JPH0725882A - アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法 - Google Patents
アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法Info
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- JPH0725882A JPH0725882A JP19291993A JP19291993A JPH0725882A JP H0725882 A JPH0725882 A JP H0725882A JP 19291993 A JP19291993 A JP 19291993A JP 19291993 A JP19291993 A JP 19291993A JP H0725882 A JPH0725882 A JP H0725882A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 強力な神経興奮性アミノ酸であるアクロメリ
ン酸ＢおよびＥの合成方法の改良。 【構成】 2-シアノ-3-(2-ヒドロキシエチル）ピリジン
を出発材料として、ピリジンカルブアルデヒドの光誘起
エノール化を含む分子内ディールス−アルダー反応によ
ってアクロメリン酸ＢおよびＥをそれぞれ19工程および
17工程で合成する。通算収率21％。
ン酸ＢおよびＥの合成方法の改良。 【構成】 2-シアノ-3-(2-ヒドロキシエチル）ピリジン
を出発材料として、ピリジンカルブアルデヒドの光誘起
エノール化を含む分子内ディールス−アルダー反応によ
ってアクロメリン酸ＢおよびＥをそれぞれ19工程および
17工程で合成する。通算収率21％。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は強力な神経興奮性アミノ
酸であるアクロメリン酸、特にアクロメリン酸Ｂおよび
Ｅを合成するための中間体と、その製造方法に関するも
のである。
酸であるアクロメリン酸、特にアクロメリン酸Ｂおよび
Ｅを合成するための中間体と、その製造方法に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】1987年、カナダで深刻な食中毒が発生
し、中毒症状としては錯乱、記憶喪失、失見当および昏
睡等が観察された。その原因は貝のムラサキガイによる
もので、この貝から中毒原因物質としてドウモイ酸〔化
１２〕：
し、中毒症状としては錯乱、記憶喪失、失見当および昏
睡等が観察された。その原因は貝のムラサキガイによる
もので、この貝から中毒原因物質としてドウモイ酸〔化
１２〕：
【０００３】
【化１２】 が単離された（M, A. Quilliam達、Anal. Chem. 1959,
61, 1053A 等を参照) 。このドウモイ酸はカイネートタ
イプのグルタミン酸受容体と相互作用を示す神経興奮性
アミノ酸として知られている (M, Ishida 達の"Br.J. P
harmacol." 1991,104, 873、H.Shinozaki 達の "Asia P
asific J. Pharmacol." 1991, 293 等を参照) 。この不
幸な中毒事故によって、グルタミン酸受容体が記憶およ
び学習に深く係わっていることが裏付けられた。
61, 1053A 等を参照) 。このドウモイ酸はカイネートタ
イプのグルタミン酸受容体と相互作用を示す神経興奮性
アミノ酸として知られている (M, Ishida 達の"Br.J. P
harmacol." 1991,104, 873、H.Shinozaki 達の "Asia P
asific J. Pharmacol." 1991, 293 等を参照) 。この不
幸な中毒事故によって、グルタミン酸受容体が記憶およ
び学習に深く係わっていることが裏付けられた。
【０００４】一方、アクロメリン酸Ａ〜Ｅは極めて強力
な神経興奮性アミノ酸で、有毒キノコであるclitocybe
acromelalga （日本名：ドクササコ）から単離されてい
る。
な神経興奮性アミノ酸で、有毒キノコであるclitocybe
acromelalga （日本名：ドクササコ）から単離されてい
る。
【０００５】アクロメリン酸Ａ
【化１３】
【０００６】アクロメリン酸Ｂ
【化１４】 に関しては本発明者達によってＬ−α−カイニン酸を原
料として既に合成されており (“J. Amer. Chem. Soc."
1988, 110, 4807参照) 。また、他の研究者によってＯ
−ベンジルグリシドールから合成されている（J. E. Ba
ldwin 達の " J.Chem. Soc., Chem. Commun." 1988, 26
1、高野達、 Heterocycles 、1989, 29,1473参照）。ア
クロメリン酸ＣについてはS. Fushiya達の"Tetrohedron
Lett."1990, 31, 3901を参照。また、アクロメリン酸
ＤおよびＥに関してはS. Fushiya達の "Heterocycles"
1992, 34, 1277を参照。アクロメリン酸Ｅ
料として既に合成されており (“J. Amer. Chem. Soc."
