化合物IX进行分子内亲核取代反应，得到化合物VI即可；
其中，R1的定义同上所述。
制备化合物VI的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物VI的方法中，所述的化合物IX可以通过下述任一方法制备：
方法1：将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX；
方法2：将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX；
其中，R1的定义同上所述，Y为Cl或Br；再按照所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI即可。
制备化合物IX的方法1的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法1中，所述的化合物VIII可以采用下述方法制备：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII；
其中，Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法1制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI即可。
制备化合物VIII的各具体反应条件均同上所述。
制备化合物IX的方法2的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法2中，所述的化合物XI可以通过下述方法制备：化合物XII与卤化试剂进行卤代反应，得到化合物XI；
其中，R1和Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法2制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI即可。
制备化合物XI的各具体反应条件均同上所述。
本发明还提供了化合物VIII的制备方法，其包括以下步骤：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII即可；
其中，Y的定义同上所述。
制备化合物VIII的各具体反应条件均同上所述。
本发明还提供了化合物IX的制备方法，其可以采用下述任一方法：
方法1：将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX即可；
方法2：将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX即可；
其中，R1的定义同上所述，Y为Cl或Br。
制备化合物IX的方法1的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法1中，所述的化合物VIII可以采用下述方法制备：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII；
其中，Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法1制得化合物IX；所述的制备化合物VI的方法制得化合物VI即可。
制备化合物VIII的各具体反应条件均同上所述。
制备化合物IX的方法2的各具体反应条件均同上所述。
在制备化合物IX的方法2中，所述的化合物XI可以通过下述方法制备：化合物XII与卤化试剂进行卤代反应，得到化合物XI；
其中，R1和Y的定义同上所述；再按照所述的制备化合物IX的方法2制得化合物IX即可。
制备化合物XI的各具体反应条件均同上所述。
本发明还提供了化合物XIII的制备方法：在有机溶剂中，将化合物III与卤化试剂进行卤化反应得到化合物XIII；
其中，R1和R2的定义均同上所述。
制备化合物XIII的各具体反应条件均同上所述。
本发明还提供了所述的如式1所示的喹啉类化合物和/或其盐在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式1所示的喹啉类化合物和/或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
本发明中，所述的卤代反应是指反应物与卤代试剂进行取代反应得到卤素取代的产物的反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的喹啉类化合物具有良好的DPP-4抑制活性，制备方法简单，收率高，适合于工业化生产，具有良好的市场开发前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在以下实施例中，未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明。表1、表2、表3、表4和表5分别为化合物I的理化数据、化合物II的理化数据、化合物III的理化数据、化合物IV的理化数据和化合物I-1～I-18体外活性数据。
方法实施例1
2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4,6-二甲氧基喹啉(I-1)
2-(2,4-二氯苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4,6-二甲氧基喹啉(0.980g,2.0mmol)与10ml甲苯混合，加入2-氨基乙醇(3.64g,60.0mmol)，55℃下反应4h，停止反应，加入乙酸乙酯和水，有机相水洗4-6次，分离出有机相，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷;甲醇=100:1)得0.367g类白色固体，收率50.8%，m.p:156-159℃，理化数据见表1。
I-2～I-18合成方法与I-1相同，理化数据见表1。
方法实施例2
2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4,6-二甲氧基喹啉三氟乙酸盐(I-1·三氟乙酸盐)
2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4,6-二甲氧基喹啉(100mg,0.3mmol)溶于2mL无水乙醇中，加入三氟乙酸2mL，室温搅拌1h，反应后，蒸干溶剂得白色固体，收率100%。
方法实施例3
2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-苯巯基-6-甲基喹啉盐酸盐(I-14·盐酸盐)
