CN105246477A - 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 - Google Patents

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Abstract

在此提供了适合作为血红蛋白的调节剂的化合物和药物组合物，用于制备它们的方法和中间体，以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调中使用它们的方法。

Description

化合物及其用于调节血红蛋白的用途
发明领域
本发明提供了适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物，用于制备它们的方法和中间体，以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调中使用它们的方法。
本领域现状
镰状细胞疾病是红血细胞的一种障碍，特别是发现于非洲和地中海血统者之中。镰状细胞疾病的基础发现于镰状血红蛋白(HbS)，它相对于血红蛋白(Hb)的普遍肽序列包含点突变。
血红蛋白(Hb)将氧分子自肺部向全身的组织和器官运输。血红蛋白通过构象变化结合并且释放氧。镰状血红蛋白(HbS)包含点突变，其中谷氨酸被缬氨酸替换，允许HbS变得容易聚合以给出其特征为镰刀形状的包含HbS的红血细胞。这些镰状细胞还比正常红血细胞更具有刚性，并且它们对弹性的缺乏可能导致血管的阻塞。US7,160,910披露了如下化合物，所述化合物是血红蛋白的变构调节剂。然而，对如下的另外的治疗剂存在需要，所述治疗剂可以治疗Hb或异常Hb(例如HbS)介导的失调。
发明概述
本发明总体上涉及适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物。在一些方面，本发明涉及用于治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调的方法。
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(I)的化合物：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
环A是任选取代的4-10元环烷基或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
环B是C6-C10芳基或具有1-3个氮原子、优选地1-2个氮原子并且更优选地1个氮原子或其氧化版本的5-10元杂芳基，其中该芳基或杂芳基被任选取代；
是单键或双键；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR12；每个R10和R11独立地是氢或任选地被卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O；R12是氢或C1-C6烷基；其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且其条件是Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
环C是C6-C10芳基，任选地被取代；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、或CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(IA)的化合物：
其中R5是氢、C1-C6烷基或前药部分R，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6S(O)-、C1-C6S(O)2-，其中该C1-C6烷基被1-5个卤素任选取代；或
R6是被R’R’N-部分所取代的4-10元环烷基或杂环，其中每个R’独立地是C1-C6烷基或氢；
k是0或1；
p是0、1、2或3；
并且剩余的变量是如上定义的。
在本发明的另外的方面，提供了包括在此所述的任何化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
在本发明的仍另外的方面，提供了用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的另外的方面，提供了用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
发明详述
定义
必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如在此和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该”包括复数指示物。因此，例如，提及“溶剂”包括多种此类溶剂。
如在此使用的，术语“包含”(comprising或comprises)旨在意指这些组合物和方法包括列举的元素，但不排除其他。当用以定义组合物和方法时，“基本上由其组成”应意指排除对于说明目的的组合具有任一重要意义的其他元素。因此，基本上由如在此定义的元素组成的组合物或工艺将不排除不会实质上影响所要求的发明的基本特征和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”应意指排除多于痕量元素的其他成分和实质性方法步骤。由这些连接词各自所界定的实施例在本发明的范围内。
除非另外指明，本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、反应条件等等的所有数值应被理解为在所有情况中被术语“约”修饰。因此，除非相反地说明，以下说明书和附加的权利要求中设定的数值参数是近似值。每一个数值参数至少应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。当在数值名称例如温度、时间、量、以及浓度(包括范围)之前使用时，术语“约”指示可以按(+)或(-)10％、5％或1％变化的近似值。
如此处使用的，当在基团之前使用时，Cm-Cn例如C1-C12、C1-C8、或C1-C6是指包含m至n个碳原子的基团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语烷硫基是-S-烷基。
术语“烷基”是指具有从1至30个碳原子(即，C1-C30烷基)或1至22个碳原子(即，C1-C22烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)、或1至4个碳原子的单价饱和脂肪族烃基基团。通过举例，此术语包括直链和支链烃基基团例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、n-丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、n-丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-丁基((CH3)3C-)、n-戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、以及新戊基((CH3)3CCH2-)。
术语“芳基”是指具有6-10个环碳原子的单价、芳香族单-或双环。芳基的实例包括苯基以及萘基。该缩合环可以是或可以不是芳香族，其条件是附接点是在芳香族碳原子处。例如，并且没有限制，以下是芳基基团：
术语“-CO2H酯”是指-CO2H基团和醇之间形成的酯，优选地脂肪醇。一个优选实例包括-CO2RE，其中RE是任选地被氨基基团取代的烷基或芳基基团。
术语“手性部分”是指是手性的部分。这样一个部分可以具有一个或多个不对称中心。优选地，该手性部分是对映异构性富集的，并且更优选地是单一对映异构体。手性部分的非限制实例包括手性羧酸、手性胺、手性氨基酸(例如天然发生的氨基酸)、手性醇(包括手性胆固醇)等等。
术语“环烷基”是指具有3-12个环碳原子的单价的，优选地饱和的烃基单-、二-、或三环的环。而环烷基优选地是指饱和的烃基环，如在此使用的，它也包括包含1-2个碳-碳双键的环。环烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基(adamentyl)等等。这些缩合环可以是或可以不是非芳香族烃基环，其条件是附接点是在环烷基碳原子处。例如，并且没有限制，以下是环烷基基团：
术语“卤素”是指F、Cl、Br、和/或I。
术语“杂芳基”是指具有2-16个环碳原子和1-8个环杂原子的单价、芳香族单-、二-、或三环的环，这些环杂原子优选地选自N、O、S、和P以及N、S、和P的氧化形式，其条件是该环包含至少5个环原子。杂芳基的非限制性实例包括呋喃、咪唑、噁二唑、噁唑、吡啶、喹啉等等。这些缩合环可以是或可以不是包含杂原子的芳香族环，其条件是附接点是杂芳基原子。例如，并且没有限制，以下是杂芳基基团：
术语“杂环基”或杂环是指包含2-12个环碳原子和1-8个环杂原子的非芳香族、单-、二-、或三环的环，这些环杂原子优选地选自N、O、S、和P以及N、S、和P的氧化形式，其条件是该环包含至少3个环原子。而杂环基优选地是指饱和的环系统，它也包括包含1-3个双键的环系统，其条件是该环是非芳香族的。杂环基的非限制性实例包括氮代内酯、噁唑啉、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、以及四氢吡喃基。这些缩合环可以包含或可以不包含含有非芳香族杂原子的环，其条件是附接点是杂环基。例如，并且没有限制，以下是杂环基基团：
术语“水解”是指将一个RH-O-CO-、RH-O-CS-、或RH-O-SO2-部分断裂为RH-OH，优选地通过跨该断裂的键添加水。水解是使用技术人员熟知的不同方法进行的，其非限制性实例包括酸性和碱性水解。
术语“氧代”是指C＝O基团，并且是指用C＝O基团取代2个偕氢原子。
术语“任选取代”是指取代的或未取代的基团。该基团可以被一个或多个取代基例如像1、2、3、4或5个取代基取代。优选地，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氧代、卤素、-CN、NO2、-N2+、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR100＝C(R100)2、-CCR100、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基和C2-C12杂芳基，其中每个R100独立地是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被1-3个卤素、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6卤烷基或1-3个C1-C6烷氧基基团取代。优选地，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、异-丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基、-CO2H、-CO2CH3、-OCF3、-CF3和-OCHF2。
R101和R102独立地是氢；C1-C8烷基(任选地被-CO2H或其酯取代)、C1-C6烷氧基、氧代、-CR103＝C(R103)2、-CCR、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基、或C2-C12杂芳基，其中每个R103独立地是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；其中每个环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被1-3个烷基基团或1-3个卤素基团取代，或R101和R102与它们附接的氮原子一起形成5-7元杂环。