1988, 110, 4807参照) 。また、他の研究者によってＯ
−ベンジルグリシドールから合成されている（J. E. Ba
ldwin 達の " J.Chem. Soc., Chem. Commun." 1988, 26
1、高野達、 Heterocycles 、1989, 29,1473参照）。ア
クロメリン酸ＣについてはS. Fushiya達の"Tetrohedron
Lett."1990, 31, 3901を参照。また、アクロメリン酸
ＤおよびＥに関してはS. Fushiya達の "Heterocycles"
1992, 34, 1277を参照。アクロメリン酸Ｅ
【０００７】
【化１５】 アクロメリン酸Ａ〜Ｅは生物活性が強いため、生理学者
および薬理学者がその神経生理学的機能に非常な興味を
寄せており、神経生理学機能の研究手段としての期待が
寄せられている（M. Ishida 達の"Br. J. Pharmacol."
1991, 104, 873および H. Shinozaki 達の "Asia Pasif
ic J. Pharmacol." 1991, 293 およびこの中で参照され
る文献を参照) 。アクロメリン酸にはＡ〜Ｅの５種類の
構造が知られているが、アクロメリン酸Ａ、ＢおよびＥ
は上記のカイネートタイプのグルタミン酸受容体と相互
作用を示し、最近盛んに研究されている。
および薬理学者がその神経生理学的機能に非常な興味を
寄せており、神経生理学機能の研究手段としての期待が
寄せられている（M. Ishida 達の"Br. J. Pharmacol."
1991, 104, 873および H. Shinozaki 達の "Asia Pasif
ic J. Pharmacol." 1991, 293 およびこの中で参照され
る文献を参照) 。アクロメリン酸にはＡ〜Ｅの５種類の
構造が知られているが、アクロメリン酸Ａ、ＢおよびＥ
は上記のカイネートタイプのグルタミン酸受容体と相互
作用を示し、最近盛んに研究されている。
【０００８】しかし、公知の合成経路・方法は収率が低
いため、薬理学上の試薬として十分な量を供給すること
が困難であった。
いため、薬理学上の試薬として十分な量を供給すること
が困難であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生理
学の分野で重要性が増しているアクロメリン酸、特に、
アクロメリン酸ＢおよびＥを高い収率で効率良く合成す
る方法を提供することにある。
学の分野で重要性が増しているアクロメリン酸、特に、
アクロメリン酸ＢおよびＥを高い収率で効率良く合成す
る方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者達は、種々検討
した結果、〔化１６〕：
した結果、〔化１６〕：
【００１１】
【化１６】 で表される３−ピリジニル酢酸・塩酸塩から５工程で得
られる〔化１７〕のシアネート化合物：
られる〔化１７〕のシアネート化合物：
【００１２】
【化１７】 のトリフレート（三弗化メタンスルホン酢酸）と、〔化
１８〕：
１８〕：
【００１３】
【化１８】 の光学的に活性なビニルグリシノール誘導体とを原料と
して９工程で得られる下記〔化１９〕：
して９工程で得られる下記〔化１９〕：
【００１４】
【化１９】 のアルデヒド化合物を光照射下で分子内ディールス−ア
ルダー反応によって環化して得られる２級アルコール化
合物をデス・マーチン試薬（ＤＭＰ、注）で酸化して下
記〔化２０〕：
ルダー反応によって環化して得られる２級アルコール化
合物をデス・マーチン試薬（ＤＭＰ、注）で酸化して下
記〔化２０〕：
【００１５】
【化２０】 で表されるケトン化合物を合成することによって、この
ケトン化合物からさらに８工程または６工程でアクロメ
リン酸ＢまたはＥを高収率で得られることを見出し、本
発明を完成した。 注) デス・マーチン試薬（Dess-Martin Periodinane 、
ＤＭＰ）のＩＵＰＡＣ名は 1, 1, 1-triacetoxy-1, 1-d
ihydro-1, 2-benziodoxol-3(H)-oneである(D.B. Dess;
J. C. Martin "J. Org. Chem." 1983, 48, 4155) 。
ケトン化合物からさらに８工程または６工程でアクロメ
リン酸ＢまたはＥを高収率で得られることを見出し、本
発明を完成した。 注) デス・マーチン試薬（Dess-Martin Periodinane 、
ＤＭＰ）のＩＵＰＡＣ名は 1, 1, 1-triacetoxy-1, 1-d
ihydro-1, 2-benziodoxol-3(H)-oneである(D.B. Dess;