2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-苯巯基-6-甲基喹啉(200mg,0.5mmol)溶于2mL无水甲醇中，加入3mL盐酸甲醇溶液（4mol/L），室温搅拌1h，蒸干溶剂得白色固体204mg，收率94.0%。
方法实施例4
2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-苯巯基-6-甲基喹啉富马酸盐(I-14·富马酸盐)
2-(2,4-二氯苯基)-3-氨甲基-4-苯巯基-6-甲基喹啉(300mg,0.7mmol)溶于3mL无水甲醇中，加入富马酸（41mg,0.35mmol），室温搅拌16h，蒸干溶剂得类白色固体，收率100%。
方法实施例5
2-(2,4-二氯苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4,6-二甲氧基喹啉(II-1)
2-(2,4-二氯苯基)-3-羟甲基-4,6-二甲氧基喹啉(0.812g,2.2mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.426g,2.9mmol)、三苯基膦(0.760g,2.9mmol)与10ml四氢呋喃混合，滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.505g,2.9mmol)的四氢呋喃溶液2ml，控温5℃-10℃，反应结束后，蒸干溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得类白色固体1.077g，收率97.9%，m.p:104-108℃，理化数据见表2。
II-2～II-3、II-9、II-10～II-12和II-18合成方法与II-1相同，理化数据见表2。
方法实施例6
2-(2,4-二氯苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4-(1,2,4-三唑基)-6-甲基喹啉(II-13)
2-(2,4-二氯苯基)-3-羟甲基-4-(1,2,4-三唑基)-6-甲基喹啉(1.39g,3.62mmol)与20ml二氯甲烷混合，冰水浴冷却，滴加PBr3(0.970g,3.62mmol)，控温10℃以下，15min加完，室温搅拌1h，停止反应，体系中加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠，饱和碳酸钠洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得2-(2,4-二氯苯基)-3-溴甲基-4-(1,2,4-三唑基)-6-甲基喹啉0.567g，收率35.1%。2-(2,4-二氯苯基)-3-溴甲基-4-(1,2,4-三唑基)-6-甲基喹啉(0.567g,1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中，加入邻苯二甲酰亚胺(0.206g,1.4mmol)和无水碳酸钾(0.351g,2.54mmol)，室温下搅拌过夜，停止反应，反应体系中加入乙酸乙酯和水，有机相水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶得白色固体0.500g，收率76.7%，m.p:269-271℃，理化数据见表2。
II-4合成方法与II-13相同，理化数据见表2。
方法实施例7
2-(2,4-二氯苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4-苯巯基-6-甲基喹啉(II-14)
2-(2,4-二氯苯基)-3-羟甲基-4-苯巯基-6-甲基喹啉(0.642g,1.5mmol)与20ml二氯甲烷混合，冰水浴冷却，滴加PBr3(0.405g,1.5mmol)，控温10℃以下，5min加完，室温搅拌1h，停止反应，体系中加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠，饱和碳酸钠洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，得黄色固体粗品0.959g，上述粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入邻苯二甲酰亚胺(0.222g,1.5mmol)和无水碳酸钾(0.417g,3.0mmol)，室温下搅拌过夜，停止反应，反应体系中加入乙酸乙酯和水，有机相水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色固体0.577g，两步收率68.0%，理化数据见表2。
II-5～II-8和II-15～II-17合成方法与II-14相同，理化数据见表2。
方法实施例8
2-(2,4-二氯苯基)-3-羟甲基-4-叔丁氨基-6-甲基喹啉(III-12)
氮气保护下，2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-叔丁氨基-6-甲基喹啉(3.90g,9.1mmol)与60ml甲苯混合，冰盐浴冷却，滴加1.5mol/L的二异丁基氢化铝(18.1ml,27.2mmol)，控温在-5℃～-10℃，滴加完毕，0℃～-10℃下反应4h，停止反应，加入50%冰醋酸水溶液，室温搅拌1h，加入乙酸乙酯和水，水洗有机相2次，饱和碳酸钠水溶液洗2次，有机相干燥、抽滤、浓缩，加入石油醚:乙醇=20:1混合液40ml，回流分散、趁热抽滤，烘干得白色固体2.823g，收率80.2%，m.p:253-256℃，理化数据见表3。
III-1～III-11和III-13～III-18合成方法与III-12相同，理化数据见表3。
方法实施例9
2-(2,4-二氯苯基)-3-甲氧羰基-4-甲氧基-6-甲基喹啉(IV-10)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氯-6-甲基喹啉(2.0g,5.1mmol)与甲醇钠(1.652g,30.6mmol)溶于20ml甲醇中，回流4h，停止反应，蒸干溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)得白色固体1.125g，收率59.0%，m.p:84-85℃，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.04(s,1H),8.02(s,1H),7.65-7.63(d,1H,J=8.8Hz),7.50(s,1H),7.39-7.28(m,2H),4.16(s,3H),3.68(s,3H),2.60(s,3H)，IV-1合成方法与IV-10相同，理化数据见表4。