术语“药学上可接受的”是指对于体内，优选地人类给药，是安全且非毒性的。
术语“药学上可接受的盐”是指是药学上可接受的盐。
术语“盐”是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当在此提供的化合物包含酸官能度时，此类盐包括但不限于碱金属、碱土金属、以及铵盐。如在此使用的，铵盐包括含有质子化的氮碱和烷基化氮碱的盐。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阳离子包括Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓、和基于天然发生的氨基酸的铵阳离子。当在此利用的化合物包含碱官能度时，此类盐包括但不限于有机酸的盐，例如羧酸和磺酸、以及矿物酸，例如卤化氢、硫酸、磷酸等等。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阴离子包括草酸盐，马来酸盐，乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，氯化物，硫酸盐，硫酸氢盐(bisalfate)，单-、二-、和三元磷酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐等等。
如在此使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、消除或改善疾病或病症或其一个或多个症状，防止另外的症状，改善或防止症状的基础代谢病因，抑制疾病或病症(例如阻滞或压制该疾病或病症的发展，减轻该疾病或病症，引起该疾病或病症的退化，减轻由该疾病或病症引起的状况，或压制该疾病或病症的症状，并且旨在包括预防。这些术语还包括减轻这些疾病或病症，例如，引起临床症状的退化。这些术语进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。通过治疗益处是指根除或改善正治疗的基础障碍。而且，治疗益处是伴随与该基础障碍关联的生理症状中的一个或多个的根除或改善而实现的，这样使得在个体中观察到改进，尽管该个体仍受该基础障碍的折磨。对于预防益处，这些组合物被给予具有发展具体的疾病的风险的个体，或给予到报告了疾病的生理学症状中一个或多个的个体，尽管对这种疾病还未进行诊断。
术语“防止(preventing或prevention)”是指获得疾病或障碍的风险的降低(即，在可能暴露于或易遭受该疾病但尚未经历或展示该疾病的症状的受试者体内引起该疾病的临床症状中的至少一个不发展)。这些术语进一步包括引起这些临床症状不在例如处于遭受此种疾病或障碍的风险的受试者中发展，从而基本上避免该疾病或障碍发作。
术语“有效量”是指有效于通过鼻内给予在此所述的化合物或组合物来治疗病症或障碍的量。在一些实施例中，在此所述的组合物或剂型中任一种的有效量是用于治疗由血红蛋白介导的障碍或如下的障碍的量，所述障碍受益于对其有需要的受试者的由在此所述的组合物或剂型中任一种进行的组织和/或细胞加氧。
如在此使用的术语“载体”是指促进将化合物掺入到细胞(例如红血细胞或组织)中的相对无毒的化学化合物或试剂。
如在此使用的，“前药”是化合物，在给予之后，该化合物代谢或以其他方式转化为相对于至少一个特性的一个活性形式或多个活性形式。为了生产前药，药物活性化合物可以被化学修饰以使得它具有更少活性或无活性，但是该化学修饰是使得通过代谢或其他生物过程产生活性形式的该化合物。相对于该药物，前药可以具有改变的代谢稳定性或转运特征、更少的副作用或更低的毒性。例如，参见参考文献努格雷迪(Nogrady)，1985，医药化学：生物化学途径(MedicinalChemistryABiochemicalApproach)，牛津大学出版社，纽约，第388-392页。前药还可以使用不是药物的化合物来制备。
化合物
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(I)的化合物：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
环A是任选取代的4-10元环烷基或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
环B是C6-C10芳基或具有1-3个氮原子、优选地1-2个氮原子并且更优选地1个氮原子或其氧化版本的5-10元杂芳基，其中该芳基或杂芳基被任选取代；
是单键或双键；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR12；每个R10和R11独立地是氢或任选地被卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O；R12是氢或C1-C6烷基；其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且其条件是Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
环C是C6-C10芳基；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R5是氢、C1-C6烷基或前药部分R，其中该C1-C6烷基被1-5个卤素任选取代；
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6S(O)-、C1-C6S(O)2-，其中该C1-C6烷基被1-5个卤素任选取代；或
R6是被R’R’N-部分所取代的4-10元环烷基或杂环，其中每个R’独立地是C1-C6烷基或氢；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、或CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；
R84是任选取代的C1-C6烷基；
k是0或1；并且
p是0、1、2或3。
在某些实施例中，t是0。在某些实施例中，t是1。在某些实施例中，t是2。在某些实施例中，t是3。
优选地，在某些实施例中，Y和Z均不是杂原子或包含杂原子的部分。优选地，Y和Z中一项是亚甲基或取代的亚甲基，并且另一项是杂原子或包含杂原子的部分。更优选地，Y是亚烷基，并且Z是杂原子或包含杂原子的部分，其又更优选地是氧。
优选地，V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
在一些实施例中，V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O，并且其中剩余的变量是在此所定义的。
在本发明的某些方面，该具有化学式(I)的化合物具有化学式(II)：
其中剩余的变量是在此所定义的。
在本发明的某些方面，该具有化学式(I)的化合物具有化学式(IIA)：
其中
这些变量是在此所定义的。
在一些实施例中，环A被1-3个以下项任选取代：卤素、C1-C6烷基、COR15和/或COOR15；其中R15是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式。
在一些实施例中，环B被1-3个以下项任选取代：卤素、C1-C6烷基COR15和/或COOR15；其中R15是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式。
在一些实施例中，该化合物选自下组，该组由以下各项组成
或其N氧化物，其中
R14是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、COR15或COOR15；
R15是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式；
x是0、1或2；
p是0、1、以及2；并且
m是0、1或2。
在一个实施例中，该化合物是
以及
或其前药，或其各自药学上可接受的盐。
此处提供的其他化合物包括在实例部分中。
前药部分
在一个方面，R是氢、包含磷酸盐或磷酸氢盐的部分、或另一个前体部分或前药部分。优选地，该前药部分为该活性部分(其中R是氢)赋予至少2倍、更优选4倍增强的溶解度和/或生物利用率，并且更优选在体内水解。这些前体部分在结构和功能上是在此所定义的。
在一个实施例中，R是-COR90、CO2R91、或CONR92R93，其中
R90和R91独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，每个包含至少1个碱性氮部分；并且
R92和R93独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，每个包含至少1个碱性氮部分；或R92和R93与它们连接的氮原子一起形成被至少1个氨基、C1-C6烷基氨基、或二C1-C6烷基氨基基团取代的4-9元杂环。
在某些实施例中，R是-C(O)R31、C(O)OR31、或CON(R13)2，
每个R31独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，包含至少1个碱性氮部分；并且
每个R13独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，包含至少1个碱性氮部分；或2个R13与它们连接的氮原子一起形成被至少1个氨基、C1-C6烷基氨基、或二C1-C6烷基氨基基团取代的4-9元杂环。
在一个方面，R是C(O)OR31、C(S)OR31、C(O)SR31或COR31，其中R31是如在此处所定义的。
在一个实施例中，R31是具有化学式(CR32R33)eNR34R35的基团，其中
每个R32和R33独立地是H、C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基，或R32和R33与它们连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基或C3-C9杂芳基环系统，或2个邻近的R32部分或2个邻近的R33部分与它们连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基或C3-C9杂芳基环系统；
每个R34和R35是C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、或R34和R35与它们连接的氮原子一起形成C3-C8环烷基或C3-C9杂环基环系统；
每个杂环和杂芳基环系统任选地被C1-C3烷基、-OH、氨基和羧基基团取代；并且
e是自1至4的整数。
在一些较不优选的实施例中，R34和R35可以是氢。
在一个实施例中，下标e优选是2，并且优选地每个R32和R33独立地选自下组基团，该组由以下各项组成：H、CH3、以及如下的成员，其中R32和R33结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或1,1-二氧代-六氢-lΔ6-噻喃-4-基或四氢吡喃-4-基基团。
关于前药基团，优选的实施例是如下化合物，其中NR34R35是吗啉代。
在一个实施例中，R是：
其中
每个R32和R33独立地是H、C1-C8烷基，或任选地，如果都存在于相同的取代基上，可以结合在一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基或C3-C9杂芳基环系统。
在此实施例中，每个R32和R33独立地是H、CH3，或结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1,1-二氧代-六氢-lλ6-噻喃-4-基或四氢吡喃-4-基基团。
在一个优选实施例中，该前药部分连接到该活性分子的剩余部分是足够稳定的，使得该前药的血清半衰期是从约8至约24小时。