J. C. Martin "J. Org. Chem." 1983, 48, 4155) 。
【００１６】すなわち、本発明は、下記〔化２１〕：
【００１７】
【化２１】 で表されるアルデヒド化合物を光照射下での分子内ディ
ールス−アルダー反応によって環化し、得られた２級ア
ルコール化合物をデス・マーチン試薬（ＤＭＰ）で酸化
することを特徴とする下記〔化２２〕：
ールス−アルダー反応によって環化し、得られた２級ア
ルコール化合物をデス・マーチン試薬（ＤＭＰ）で酸化
することを特徴とする下記〔化２２〕：
【００１８】
【化２２】 で表されるケトン化合物の製造方法を提供する。本発明
は、さらに、下記〔化２３〕：
は、さらに、下記〔化２３〕：
【００１９】
【化２３】 で表されるシリルオキシメチルピリジンをオゾン化し、
得られたヒドロパーオキシヘミアセタールをジ-tert-ブ
チルマロン酸ナトリウム塩と反応させて得られるβ−ヒ
ドロキシジエステルをメタンスルホニルクロリド（Ｍｓ
Ｃｌ）およびトリエチルアミンで処理して得られる下記
〔化２４〕：
得られたヒドロパーオキシヘミアセタールをジ-tert-ブ
チルマロン酸ナトリウム塩と反応させて得られるβ−ヒ
ドロキシジエステルをメタンスルホニルクロリド（Ｍｓ
Ｃｌ）およびトリエチルアミンで処理して得られる下記
〔化２４〕：
【００２０】
【化２４】 で表されるα、β−不飽和ジエステル化合物を脱シリル
化し、これをＤＭＰで酸化して得られる下記〔化２
５〕：
化し、これをＤＭＰで酸化して得られる下記〔化２
５〕：
【００２１】
【化２５】 で表されるアルデヒド化合物を光照射下での分子内ディ
ールス−アルダー反応によって環化し、得られた２級ア
ルコール化合物をＤＭＰで酸化することを特徴とする下
記〔化２６〕：
ールス−アルダー反応によって環化し、得られた２級ア
ルコール化合物をＤＭＰで酸化することを特徴とする下
記〔化２６〕：
【００２２】
【化２６】 で表されるケトン化合物の製造方法を提供する。なお、
〔化２５〕および〔化２６〕で表される化合物は新規化
合物である。
〔化２５〕および〔化２６〕で表される化合物は新規化
合物である。
【作用】本発明方法を含むアクロメリン酸ＢおよびＥの
合成方法の概要は〔化２７〕に示してある。
合成方法の概要は〔化２７〕に示してある。
【００２３】
【化２７】 以下では、〔化２６〕のケトン化合物からアクロメリン
酸ＢおよびＥを得る方法を〔化２７〕に示す合成図を用
いて説明する。本発明方法はこの工程のｂ〜ｋの工程に
相当する。〔化２７〕に示す合成図で出発原料となる４
のシアネートは、３−ピリジル酢酸・塩酸から下記５段
階を経て合成できる：
酸ＢおよびＥを得る方法を〔化２７〕に示す合成図を用
いて説明する。本発明方法はこの工程のｂ〜ｋの工程に
相当する。〔化２７〕に示す合成図で出発原料となる４
のシアネートは、３−ピリジル酢酸・塩酸から下記５段
階を経て合成できる：
【００２４】
【化２８】
【００２５】(1) メタノール中で3-ピリジル酢酸・塩酸
を塩化チオニルを用いてエステル化する。 (2) 水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)を用いて還元
する。 (3) メタクロル過安息香酸 (ｍＣＰＢＡ) を用いて酸化
する。 (4) ジクロロメタン中でシアノトリメチルシラン(ＴＭ
ＳＣＮ)と Me2ＮＣＯClとを用いてシアノ化する。(この
シアノ化についてはW. K. Fife達の"J. Org. Chem." 19
83, 48, 1375および"Hetercycles" 1984, 22, 1121を参
照) (5) メタノールで脱シリル化する。
を塩化チオニルを用いてエステル化する。 (2) 水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)を用いて還元
する。 (3) メタクロル過安息香酸 (ｍＣＰＢＡ) を用いて酸化
する。 (4) ジクロロメタン中でシアノトリメチルシラン(ＴＭ
ＳＣＮ)と Me2ＮＣＯClとを用いてシアノ化する。(この
シアノ化についてはW. K. Fife達の"J. Org. Chem." 19
83, 48, 1375および"Hetercycles" 1984, 22, 1121を参
照) (5) メタノールで脱シリル化する。
【００２６】ａ工程で使用する光学的に活性なビニルグ
リシノール誘導体５は (２Ｓ)-Ｎ−Boc-アミノ−３−ブ
テノールをベンゼン中で 100℃で塩化チオニルで処理し
て合成することができる。なお (２Ｓ)-Ｎ-Boc−アミノ
−3-ブテノールはY. Ohfune達の "Tetrahedron Lett."