方法实施例10
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-乙氧基-6-甲基喹啉(IV-11)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氯-6-甲基喹啉(2.0g,5.1mmol)与乙醇钠(1.099g,20.4mmol)溶于20ml乙醇中，回流1h，停止反应，蒸干溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)得白色固体1.536g，收率74.9%，m.p:97-98℃，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.04-8.01(m,2H),7.65-7.63(d,1H,J=8.8Hz),7.50(s,1H),7.40-7.33(m,2H),4.39-4.34(q,2H,J=7.2Hz),4.16-4.11(q,2H,J=7.2Hz),2.61(s,3H),1.57-1.54(t,3H,J=7.2Hz),1.11-1.08(t,3H,J=7.2Hz)，IV-2合成方法与IV-11相同，理化数据见表4。
方法实施例11
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-叔丁氨基-6-甲基喹啉(IV-12)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氯-6-甲基喹啉(1.50g,3.8mmol)、7ml叔丁胺、无水碳酸钾(1.053g,7.6mmol)和14ml乙醇置于25ml微波反应瓶中，设置微波反应温度140℃，反应时间3h，反应压力为14bar，反应停止后，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，水洗2次，有机相无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶得白色絮状固体1.106g，收率67.4%，m.p:160-162℃，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.17(s,1H),7.94-7.92(d,1H,J=8.8Hz),7.57-7.55(q,1H,J=8.8Hz,2.0Hz),7.46-7.44(m,2H),7.36-7.33(q,1H,J=8.4Hz,2.0Hz),4.55(brs,1H,加重水消失),4.07-4.02(q,2H,J=7.2Hz),2.55(s,3H),1.25(s,9H),0.96-0.92(t,3H,J=7.2Hz)，理化数据见表4。
IV-3、IV-9和IV-18合成方法与IV-12相同，理化数据见表4。
方法实施例12
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-(1,2,4-三唑基)-6-甲基喹啉(IV-13)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氯-6-甲基喹啉(1.00g,2.5mmol)、1,2,4-三唑(0.439g,6.4mmol)和氢氧化钾(0.305g,7.6mmol)与10ml二甲亚砜混合，50℃下反应5h，停止反应，体系中加入水和乙酸乙酯，水洗有机相4次，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得淡黄色固体粗品1.132g，石油醚/乙酸乙酯重结晶得白色固体0.755g，收率69.6%，m.p:156-158℃，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.49(s,1H),8.24(s,1H),8.15-8.13(d,1H,J=8.8Hz),7.72-7.70(d,1H,J=8.4Hz),7.48-7.47(d,1H,J=1.6Hz),7.43-7.40(d,1H,J=8.1Hz),7.37-7.34(q,1H,J=8.0Hz,1.6Hz),7.31(s,1H),3.98-3.92(q,2H,J=7.6Hz),2.51(s,3H),0.94-0.90(t,3H,J=7.2Hz)，IV-4合成方法与IV-13相同，理化数据见表4。
方法实施例13
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-苯巯基-6-甲氧基喹啉(IV-5)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氯-6-甲氧基喹啉(1.00g,2.4mmol)和苯硫酚(0.535g,4.9mmol)溶于4ml三乙胺中，回流8h，停止反应，蒸干溶剂，石油醚/乙酸乙酯柱层析得淡黄色固体1.107g，收率93.9%，m.p:109-111℃，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.07-8.04(d,1H,J=8.8Hz),7.59-7.58(d,1H,J=2.8Hz),7.52-7.51(d,1H,J=2.0Hz),7.44-7.17(m,8H),4.11-4.05(q,2H,J=6.8Hz),3.75(s,3H),1.05-1.01(t,3H,J=7.2Hz),ESI-MS:484.1(M+1)，理化数据见表4。
IV-6～IV-7和IV-14～IV-16合成方法与IV-5相同，理化数据见表4。
方法实施例14
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-苯氧基-6-甲氧基喹啉(IV-8)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氯-6-甲氧基喹啉(1.938g,4.7mmol)、苯酚(0.891g,9.5mmol)和无水碳酸钾(1.962g,14.2mmol)与20ml二甲亚砜混合，70℃下反应2h，停止反应，后处理加入水和乙酸乙酯，水洗3次，分离出有机相，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得黄色油状物2.057g，收率93.0%，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.09-8.07(d,1H,J=9.2Hz),7.46-7.42(m,3H),7.34-7.26(m,4H),7.22-7.18(t,1H,J=7.6Hz),6.97-6.95(d,2H,J=8.8Hz),3.89-3.83(q,2H,J=7.2Hz),3.80(s,3H),0.90-0.86(t,3H,J=7.2Hz)，IV-17合成方法与IV-8相同，理化数据见表4。