在本发明的一个实施例中，该前药部分包括具有靠近7.5的生理pH的pKa的叔胺。对于此目的，具有在7.5的1个单位内的pKa的任何胺是适合的替代方案。该胺可以通过吗啉代基团的胺提供。6.5至8.5的此pKa范围允许显著浓度的该碱性中性胺存在于轻度碱性小肠中。碱性中性形式的该胺前药是亲脂性的并且是通过该小肠的壁吸收到血液中。在吸收到血流中后，该前药部分被天然存在于血清中的酯酶切割以释放活性化合物。
R的实例包括但不限于：
以及
在另一个实施例中，R是如以下制表的：
其N氧化物，或其各自药学上可接受的盐。
在另一个方面，R是，
其中
R36是低级烷基(例如C1-C6烷基)。
在又另一个方面，R是：
其中X1、Y1和X2是如在此所定义的。
在一个实施例中，X1选自下组，该组由以下各项组成：O、S和NR37，其中R37是氢或C1-C6烷基；
Y1是-C(R38)2或糖部分，其中每个R38独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；
X2选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C6烷氧基、二酰基甘油、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、PEG部分、胆汁酸部分、糖部分、氨基酸部分、二肽或三肽、PEG羧酸、以及-U-V，其中
U是O或S；并且
V选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、C(W2)X3、PO(X3)2、以及SO2X3；
其中W2是O或NR39
其中R39是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；并且
每个X3独立地是氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、基于胆汁酸的烷氧基基团、糖部分、PEG部分、以及-O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40，
其中：
X4是选自下组，该组由以下各项组成：O、S、S＝O、以及SO2；并且
每个R40独立地是C10-C22烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C8亚烷基、或C1-C8杂亚烷基。
每个杂环和杂芳基环系统任选地被C1-C3烷基、-OH、氨基和羧基基团取代。
在一个实施例中，本发明利用以下Y1基团：CH2、CHMe、CH(异丙基)、CH(叔丁基)、C(Me)2、C(Et)2、C(异丙基)2、以及C(丙基)2。
在另一个实施例中，本发明利用以下X2基团：
-OMe、-OEt、-O-异丙基、O-异丁基、O-叔丁基、-O-COMe、-O-C(＝O)(异丙基)、-O-C(＝O)(异丁基)、-O-C(＝O)(叔丁基)、-O-C(＝O)-NMe2、-O-C(＝O)-NHMe、-O-C(＝O)-NH2、-O-C(＝O)-N(H)-CH(R41)-CO2Et，其中R41是选自存在于必需氨基酸中的侧链基团的侧链C1-C6烷基、或C3-C9杂环基基团；-O-P(＝O)(OMe)2、-O-P(＝O)(O-异丙基)2、以及-O-P(＝O)(O-异丁基)2。每个杂环任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
在另一个实施例中，在一个实施例中，R是：
其中
X3独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；并且
R42独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
每个杂环任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
在一个实施例中，R是：
其中
每个X3独立地是氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、基于胆汁酸的烷氧基基团、糖部分、PEG部分、以及-O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40，
其中：
X4是选自下组，该组由以下各项组成：O、S、S＝O、以及SO2；并且
每个R40独立地是C10-C22烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、C1-C8亚烷基、或C1-C8杂亚烷基；并且
R42独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
在一些实施例中，R42独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；并且每个X3独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷硫基。
在一些实施例中，R是由以下结构表示：
其中在以上实例中，R43是C10-C22烷基或亚烷基，R44是H或C1-C6烷基，并且R45表示存在于天然发生的α氨基酸中的侧链烷基基团；
其中R46是(CH2)n，f＝2-4，并且CO-R47-NH2表示氨酰基基团；或
其中R46是(CH2)n，n＝2-4，R47是(CH2)n，n＝1-3，并且R49是O或NMe。
在一个实施例中，R是：
在一个方面，R是-C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206，其中每个R200、R201、R202、R203、R204R205和R206独立地是H、C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基，其中每个烷基、杂环基、环烷基、芳基、以及杂芳基是任选取代的。
在一些实施例中，R是-CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206，其中R201是C1-C8烷基，R204是任选取代的苯基。在一个实施例中，R206是-CHR207C(O)OR208，其中R207选自下组，该组由以下各项组成：这些天然发生的氨基酸侧链和其CO2H酯，并且R208是C1-C8烷基。在一个实施例中，R206是任选地被1-3个CO2H、SH、NH2取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，以及C2-C10杂芳基。
在一些实施例中，R是：
在一个实施例中，R是：
其中Y1是-C(R38)2，其中每个R38独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
可以用于或适合于制造本发明的化合物的不同聚乙二醇(PEG)部分和与其相关的合成方法描述于美国专利号6,608,076；6,395,266；6,194,580；6,153,655；6,127,355；6,111,107；5,965,566；5,880,131；5,840,900；6,011,042和5,681,567。
在一个实施例中，R是
其中
R50是-OH或氢；
R51是-OH、或氢；
W是-CH(CH3)W1；
其中W1是取代的C1-C8烷基基团，其包含在生理pH值任选带负电荷的部分，
所述部分选自下组，该组由以下各项组成：CO2H、SO3H、SO2H、-P(O)(OR52)(OH)、-OP(O)(OR52)(OH)、以及OSO3H，
其中R52是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
每个杂环和杂芳基环系统任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
在一个实施例中，R是：
其中R53是H或C1-C6烷基。
在另一个方面，R是SO3H。
在另一个方面，R包括一个可切割的接头，其中术语“可切割的接头”是指在体内具有短半衰期的接头。在化合物中接头Z的断裂释放或产生该活性化合物。在一个实施例中，该可切割的连接物具有小于十小时的半衰期。在一个实施例中，该可切割的连接物具有小于一小时的半衰期。在一个实施例中，该可切割的接头的半衰期是在一分钟和十五分钟之间。在一个实施例中，该可切割的接头与以下结构具有至少一处连接：C*-C(＝X*)X*-C*，其中C*是取代的或未取代的亚甲基基团，并且X*是S或O。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处C*-C(＝O)O-C*连接。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处C*-C(＝O)S-C*连接。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处-C(＝O)N*-C*-SO2-N*-连接，其中N*是-NH-或C1-C6烷基氨基。在一个实施例中，该可切割的接头被酯酶水解。
在一个实施例中，该接头是自我毁灭式接头，例如披露于美国专利公开2002/0147138，费尔斯通(Firestone)；PCT申请号US05/08161和PCT公开号2004/087075。在另一个实施例中，该接头是酶的底物。总体上参见鲁斯博姆(Rooseboom)等人，2004，药理学评论(Pharmacol.Rev.)56:53-102。
药物组合物
在本发明的另外的方面，提供了包括在此所述的任何化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一个方面，本发明提供组合物，该组合物包括在此所述的任何化合物、以及药学上可接受的赋形剂。
此类组合物可以被配制用于不同的给予途径。尽管可能最经常使用适合用于口服递送的组合物，但是可以使用的其他途径包括经皮、静脉内、动脉内、肺部、直肠、经鼻、经阴道、经舌、肌内、腹膜内、皮内、颅内、以及皮下途径。用于给予在此所述的任何化合物的适合的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、气溶胶、栓剂、不经肠道的剂型、和口腔液体，包括悬浮液、溶液和乳剂。还可以使用持续释放剂型，例如以经皮贴剂形式。可以使用是本领域中的标准的方法来制备所有剂型(参见，例如，雷明顿制药科学(Remington’sPharmaceuticalSciences)，第16版，A.奥斯陆(Oslo)编辑，伊斯顿Pa.1980)。
药学上可接受的赋形剂是非毒性的，帮助给药，并且不会不利地影响本发明的化合物的治疗益处。此类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的情况下是本领域的普通技术人员通常可用的气体赋形剂。依照本发明的药物组合物是通过常规手段使用本领域中已知的方法制备的。
在此披露的组合物可以与在药物制剂中常采用的任何媒介物和赋形剂结合使用，例如，滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或非水性溶剂、油、石蜡衍生物、乙二醇等。还可以将着色以及调味剂添加至制剂，具体地用于口服给药的那些。溶液可以使用水或生理学上可兼容的有机溶剂如乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯等等制备。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥脱脂牛奶等等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在某些实施例中，在此提供的组合物包括α-生育酚、阿拉伯胶、和/或羟丙基纤维素中的一种或多种。