1984, 25, 1071 に記載の方法で合成できる。ａ工程で
は、４の水酸基をＴｆ2 Ｏ（無水トリフルオロメタンス
ルホン酸）でトリフレートとし、そこへ５を加え、水素
化カリウムで処理してアルキル化されたカルバメート６
にする。
リシノール誘導体５は (２Ｓ)-Ｎ−Boc-アミノ−３−ブ
テノールをベンゼン中で 100℃で塩化チオニルで処理し
て合成することができる。なお (２Ｓ)-Ｎ-Boc−アミノ
−3-ブテノールはY. Ohfune達の "Tetrahedron Lett."
1984, 25, 1071 に記載の方法で合成できる。ａ工程で
は、４の水酸基をＴｆ2 Ｏ（無水トリフルオロメタンス
ルホン酸）でトリフレートとし、そこへ５を加え、水素
化カリウムで処理してアルキル化されたカルバメート６
にする。
【００２７】ｂ工程では、カルバメート６を50％ＢＦ3
・MeＯＨで 120℃で処理し、ｃ工程では、NaＢＨ4 等を
用いて還元し、ｄ工程では、t-ブチルジメチルシリルク
ロリド (ＴＢＳCl), イミダゾールを用いてシリル化し
てシリロキシメチルピリジン７にする。ｅ工程では、シ
リロキシメチルピリジン７を−78℃でMeＯＨ中でオゾン
化してヒドロペロキシヘミアセタールとし、
・MeＯＨで 120℃で処理し、ｃ工程では、NaＢＨ4 等を
用いて還元し、ｄ工程では、t-ブチルジメチルシリルク
ロリド (ＴＢＳCl), イミダゾールを用いてシリル化し
てシリロキシメチルピリジン７にする。ｅ工程では、シ
リロキシメチルピリジン７を−78℃でMeＯＨ中でオゾン
化してヒドロペロキシヘミアセタールとし、
【００２８】ｆ工程では、ヒドロペロキシヘミアセター
ルを−78℃でジ−tert−ブチルマロン酸ナトリウム〔Ｃ
Ｈ2(ＣＯ2 t-Bu)2，NaＨ，ＣＨ2Cl2 と反応させてβ−
ヒドロキシジエステルとし、ｇ工程では、このβ−ヒド
ロキシジエステルをＭｓClとEt3 Ｎとで処理して、α，
β−不飽和ジエステル８へ変換する。ｈ工程では、α，
β−不飽和ジエステル８をEtＯＨ中でカンファースルホ
ン酸（ＣＳＡ）を用いて脱シリル化し、ｉ工程では、さ
らに、ＤＭＰで酸化してアルデヒド９にする。
ルを−78℃でジ−tert−ブチルマロン酸ナトリウム〔Ｃ
Ｈ2(ＣＯ2 t-Bu)2，NaＨ，ＣＨ2Cl2 と反応させてβ−
ヒドロキシジエステルとし、ｇ工程では、このβ−ヒド
ロキシジエステルをＭｓClとEt3 Ｎとで処理して、α，
β−不飽和ジエステル８へ変換する。ｈ工程では、α，
β−不飽和ジエステル８をEtＯＨ中でカンファースルホ
ン酸（ＣＳＡ）を用いて脱シリル化し、ｉ工程では、さ
らに、ＤＭＰで酸化してアルデヒド９にする。
【００２９】ｊ工程が最も重要な工程である。このｊ工
程では、生成可能な４つの立体障異性体の中で必要なケ
トンが全体の6/7 の割合で 得られ、残りのトランス体
（Ｃ−４エピマー）は 1/7に過ぎず、これは容易に除去
し得る。このｊ工程では、トルエン中で中圧水銀ランプ
を使用して、光照射反応(hv)で−78℃でアルデヒド９に