方法实施例15
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氯-6-甲氧基喹啉(V-1)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氧代-6-甲氧基-1,4-二氢喹啉(5.00g,12.8mmol)、SOCl2(2.50g,21.0mmol)与50ml甲苯混合，滴加催化量N,N-二甲基甲酰胺0.25ml，加热回流反应1h，停止反应，后处理蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液，分出有机相，水洗3次，有机相干燥、抽滤、浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶得4.436g类白色固体，收率84.7%，m.p:137-140℃。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.06-8.04(d,1H,J=9.2Hz),7.55-7.47(m,3H),7.37-7.33(m,2H),4.22-4.16(q,2H,J=7.2Hz),4.01(s,3H),1.12-1.09(t,3H,J=7.2Hz)，ESI-MS:410.0(M+1)。
方法实施例16
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-溴-6-甲氧基喹啉(V-2)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氧代-6-甲氧基-1,4-二氢喹啉(5.00g,12.8mmol)与50ml二氯甲烷混合，冰水浴冷却，滴加PBr3(3.468g,12.8mmol)，控温10℃以下，5min加完，室温搅拌1h，停止反应，体系中加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠，饱和碳酸钠洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶得4.580g类白色固体，收率79.1%。
方法实施例17
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氯-6-甲基喹啉(V-3)
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氧代-6-甲基-1,4-二氢喹啉(1.21g,3.19mmol)、SOCl2(0.631g,5.26mmol)与20ml甲苯混合，滴加催化量N,N-二甲基甲酰胺0.25ml，加热回流反应2h，停止反应，后处理蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液，分出有机相，水洗3次，有机相干燥、抽滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得1.169g白色固体，收率92.9%，m.p:92-93℃。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.13(s,1H),8.10-8.07(d,1H,J=8.8Hz),7.72-7.69(q,1H,J=8.8Hz,2.0Hz),7.54-7.53(d,1H,J=2.0Hz),7.41-7.39(d,1H,J=8.4Hz),7.38-7.35(q,1H,J=8.4Hz,2.0Hz),4.25-4.20(q,2H,J=7.2Hz),2.65(s,3H),1.16-1.12(t,3H,J=7.2Hz)。
方法实施例18
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氧代-6-甲氧基-1,4-二氢喹啉(VI-1)
2-((2,4-二氯苯基)(4-甲氧基苯氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(5.331g,12.2mmol)在170℃下反应6h，冷却至室温，析出固体，乙酸乙酯重结晶得类白色固体3.262g，收率68.4%，m.p:230-232℃，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):12.85(brs,1H,加重水消失),7.91-7.89(m,1H),7.63-7.62(d,1H,J=2.4Hz),7.45-7.42(m,2H),7.37-7.34(m,2H),4.15-4.11(q,2H,J=6.8Hz),3.97(s,3H),0.96-0.92(t,3H,J=6.8Hz)，ESI-MS:392.07(M+1)。
方法实施例19
2-((2,4-二氯苯基)(4-甲氧基苯氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(IX-1)
2-(氯(2,4-二氯苯基)亚甲基)丙二酸二乙酯(0.500g,1.4mmol)，4-甲氧基苯胺(0.210g,1.7mmol)与5ml三乙胺混合物，回流130h，停止反应，蒸干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得黄色固体0.527g，收率84.6%，m.p:83-86℃，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):11.18(brs,1H),7.29(s,1H),7.29-7.21(m,2H),6.80-6.78(d,2H,J=9.2Hz),6.68-6.66(d,2H,J=9.2Hz),4.32-4.30(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.74(s,3H),1.38-1.35(t,3H,J=7.2Hz),0.99-0.96(t,3H,J=7.2Hz)，ESI-MS:460.1(M+Na)。2-((2,4-二氯苯基)(4-甲基苯氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(IX-2)合成方法与IX-1相同。
方法实施例20
2-(氯(2,4-二氯苯基)亚甲基)丙二酸二乙酯(VIII-1)