在一个实施例中，本发明提供了持续释放配制品，如包括有效量的在此提供的化合物的长效药物(drugdepot)或贴剂。在另一个实施例中，该贴剂进一步包括在α-生育酚的存在下单独地或以组合形式存在的阿拉伯树胶或羟丙基纤维素。优选地，该羟丙基纤维素具有从10,000至100,000的平均MW。在一个更优选实施例中，该羟丙基纤维素具有从5,000至50,000的平均MW。
本发明的化合物和药物组合物可以单独使用或与其他化合物组合使用。当伴随另一种试剂给予时，可以以如下任何方式进行共给予，其中两者的药理学效应同时在该患者体内表现出来。因此，共给予不要求使用单一药物组合物、相同的剂型、或甚至相同的给予途径用于给予本发明的化合物和其他试剂两者，或不要求在正好相同的时间给予这些两种试剂。然而，最便利地是通过相同的剂型和相同的给予途径在基本上相同的时间完成共给予。显而易见地，依照本发明，此类给予最有利地是通过在新的药物组合物中同时递送两种活性成分。
治疗方法
在本发明的方面，提供了用于增加组织和/或细胞加氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的方面，提供了用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的方面，提供了用于治疗与氧缺乏相关联的病况的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的另外的方面，提供了用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的另外的方面，提供了用于治疗镰状细胞疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物中的化合物或组合物。在本发明的仍另外的方面，提供了用于治疗癌症、肺部障碍、中风、高原病、溃疡、压疮、阿尔茨海默病、急性呼吸系统疾病综合征、以及创伤的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物中的化合物或组合物。
合成方法
还提供了用于制造在此所述的化合物的某些方法。这些反应优选地是在适合的惰性溶剂(在阅读本披露时技术人员会清楚的)中进行的，持续足够的时间段以确保实质性地完成该反应，如通过薄层层析法，1H-NMR等观察到的。如果需要加速该反应，可将该反应混合物加热，如技术人员熟知的。如果必要，通过本领域已知的各种方法(如结晶、沉淀、柱层析法等等)纯化最终和中间化合物，如在阅读本披露时技术人员会清楚的。
用于合成具有化学式(I)的化合物的示意性和非限制性方法是以下示意性地显示的。
在以下方案中，是指如此处所述的环A、B和C。
X和X5各自表示离去基团并且独立地是选自Cl、F、Br、和I。
X6表示CHR14、NR14、O、S(O)x；其中x是0、1、或2；
Y5表示选自Cl、F、Br、I、OSO2R17和OSO2Ar的离去基团；
R17是C1-C6烷基；
n是0、1、或2；
Ar是任选地被1-3个卤素或C1-C4烷基基团取代的苯基。
当在上文的结构中使用的变量被用在这些方案中时，该背景使得清楚该变量指的是什么。
通用合成方案1A
用于从取代的亚甲基醇(1)和羟基芳基醛衍生物(3a)制备芳氧基醚类似物(4a)的通用方法A。在氮下，将羟基芳基醛衍生物(3a)(0.1-2mmol)与取代的亚甲基醇(1)(0.8至1.2当量)以及PPh3(1-1.5当量)在无水THF(1-10mL)中的混合物进行搅拌直到完全溶解。将该溶液在冰浴上冷却至0℃，并且经1-20min时间逐滴添加在THF或甲苯中的DIAD或DEAD(1.1当量)。允许该冰冷却浴经90min终止，并且将该混合物在室温搅拌2-48小时。将该混合物搅拌10min，然后通过二氧化硅垫过滤。将该二氧化硅用乙酸乙酯2-20mL洗涤。将合并的滤液蒸发并且将残余物在高真空(highvac)上干燥。将残余物通过制备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。
用于从取代的亚甲基卤化物(2)和羟基芳基醛衍生物(3a)制备芳氧基醚类似物(4a)的通用方法B。在氮气氛下，将羟基芳基醛衍生物(3a)(0.1-2mmol、1-4当量)、取代的亚甲基氯化物或溴化物(2)(1当量)、以及K2CO3(2-5当量)在DMF或乙腈(1至10mL)中的混合物(还可以添加催化量的NaI或Bu4NI)在室温搅拌或加热直到120℃持续0.5-8h。在工作进程A中，将水添加到该反应混合物中，收集沉淀的产物，用水洗涤，并且然后经受备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。在工作进程B(对于未沉淀的产物)中，在0℃添加稀释的HCl或水性NH4Cl以将pH调节至～7，将该反应混合物在乙酸乙酯或二氯甲烷和水性氯化钠之间进行分配，并且将有机层分离，干燥，并在真空下去除溶剂，以提供粗产物，将该粗产物通过自动化硅胶柱层析法使用适当的溶剂混合物(例如，乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
用于制备取代的亚甲基氯化物(2a)的通用方法C。在0℃或室温，向取代的亚甲基醇(1)(0.1至2mmol)在DCM(1-10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(2当量至5当量)。将该反应混合物在室温搅拌10min至6h，或直至判定反应完成(LC/MS)。在旋转蒸发器上，将该反应混合物浓缩至干燥。将粗氯化物残余物悬浮于甲苯中，进行超声处理并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出取代的亚甲基氯化物(2)，通常呈灰白色固体，将其用于下一步骤而不进行进一步纯化。可替代地，然后添加水性1NNa2CO3溶液以产生pH～8的溶液。将该混合物用DCM(3x10-50mL)萃取，用硫酸钠进行干燥，并且浓缩至粗的取代的亚甲基氯化物(2a)，然后将其通过硅胶柱层析法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化。
用于制备取代的亚甲基溴化物(2b)的通用方法D。在0℃或室温，向取代的亚甲基醇(1)(0.1至2mmol)在DCM(1-10mL)中的溶液中逐滴添加Ph3PBr2(2当量至5当量)。将该反应混合物在室温搅拌10min至2h，或直至判定反应完成(LC/MS)。在旋转蒸发器上，将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱层析法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化以提供纯溴化物2b。
类似地，N-连接的杂环类似物(化合物5)还可以从布赫瓦尔德(Buchwald)和哈特维希(Hartwig)开发的氨化程序来合成。
方案1B
根据本领域的普通技术人员已知的方法，具有化学式-CONHR95和-CONHOR95的受保护的酰胺可以被转化，例如，水解为对应的酰胺。
C19H23N3O3:342.2。
通用合成方案2(六元环)
用于制备杂环亚甲基衍生物9、10、12和13的通用方法E(方案2)。杂环酮类似物5与氯甲酸酯或碳酸二烷基酯的缩合给出(杂)环二β-酮酯6(步骤1)。通过在有机碱(例如胡宁氏碱存在下(步骤2)用三氟甲磺酸化剂(例如，三氟甲磺酸酐)进行处理，酮酯6被转化为三氟甲磺酸酯中间体7。三氟甲磺酸酯7与硼酸或酯的铃木(Suzuki)偶联提供杂环己烯甲酸酯8(步骤3)。通过LAH或DIBAL进行的酯基团的后续还原给出相应的醇9-OH(步骤4)。醇9-OH与亚硫酰氯、Ph3PBr2(或CBr4-Ph3P或PBr3)、或烷基/芳基磺酰氯的另外的反应产生对应的10-X氯化物、溴化物或磺酸酯(步骤5)。
可替代地，在钯催化的氢化作用条件下，杂环己烯甲酸酯8的双键被还原以给出顺式-杂环己烷11-顺式甲酸酯(步骤6)。通过LAH或DIBAL进行的11-顺式的酯基团的还原产生顺式-醇12-OH-顺式(步骤8)。醇12-OH-顺式向其氯化物、溴化物或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)13-X-顺式的转化可以通过与亚硫酰氯、或Ph3PBr2、或磺酰氯(例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)反应而实现(步骤9)。这些顺式-环己烷甲酸酯11-顺式还可以通过用醇性醇盐(例如，乙醇盐)溶液处理被异构为热力学上更稳定的反式-异构体11-反式)。类似地，11-反式酯至12-反式醇和13-X-反式卤化物的转化是通过实施步骤8和步骤9(方案2)的类似于针对相应的顺式异构体的这些的条件实现的。
方案3
通过通用方法A或B进行的(杂)环亚甲基衍生物9、10、12和13与羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)的偶联(参见例如方案3)提供相应的芳氧基/杂芳基醚类似物(4c和4d)。
通用合成方案4
步骤1a-化合物13可通过苯酚醛12与烷基卤化物11(Y＝卤化物，OTs，OMs)的O-烷基化来合成。在氮气氛下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(12)(0.1-2mmol、1-4当量)、取代的亚甲基氯化物或溴化物(11)(1当量)、以及K2CO3(2-5当量)在DMF、乙腈、NMP或DMSO(1至10mL)中的混合物(还可以添加催化量的NaI或Bu4NI)在室温搅拌或加热直到120℃持续1-24h。在工作进程A中，将水添加到该反应混合物中，收集沉淀的产物，用水洗涤，并且然后经受备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。在工作进程B(对于未沉淀的产物)中，在0℃添加稀释的HCl或水性NH4Cl以将pH调节至～7，将该反应混合物在乙酸乙酯或二氯甲烷和水性氯化钠之间进行分配，并且将有机层分离，干燥，并在真空下去除溶剂，以提供粗产物，将该粗产物通过自动化硅胶柱层析法使用适当的溶剂混合物(例如，乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
步骤1b-可替代地，化合物13是在光延条件下通过苯酚醛12与醇1(Y＝OH)的偶联制造的。在氮下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(12)(0.1-2mmol)与取代的亚甲基醇(11，Y＝OH)(0.8至1.2当量)以及(聚合物负载的)/PPh3(1-1.5当量)在无水THF(1-10mL)中的混合物进行搅拌直到完全溶解。将该溶液在冰浴上冷却至0℃，并且经1-20min时间逐滴添加在THF或甲苯中的DIAD或DEAD(1.1当量)。允许该冰冷却浴经90min终止，并且将该混合物在室温搅拌2-48小时。将该混合物搅拌10min，然后通过二氧化硅垫过滤。将该二氧化硅用乙酸乙酯2-20mL洗涤。将合并的滤液蒸发并且将残余物在高真空(highvac)上干燥。将残余物通过制备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。
步骤2.向(2-氯吡啶-3-基)甲醇或(2-溴吡啶-3-基)甲醇(1-100mmol)和适当的硼酸或酯(0.8至1.5当量)在二噁烷(2-200mL)中的溶液中添加在水(1-100mL)中的碳酸氢钠(3当量)，随后添加Pd(dppf)Cl2(5至10mol％)。在100℃下加热4-24h之后，将该反应混合物进行冷却并且用EtOAc进行稀释，将有机层用水、盐水进行洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱层析法进行纯化。
通用合成方案5
化合物25可通过一系列有机转化从2-卤代烟酸酯制备，这一系列有机转化包括环胺的置换以及酯的还原，以给出羟基亚甲基衍生物22(步骤1)。该终产物可通过22与苯酚醛24的直接光延反应，或醇22向卤化物23的转化随后苯酚24与23的O-烷基化来合成。
前药合成
这些酯前药的合成以带有叔胺的游离羧酸起始。对于酯形成，在非质子溶剂中，该自由酸被激活并且然后在惰性碱(例如三乙胺)的存在下与游离醇基团反应，以提供该酯前药。该羧酸的激活条件包括在非质子溶剂中使用草酰氯或亚硫酰氯(任选地与催化量的二甲基甲酰胺)形成该酰基氯，随后蒸发。非质子溶剂的实例包括但不限于亚甲基氯化物、四氢呋喃等等。可替代地，激活可以通过使用试剂如BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻等等在原位进行(参见纳吉(Nagy)等人，1993，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90:6373-6376)，随后与该游离醇反应。这些酯产物的分离可能通过以下项实现：用有机溶剂(如乙酸乙酯或亚甲基氯化物)针对轻度酸性水性溶液进行提取；随后对该酸性水相进行碱处理以使得它是碱性的；随后用有机溶剂如乙酸乙酯或亚甲基氯提取；蒸发该有机溶剂层；并且自溶剂如乙醇重结晶。任选地，该溶剂可被酸(例如HCl)或乙酸酸化提供其药学上可接受的盐。作为替代方案，该粗反应可以通过带有处于质子化形式的磺酸基团的离子交换柱，用去离子水洗涤，并用氨水洗脱；随后蒸发。
带有叔胺的适合的游离酸是可商购的，例如2-(N-吗啉代)-丙酸、N,N-二甲基-β-丙氨酸等等。非商用酸可以以简单明了的方式经由标准文献程序合成。
碳酸酯以及氨基甲酸酯前药可以以类似的方式制备。例如，氨基醇和二胺可以使用活化剂如光气或羰基二咪唑激活，以提供活化的碳酸酯，这进而可以与在此利用的化合物上的醇和/或酚羟基基团反应以提供碳酸酯和氨基甲酸酯前药。
可以用于或适合于制造本发明的化合物的不同保护基团和与其相关的合成方法可以改编自以下参考文献：特斯塔(Testa)等人，药物和前药代谢中的水解(HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism)，2003年6月，威利(Wiley)-VCH，苏黎世(Zurich)，419-534和博蒙特(Beaumont)等人，最新药物代谢(Curr.DrugMetab.)2003,4:461-85。
此处提供了通过改编来自参考文献索博列夫(Sobolev)等人，2002，有机化学期刊(J.Org.Chem.)67:401-410的方法来合成酰氧基甲基版本的前药的方法。
R51是C1-C6烷基。
此处提供了用于通过改编来自参考文献曼泰拉(Mantyla)等人，2004，药物化学杂志(J.Med.Chem.)47:188-195的方法来合成膦酰基氧基甲基版本的前药的方法。
此处提供了一种方法合成烷基氧基甲基版本的前药。
R52是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
实例
以下实例是出于说明本发明的各个实施例的目的而提供的，而且并非意在以任何方式限制本发明。这些实例连同在此所述的方法目前是优选实施例的代表，是示例性的，并且不旨在作为对本发明的范围的限制。本领域的普通技术人员会想到其中的变化以及如通过权利要求书的范围定义的本发明的精神内所涵盖的其他用途。
在以下这些实例以及贯穿本申请中，下列缩写具有以下含义。如果未被定义，那么这些术语具有其普遍接受的含义。
℃＝摄氏度
RT＝室温
min＝分钟
h＝小时
μL＝微升
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
eq＝当量
mg＝毫克
MS＝质谱法
LC-MS＝液相层析-质谱法
HPLC＝高效液相层析法
NMR＝核磁共振
EtOAc＝乙酸乙酯
Ph3PBr2＝三苯基膦二溴化物
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DCM＝二氯甲烷
DMSO＝二甲亚砜
THF＝四氢呋喃
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
制备2-[[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡啶-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛
步骤1：(R)-乙基2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯。向乙基2-氟烟酸酯(0.074g，0.48mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)、以及(R)-3-氟吡咯烷(0.090g，0.72mmol)。将所得混合物用微波(100℃)照射1h并且直接装载到二氧化硅柱上。将该柱用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱提供呈清澈油状的(R)-乙基2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯(0.100g，94％产率)；MS(ESI)m/z239[M+H]+。
步骤2：(R)-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲醇。向(R)-甲基2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯在THF(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加氢化铝锂(于THF中1M)的溶液。将该反应混合物搅拌1h并且然后添加20μLH2O，随后添加20μL的15％NaOH(水性)，并且然后添加60μL的另外的水。将该浆料搅拌1h并且过滤并且将所得残余物用醚进行洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过柱层析法(EtOAc/己烷，0-100％)纯化提供(R)-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.081g，92％产率)。MS(ESI)m/z197[M+H]+。
步骤3：(R)-3-(氯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶。向(R)-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.081g，0.38mmol)在二氯甲烷中的冷却(0℃)溶液中添加SOCl2(0.450g，3.8mmol)，并且允许该反应混合物加温至环境温度。在1h后，将该反应混合物浓缩并与甲苯共沸，以提供呈清澈油状的(R)-3-(氯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶(0.080g，92％)。MS(ESI)m/z215[M+H]+。
步骤4：(R)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。向(R)-3-(氯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶(0.080g，0.35mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.130g，0.94mmol)在DMF中的溶液中添加碳酸钾(0.190g，1.4mmol)，并且将该反应混合物加热(60℃)。在30分钟后，去除该DMF并且将所得残余物在CH2Cl2中重构并且通过二氧化硅塞(EtOAc/己烷，1:1)过滤。通过制备型HPLC纯化提供(R)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(8mg，5％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),10.21(d,J＝0.5Hz,1H),8.10(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.71(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.71(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),6.53(dt,J＝8.4,0.7Hz,1H),5.40(dd,J＝54.2,3.3Hz,1H),5.28(d,J＝11.3Hz,1H),5.17(d,J＝12.0Hz,1H),3.91-3.56(m,4H),2.21-1.93(m,2H)；MS(ESI)m/z317[M+H]+。
GBT883
GBT883-(R)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。根据方案5，反应步骤1、3和4，自乙基2-氟烟酸酯和(R)-3-氟吡咯烷制备该化合物。
步骤1a：向乙基2-氟烟酸酯(0.074g，0.48mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)、以及(R)-3-氟吡咯烷(0.090g，0.72mmol)。将所得混合物用微波(100℃)照射1h并且直接装载到二氧化硅柱上。将该柱用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱提供呈清澈油状的(R)-乙基2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯(0.100g，94％产率)。MS(ES)针对C12H15FN2O2:225(MH+)。
步骤1b：向(R)-甲基2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯在THF(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加氢化铝锂(于THF中1M)的溶液。将该反应混合物搅拌1h并且然后添加20μLH2O，随后添加20μL的15％NaOH(水性)，并且然后添加60μL的另外的水。将该浆料搅拌1h并且过滤并且将所得残余物用醚进行洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过柱层析法(EtOAc/己烷，0-100％)纯化提供(R)-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.081g，92％产率)。MS(ES)针对C10H13FN2O:197(MH+)。
步骤3：向(R)-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.081g，0.38mmol)在二氯甲烷中的冷却(0℃)溶液中添加SOCl2(0.450g，3.8mmol)，并且允许该反应混合物加温至环境温度。在1h后，将该反应混合物浓缩并与甲苯共沸，以提供呈清澈油状的(R)-3-(氯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶(0.080g，92％)。MS(ES)针对C10H12ClFN2:215(MH+)。