2-(2,4-二氯苯甲酰基)丙二酸二乙酯(30.0g,90.0mmol)与POCl3(62.1g,405.0mmol)混合，滴加三乙胺(10.9g,108.0mmol)，滴加完毕回流30h，反应结束后，停止反应，常压蒸除溶剂，将剩余的反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和碳酸钠溶液洗至中性，有机相干燥、抽滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得黄色油状物11.821g，收率37.4%，1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.46-7.45(d,1H,J=2.0Hz),7.31-7.29(q,1H,J=8.4Hz,2.0Hz),7.26-7.24(d,1H,J=8.4Hz),4.42-4.37(q,2H,J=7.2Hz),4.09-4.04(q,2H,J=7.2Hz),1.40-1.36(t,3H,J=7.2Hz),1.09-1.06(t,3H,J=7.2Hz)，ESI-MS:472.9(M+Na)。
方法实施例21
2-(溴(2,4-二氯苯基)亚甲基)丙二酸二乙酯(VIII-2)
2-(2,4-二氯苯甲酰基)丙二酸二乙酯(1.00g,3.0mmol)与10ml二氯甲烷混合，冰水浴冷却，滴加PBr3(3.250g,12.0mmol)，控温10℃以下，5min加完，室温搅拌10h，停止反应，体系中加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠，饱和碳酸钠洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得油状物0.531g，收率50.4%。
方法实施例22
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氧代-6-甲基-1,4-二氢喹啉(VI-2)
2,4-二氯-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺(40.0g,143.0mmol)与PCl5(29.4g,143.0mmol)混合，140℃下反应1h，反应结束后加入适量甲苯，蒸干溶剂，再加入甲苯溶解，待用。
丙二酸二乙酯钠盐(78.3g,430mmol)与100ml甲苯混合物，冰水浴冷却下滴加上述溶液，加完后室温搅拌过夜，反应结束后蒸除部分甲苯，析出大量胶状固体，抽滤滤除固体，母液水洗2次，无水硫酸钠干燥母液，抽滤、浓缩得棕绿色油状物粗品92.6g。
上述92.6g粗品190℃下反应6h，冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，搅拌，析出白色固体26.2g，三步(氯代、取代、环合)收率48.6%，m.p:222-224℃，1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):12.15(brs,1H,加重水后消失),7.95(s,1H),7.85-7.84(d,1H,J=1.6Hz),7.62-7.56(m,3H),7.52-7.49(d,1H,J=8.8Hz),3.95-3.90(q,2H,J=6.8Hz),2.45(s,3H),0.90-0.87(t,3H,J=6.8Hz)。
方法实施例23
2-(2,4-二氯苯基)-3-乙氧羰基-4-氧代-6-甲基-1,4-二氢喹啉(VI-2)
2,4-二氯-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺(40.0g,143.0mmol)与PBr5(60.9g,143.0mmol)混合，140℃下反应1h，反应结束后加入适量甲苯，蒸干溶剂，再加入甲苯溶解，待用。
丙二酸二乙酯钠盐(78.3g,430mmol)与100ml甲苯混合物，冰水浴冷却下滴加上述溶液，加完后室温搅拌过夜，反应结束后蒸除部分甲苯，析出大量胶状固体，抽滤滤除固体，母液水洗2次，无水硫酸钠干燥母液，抽滤、浓缩得棕绿色油状物粗品100.8g。
上述100.8g粗品190℃下反应6h，冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，搅拌，析出白色固体24.7g，三步(溴代、取代、环合)收率45.8%。
表1.化合物I-1～I-18理化数据
表2.化合物II-1～II-18理化数据
表3.化合物III-1～III-18理化数据
表4.化合物IV-1～IV-18理化数据
1.IV-1和IV-10中R3=CH3，IV-2～IV9和IV-11～IV18中R3=Et
效果实施例
部分喹啉类化合物进行了体外DPP-4酶抑制试验
DPP-4酶活测定方法是以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺（Gly-Pro-p-nitroanilide）为底物的发色法。在碱性条件下DPP-4催化底物Gly-Pro-p-nitroanilide水解，生成甘氨酰脯氨酸和黄色的对硝基苯胺，对硝基苯胺在波长405nm处有特征性吸收峰，通过分光光度计或酶标仪在405nm处测得的吸收值大小即发色基团PNA生成量多少反映酶活性高低，反应式如下。
一分钟水解1μmol的Gly-Pro-p-nitroanilide所需的DPP-4酶量定义为1U，在DPP-4酶活测定体系中（底物0.4mM，DPP-4适量，缓冲液50mMTris-HCl，pH8.3）加入不同浓度的各种抑制剂，37℃反应一小时后由分光光度计或酶标仪测定405nm处吸光值，再根据Beer-Bouguer定律以405nm处测得的吸光值换算成p-nitroaniline的生成量。对于某种抑制剂来说，将抑制1U酶活所需抑制剂的量定义为一个单位抑制活性，以此来评价各种抑制剂的活性。
抑制剂的筛选是以一定量的酶组成酶活测定体系，加入不同量的各种抑制剂及空白对照，由表5数据表明，本发明中的部分化合物具有较好的DPP-4抑制活性，与上市药物西格列汀(IC50=35nM)相当。对今后开发全新结构的DPP-4抑制剂和结构改造起到了指导作用。
表5.I-1～I-18部分化合物对DPP-4的IC50值
NO. IC50(nM) NO. IC50(nM) NO. IC50(nM)
I-1 168.2 I-7 331.4 I-13 2768.2
I-2 124.3 I-8 80.2 I-14 228.5
I-3 55.9 I-9 83.6 I-15 323.0
I-4 2566.0 I-10 122.0 I-16 509.0
I-5 158.7 I-11 158.8 I-17 104.5
I-6 124.8 I-12 70.6 I-18 -

Claims (19)

1.一种如式1所示的喹啉类化合物或其盐，