步骤4.向(R)-3-(氯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶(0.080g，0.35mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.130g，0.94mmol)在DMF中的溶液中添加碳酸钾(0.190g，1.4mmol)，并且将该反应混合物加热(60℃)。在30分钟后，去除该DMF并且将所得残余物在CH2Cl2中重构并且通过二氧化硅塞(EtOAc/己烷，1:1)过滤。纯化制备型HPLC提供(R)-2-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(8mg，5％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),10.21(d,J＝0.5Hz,1H),8.10(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.71(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.71(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),6.53(dt,J＝8.4,0.7Hz,1H),5.40(dd,J＝54.2,3.3Hz,1H),5.28(d,J＝11.3Hz,1H),5.17(d,J＝12.0Hz,1H),3.91-3.56(m,4H),2.21-1.93(m,2H).C17H17FN2O3的MS(ES):317(MH+)。
GBT910
GBT910-2-((2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。根据以下反应方案自乙基2-氟烟酸酯和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备该化合物。
步骤1a：向乙基2-氟烟酸酯(0.15g，0.97mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.50mL，2.9mmol)、以及8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.17g，0.72mmol)。将所得混合物用微波(100℃)照射1h并且直接装载到二氧化硅柱上。将该柱用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱提供呈清澈油状的甲基2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)烟酸酯(0.100g，42％产率)。MS(ES)针对C13H16N2O3:249(MH+)。
步骤1b：向2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)烟酸酯(0.10g，0.40mmol)在THF(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加氢化铝锂(1.2mL，于THF中1M)的溶液。将该反应混合物搅拌1h并且然后添加20μLH2O，随后添加20μL的15％NaOH(水性)，并且然后添加60μL的另外的H2O。将该浆料搅拌1h，过滤并且将所得残余物用醚进行洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，并且在真空中进行浓缩以产生(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)甲醇(0.070g，79％产率)。MS(ES)针对C12H16N2O2:221(MH+)。
步骤2：向(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)甲醇(0.070g，0.32mmol)在二氯甲烷中的冷却(0℃)溶液中添加SOCl2(0.23mL，3.2mmol)，并且允许该反应混合物加温至环境温度。在1h后，将该反应混合物进行浓缩并且与甲苯共沸三次，以提供呈清澈油状的3-(3-(氯甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.075g，98％)。MS(ES)针对C12H15ClN2O:239(MH+)。
步骤3：向3-(3-(氯甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.080g，0.35mmol)和5-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-4-酮(0.061g，0.31mmol)在DMF中的溶液中添加碳酸铯(0.307g，.94mmol)，并且将该反应混合物加热(60℃)。在30分钟后，将该反应混合物在EtOAc和饱和的水性碳酸氢钠之间分配，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MGSO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶层析法纯化产生5-((2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-4-酮(112mg，90％产率)。MS(ES)针对C22H24N2O5:397(MH+)。
步骤4：向5-((2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-4-酮(0.11g，0.28mmol)在CH2Cl2中的冷却(-78℃)溶液中添加DIBAL-H(0.85mL，1M于CH2Cl2中)，并且允许反应混合物经3小时加温至环境温度。然后将该反应混合物冷却(-78℃)并添加MeOH，随后添加饱和酒石酸钾钠溶液(300μL)。将此混合物在环境温度搅拌2小时并经硅藻土过滤。将所得溶液在EtOAc和饱和水性NaHCO3之间分配，并且用EtOAc洗涤两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化产生2-((2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(0.025g，25％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ11.95(s,1H),10.39(d,J＝0.6Hz,1H),8.32(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),5.15(s,2H),4.47-4.40(m,2H),3.33(dd,J＝12.5,2.0Hz,2H),3.03(dd,J＝12.3,1.4Hz,2H),2.13-1.94(m,4H).C19H20N2O4的MS(ES):341(MH+)。
GBT911
GBT911-2-((2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。根据以下反应方案自乙基2-氟烟酸酯和(S)-3-氟吡咯烷制备该化合物。
步骤1a：向乙基2-氟烟酸酯(0.090g，0.58mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.51mL，2.9mmol)、以及(S)-3-氟吡咯烷(0.10g，1.2mmol)。将所得混合物用微波(100℃)照射1h并且直接装载到二氧化硅柱上。将该柱用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱提供呈清澈油状的(S)-乙基2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯(0.100g，46％产率)。MS(ES)针对C12H15FN2O2:225(MH+)。
步骤1b：向(S)-甲基2-(3-氟吡咯烷-1-基)烟酸酯(0.20g，0.87mmol)在THF(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加氢化铝锂(2.6mL，于THF中1M)的溶液。将该反应混合物搅拌1h并且然后添加20μLH2O，随后添加20μL的15％NaOH(水性)，并且然后添加60μL的另外的H2O。将该浆料搅拌1h，过滤并且将所得残余物用醚进行洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过柱层析法(EtOAc/己烷，0-100％)纯化提供(S)-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.165g，97％产率)。MS(ES)针对C10H13FN2O:197(MH+)。
步骤2：向(S)-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.081g，0.77mmol)在二氯甲烷中的冷却(0℃)溶液中添加SOCl2(0.92g，7.7mmol)，并且允许该反应混合物加温至环境温度。在1h后，将该反应混合物浓缩并与甲苯共沸，以提供呈清澈油状的(S)-3-(氯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶(0.180g，99％)。MS(ES)针对C10H12ClFN2:215(MH+)。
步骤3：向(S)-3-(氯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶(0.085g，0.40mmol)和5-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-4-酮(0.12g，0.59mmol)在DMF中的溶液中添加碳酸铯(0.39g，0.12mmol)，并将该反应混合物加热(60℃)。在30分钟后，将该反应混合物在EtOAc和饱和的水性碳酸氢钠之间分配，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MGSO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶层析法纯化产生(S)-5-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-4-酮(120mg，81％产率)。MS(ES)针对C20H21FN2O4:373(MH+)。
步骤4：向(S)-5-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-4-酮(0.085g，0.23mmol)在CH2Cl2中的冷却(-78℃)溶液中添加DIBAL-H(0.68mL，1M于CH2Cl2中)，并且允许反应混合物经3小时加温至环境温度。然后将该反应混合物冷却(-78℃)并添加MeOH，随后添加饱和酒石酸钾钠溶液(300μL)。将此混合物在环境温度搅拌2小时并经硅藻土过滤。将所得溶液在EtOAc和饱和水性NaHCO3之间分配，并且用EtOAc洗涤两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化产生2-((2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(0.020g，28％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ11.97(s,1H),10.34(s,1H),8.21(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.4,1.9,0.5Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),5.24(dt,J＝53.0,3.9,3.3Hz,1H),5.16(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(d,J＝11.4Hz,1H),3.97-3.60(m,4H),2.37-1.96(m,2H).C17H17FN2O3的MS(ES):317(MH+).
GBT001028
GBT1028-2-羟基-6-((2',2',6',6'-四甲基-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲氧基)苯甲醛。根据方案4，反应步骤2，通过2,2,6,6-四甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶和2-((2-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的铃木偶联制备该化合物；通过用浓HCl(2当量)于THF中处理去除MOM醚保护基团。在硅胶层析法之后，获得呈棕色固体状的产物HCl盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.30(s,1H),9.21(s,2H),8.62(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.24-8.16(m,1H),7.58-7.46(m,2H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.94(d,J＝1.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.66-3.54(m,2H),1.56-1.37(m,12H)；MS(ES,m/z)367.38[M+1]+。
GBT1045
GBT1045-2-羟基-6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。根据方案5，反应步骤1和2，自甲基2-氯烟酸酯和甲基哌嗪制备该化合物。
步骤1a：向100-mL圆底烧瓶中放置甲基2-氯吡啶-3-甲酸酯(2.0g，11.66mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液。将1-甲基哌嗪(1.75g，17.47mmol，1.50当量)、碳酸钾(3.30g，23.88mmol，2.00当量)、18-冠-6(200mg，0.06当量)添加到该反应中。将所得溶液在100℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温。将所得溶液用30mL的H2O稀释，并且然后将其用5x30mL的乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以二氯甲烷/甲醇(10:1)作为洗脱液)。这得到呈黄色油状的2.7g(98％)的甲基2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸酯。
步骤1b：向100-mL圆底烧瓶中放置甲基2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸酯(1.3g，5.53mmol，1.00当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液。这之后在0℃添加AlLiH4(315mg，8.30mmol，1.50当量)。将所得溶液在0℃搅拌5h，并且然后将其通过添加0.5mL的水、1.5ml的NaOH(15％)和0.5ml的水淬灭。将固体过滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以二氯甲烷/甲醇(1:1)作为洗脱液)。这得到呈黄色固体状的500mg(44％)的[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲醇。
步骤2：向50-mL圆底烧瓶中放置[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲醇(200mg，0.96mmol，1.00当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。将2,6-二羟基苯甲醛(200mg，1.45mmol，1.50当量)和PPh3(380mg，1.45mmol，1.50当量)添加到该反应中。这之后在0℃添加DIAD(293mg，1.45mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜，并且然后将其在真空下进行浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，SunFire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与0.05％TFA和MeCN(在13min内25.0％MeCN达至42.0％，在2min内至95.0％，在2min内降至25.0％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈黄色油状的67.9mg(21％)的2-羟基-6-[[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲氧基]苯甲醛；1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.98(s,1H),10.43(s,6H),8.35(m,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.42(m,1H),7.03(m,1H),6.58(d,J＝6.3Hz,1H),6.43(d,J＝6.0Hz,1H),5.18(d,J＝7.8Hz,2H),3.26(m,4H),2.64(s,4H),2.40(s,3H)1.42-2.09(m,8H)；MS(ES,m/z):328[M+1]+。
GBT1249
GBT1249-2-((2-氯吡啶-3-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。通过2-羟基-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛和2-氯-3-(氯甲基)吡啶的O-烷基化制备该化合物。在快速柱纯化之后获得呈白色固体状的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):10.65(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),7.49(t,J＝6.3Hz,1H),7.39(t,J＝4.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.90(d,J＝6.3Hz,1H),6.75(d,J＝6.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.21(s,2H),3.54(s,3H)；MS(ES,m/z):308[M+1]+
GBT001046
GBT1046-2-((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。
根据方案4，反应步骤2，通过2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环和2-((2-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的铃木偶联制备该化合物；通过用浓HCl(2当量)于THF中处理去除MOM醚保护基团。在硅胶层析法之后，获得呈浅棕色固体状的产物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)d11.93(d,J＝0.6Hz,1H),10.37(s,1H),8.84(s,1H),8.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,2H),5.29(s,2H),4.43(s,2H),4.08(t,J＝4.5Hz,2H),2.80(s,2H)；MS(ES,m/z)312.33[M+1]+。
GBT1063
GBT1063-2-羟基-6-((2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。根据方案5，反应步骤1和2，自甲基2-氯烟酸酯和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备该化合物。
步骤1a：向100-mL圆底烧瓶中放置甲基2-氯吡啶-3-甲酸酯(2.0g，11.66mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液。将1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(2.0g，17.51mmol，1.50当量)、碳酸钾(3.3g，23.88mmol，2.00当量)、以及18-冠-6(200mg，0.06当量)添加到该反应中。将所得溶液在100℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并且然后将其用40mL的H2O进行稀释。将所得溶液用5x30mL的乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层在真空下进行浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以二氯甲烷/甲醇(10:1)作为洗脱液)。这得到呈黄色油状的2.65g(91％)的甲基2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-甲酸酯。
步骤1b：向100-mL圆底烧瓶中放置甲基2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-甲酸酯(1.2g，4.81mmol，1.00当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液。这之后在0℃添加LiAlH4(500mg，13.18mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温搅拌2h。然后将该反应通过添加0.5mL的水、1.5mL的15％NaOH、0.5mL的H2O淬灭。将固体过滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以二氯甲烷/甲醇(3:1)作为洗脱液)。这得到呈黄色油状的800mg(75％)的[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]甲醇。
步骤2：向50-mL圆底烧瓶中放置[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]甲醇(300mg，1.36mmol，1.00当量)于四氢呋喃(25mL)中的溶液。将2,6-二羟基苯甲醛(280mg，2.03mmol，1.50当量)和PPh3(532mg，2.03mmol，1.50当量)添加到该反应中。这之后在0℃添加DIAD(410mg，2.03mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜，并且然后将其在真空下进行浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Gemini-NX150*21.20mmC18AXIA填充，5um110A；流动相，水与0.05％TFA和MeCN(在5min内10.0％MeCN达至50.0％)；检测器，nm。这得到呈黄色油状的159.5mg(34％)的2-羟基-6-[[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]甲氧基]苯甲醛；1HNMR(400MHz,DMSO+D2O,ppm):10.29(s,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.95(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(m,1H),7.08(m,1H),6.66(d,J＝6.3Hz,1H),6.57(d,J＝0.9Hz,1H),5.21(s,2H),3.74(s,2H),3.45(m,6H),2.84(s,3H),2.11(d,J＝3.9Hz,2H)；(ES,m/z):342[M+1]+。