其中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基。
2.化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI、化合物VIII、化合物XIII或化合物IX，其结构式如下所示：
化合物II中，R1为甲基或甲氧基，R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基；
化合物III中，R1为甲基或甲氧基，R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基；
化合物IV中，R1为甲基或甲氧基，R2为乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基，R3为乙基；或者，R1为甲基或甲氧基，R2为甲氧基，R3为甲基；
化合物V中，R1为甲基或甲氧基；X为Cl或Br；
化合物VI中，R1为甲基或甲氧基；
化合物VIII中，Y为Cl或Br；
化合物XIII中，R1为甲基或甲氧基，R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基；
化合物IX中，R1为甲基或甲氧基。
3.如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物或其盐，其特征在于：所述的喹啉类化合物的盐是指如式I所示的喹啉类化合物与酸反应形成的盐；所述的酸为无机酸或有机酸。
4.如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物或其盐，其特征在于：所述的无机酸为盐酸、氢溴酸或磷酸；所述的有机酸为乙酸、三氟乙酸、富马酸或酒石酸。
5.如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物II进行氨解反应，得到化合物I即可；
其中，化合物I的定义均如权利要求1所述；化合物II的定义如权利要求2所述。
6.如权利要求5所述的如式1所示的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物II进行氨解反应，得到化合物I即可。
7.如权利要求6所述的如式1所示的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂；所述的碱为水合肼、氢氧化钾和2-氨基乙醇中的一种或多种；所述的碱与所述的如式I所示的喹啉类化合物的摩尔比为1:1～50：1。
8.如权利要求5所述的如式1所示的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：在如式I所示的喹啉类化合物的制备方法中，所述的化合物II采用下述任一方法制备：
方法一：将化合物III与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，得到化合物II；
方法二：将化合物XIII与邻苯二甲酰亚胺发生亲核取代反应，得到化合物II；
其中，R1和R2的定义均如权利要求1所述；再按照权利要求5所述的如式I所示的喹啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
9.化合物II的制备方法，其特征在于采用下述任一方法：
方法一：将化合物III与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，得到化合物II；
方法二：将化合物XIII与邻苯二甲酰亚胺发生亲核取代反应，得到化合物II；
其中，R1和R2的定义均如权利要求1所述；各反应条件如权利要求8所述。
10.化合物XIII的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，将化合物III与卤化试剂进行卤化反应得到化合物XIII；
其中，R1和R2的定义均如权利要求1所述。
11.化合物III的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物IV与还原剂进行还原反应，得到化合物III；
其中，化合物III和化合物IV的定义如权利要求2所述。
12.化合物IV的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物V与亲核试剂进行亲核取代反应，得到化合物IV；
其中，化合物IV和化合物V的定义如权利要求2所述。
13.化合物V的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物VI与卤代试剂，进行卤代反应，得到化合物V；
其中，化合物V和化合物VI的定义如权利要求2所述。
14.化合物VI的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物IX进行分子内亲核取代反应，得到化合物VI；
其中，化合物VI和化合物IX的定义如权利要求2所述。
15.化合物IX的制备方法，其特征在于为下述任一方法：
方法1：将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX；
方法2：将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX；
其中，化合物VIII和化合物IX的定义如权利要求2所述，R1的定义如权利要求1所述；Y为Cl或Br。
16.化合物VIII的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机碱存在的条件下，将化合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII；
其中，化合物VIII的定义如权利要求2所述，Y的定义如权利要求15所述。
17.如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物和/或其盐在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
18.一种药物组合物，其特征在于：包括如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物和/或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
19.如权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
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