GBT001121
GBT1121-2-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。根据方案5，反应步骤1和2，自甲基2-氟烟酸酯和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备该化合物。
步骤1a：将甲基2-氟烟酸酯(0.3g，1.93mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸酯(0.55g，2.9mmol)与DMF(3ml)组合。添加N,N-二异丙基乙胺:(2ml，11.6mmol)，并且将该混合物在微波反应器中加热(120℃，1h)。将乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)添加到冷却溶液中并且分离各相。用乙酸乙酯(2x50ml)萃取水相。将合并的有机相用水(30ml)以及饱和水性氯化钠溶液(30ml)洗涤，并且经硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物通过硅胶层析法(5％-80％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以给出呈白色固体状的0.27g(59％)的甲基2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)烟酸酯。MS(ESI)m/z235[M+H]+。
步骤1b：将甲基2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)烟酸酯(0.26g，1.1mmol)溶解于THF(5ml)中并在冰浴中搅拌。逐滴添加氢化铝锂(2.2ml的1MTHF溶液)。将该反应经2h搅拌至25℃。小心添加水(0.084ml)，随后添加15％水性氢氧化钠溶液(0.084ml)和水(0.25ml)。将该混合物搅拌30m，然后过滤，用THF(10ml)漂洗，并将溶剂蒸发以给出226mg(98％)的(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)甲醇，将其直接用在下一步骤中。MS(ESI)m/z207[M+H]+。
步骤2：将2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)甲醇(0.12g，0.582mmol)、2,6-二羟基苯甲醛(96mg，0.7mmol)和三苯基膦-聚苯乙烯树脂(0.63g，0.76mmol)与THF(3ml)合并，并在冰浴中搅拌。逐滴添加二异丙基偶氮二甲酸酯(0.15ml，0.76mmol)，并将该反应经16h搅拌至25℃。将该反应过滤，用THF(10ml)漂洗并蒸发。将所得残余物通过硅胶层析法(0-75％乙酸乙酯/二氯甲烷)进行纯化，以在从乙腈/水冻干之后给出呈白色固体状的31mg(16％)的2-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.97(s,1H),10.36(s,1H),8.21(dd,J＝1.65,4.92Hz,1H),7.51(dd,J＝1.68,7.37Hz,1H),7.44(t,J＝8.38Hz,1H),6.76(dd,J＝4.95,7.34Hz,1H),6.60(d,J＝8.49Hz,1H),6.42(d,J＝8.28Hz,1H),4.96(s,2H),4.81(s,4H),4.27(s,4H).MS(ESI)m/z327[M+H]+。
GBT001122
GBT1122-2-羟基-6-((2-吗啉代吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。根据修改的方案5，反应步骤1、3和4，自乙基2-氟烟酸酯和吗啉制备该化合物。
步骤1a：向乙基2-氟烟酸酯(0.40g，2.6mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.8mL，10mmol)、以及吗啉(0.45g，5.2mmol)。将所得混合物用微波(100℃)照射1h并且直接装载到二氧化硅柱上。将该柱用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱提供呈清澈油状的甲基2-吗啉代烟酸酯(0.36g，62％产率)。MS(ES)针对C12H16N2O3:237(MH+)。
步骤1b：向甲基2-吗啉代烟酸酯(0.36g，1.6mmol)在THF(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加氢化铝锂(4.9mL，于THF中1M)的溶液。将该反应混合物搅拌1h并且然后添加180μLH2O，随后添加180μL的15％NaOH(水性)，并且然后添加540μL的另外的水。将该浆料搅拌1h并且过滤并且将所得残余物用醚进行洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过柱层析法(EtOAc/己烷，0-100％)纯化提供(2-吗啉代吡啶-3-基)甲醇(0.224g，71％产率)。MS(ES)针对C10H14N2O2:195(MH+)。
步骤3：向(2-吗啉代吡啶-3-基)甲醇(0.100g，0.51mmol)在二氯甲烷中的冷却(0℃)溶液中添加SOCl2(0.50mL，6.9mmol)，并且允许该反应混合物加温至环境温度。在1h后，将该反应混合物浓缩并与甲苯共沸，以提供呈清澈油状的4-(3-(氯甲基)吡啶-2-基)吗啉(0.11g，96％)。MS(ES)针对C10H13ClN2O:213(MH+)。
步骤4：向4-(3-(氯甲基)吡啶-2-基)吗啉(0.11g，0.50mmol)和2-羟基-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(0.09g，0.50mmol)在DMF中的溶液中添加碳酸钾(0.210g，1.5mmol)，并将该反应混合物加热(60℃)。在30分钟后，将该反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中进行浓缩以产生呈白色粉末状的2-(甲氧基甲氧基)-6-((2-吗啉代吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.145mg，80％产率)。MS(ES)针对C19H22N2O5:359(MH+)。
步骤5：向2-(甲氧基甲氧基)-6-((2-吗啉代吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.120g，0.33mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.5mL，6mmol)。在环境温度搅拌3小时后，将该混合物在EtOAc和饱和水性NaHCO3之间分配，并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过反应硅胶层析法纯化提供呈白色粉末状的2-羟基-6-((2-吗啉代吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.074g，0.24mmol)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ11.95(s,1H),10.40(s,1H),8.34(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.40(d,J＝8.3Hz,1H),5.15(s,2H),3.90-3.83(m,3H),3.22-3.15(m,4H).C17H18N2O4的MS(ES):315(MH+)。
由前文应理解的是，虽然用于说明的目的已经在此描述了本发明的特定实施例，但可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。
贯穿本发明的说明，参考了各种专利申请以及公开物，它们中每一篇均通过引用以其全文结合在此。

Claims (11)

1.在本发明的某些方面，提供了具有化学式(I)的化合物：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
环A是任选取代的4-10元环烷基或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
环B是C6-C10芳基或具有1-3个氮原子、优选地1-2个氮原子并且更优选地1个氮原子或其氧化版本的5-10元杂芳基，其中该芳基或杂芳基被任选取代；
是单键或双键；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR12；每个R10和R11独立地是氢或任选地被卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O；R12是氢或C1-C6烷基；其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且其条件是Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
环C是C6-C10芳基，任选地被取代；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、或CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O，并且其中剩余的变量是如在权利要求1中定义的。
3.如权利要求2所述的化合物，该化合物具有化学式(II)：
其中R5是氢、C1-C6烷基或前药部分R，其中该C1-C6烷基被1-5个卤素任选取代；
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6S(O)-、C1-C6S(O)2-，其中该C1-C6烷基被1-5个卤素任选取代；或
R6是被R’R’N-部分所取代的4-10元环烷基或杂环，其中每个R’独立地是C1-C6烷基或氢；
p是0、1、2或3；并且
剩余的变量是如在权利要求2中定义的。
4.如权利要求2或3所述的化合物，该化合物具有化学式(IIA)：
其中
这些变量是如在权利要求2和3中定义的。
5.如权利要求2所述的化合物，其中环A被1-3个以下项任选取代：卤素、C1-C6烷基、COR15和/或COOR15；其中R15是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式。
6.如权利要求4或5所述的化合物，其中环B被1-3个以下项任选取代：卤素、C1-C6烷基COR15和/或COOR15；其中R15是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式。
7.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物是选自下组，该组由以下各项组成
或其N氧化物，其中
R14是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、COR15或COOR15；
R15是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式；
x是0、1或2；
p是0、1、以及2；并且
m是0、1或2。
8.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
或其前药，或其各自药学上可接受的盐。
9.一种组合物，该组合物包括如权利要求2-8中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.一种用于增加受试者体内血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求2-8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的组合物。
11.一种用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求2-8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的组合物。
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