分子内ディールス−アルダー(Diels-Alder) 反応を行わ
せる。この反応でピリジンカルボアルデヒドが光誘起さ
れてエノール化する。本発明方法は、本出願人が以前に
ヒドロキシフェニルカイノイドおよびメトキシフェニル
カイノイドの合成で採用したものと基本的に同じである
(Hashimoto 達の"Tetrahedron Lett."1990,31, 7047)
が、この反応よりも反応性が低いピリジンカルボアルデ
ヒドを光誘導してエノール化するディールス−アルダー
反応は従来全く知られていなかった。この反応は円滑か
つ立体選択的に進行する。
程では、生成可能な４つの立体障異性体の中で必要なケ
トンが全体の6/7 の割合で 得られ、残りのトランス体
（Ｃ−４エピマー）は 1/7に過ぎず、これは容易に除去
し得る。このｊ工程では、トルエン中で中圧水銀ランプ
を使用して、光照射反応(hv)で−78℃でアルデヒド９に
分子内ディールス−アルダー(Diels-Alder) 反応を行わ
せる。この反応でピリジンカルボアルデヒドが光誘起さ
れてエノール化する。本発明方法は、本出願人が以前に
ヒドロキシフェニルカイノイドおよびメトキシフェニル
カイノイドの合成で採用したものと基本的に同じである
(Hashimoto 達の"Tetrahedron Lett."1990,31, 7047)
が、この反応よりも反応性が低いピリジンカルボアルデ
ヒドを光誘導してエノール化するディールス−アルダー
反応は従来全く知られていなかった。この反応は円滑か
つ立体選択的に進行する。
【００３０】ｋ工程では、ｊ工程が得られる第２級アル
コールをＤＭＰで酸化して本発明で所望のケトン10ａ
と、そのＣ−４エピマー10ｂとにする。10ａ：10ｂの比
は６：１である。ｌ工程では、Haがβ−Ｈであるもの
（10ａ）をメタノール中でMeＯNaで処理することによっ
て、β−ケトジエステルと環状カルバメートとを同時に
開裂して11の第１級アルコールを得る。
コールをＤＭＰで酸化して本発明で所望のケトン10ａ
と、そのＣ−４エピマー10ｂとにする。10ａ：10ｂの比
は６：１である。ｌ工程では、Haがβ−Ｈであるもの
（10ａ）をメタノール中でMeＯNaで処理することによっ
て、β−ケトジエステルと環状カルバメートとを同時に
開裂して11の第１級アルコールを得る。
【００３１】ｍ工程では、第１級アルコール11をＤＭＰ
を用いて先ずアルデヒドへと酸化する。次いで、ｎ工程
でNaＨ2 ＰＯ4 、2-メチル−2-ブテンを加えた t-BuOH-
H2O 中で Na ClＯ2 で酸へと段階的に酸化し、さらに、
ＣＨ2 Ｎ2 でエステル12へ変換する。ｏ工程では、エス
テル12をジクロロエタン中でｍＣＰＢＡで処理し(B. O.
Lindgren 達の“Acta Chem.Scand.”1973, 27, 880
）、
を用いて先ずアルデヒドへと酸化する。次いで、ｎ工程
でNaＨ2 ＰＯ4 、2-メチル−2-ブテンを加えた t-BuOH-
H2O 中で Na ClＯ2 で酸へと段階的に酸化し、さらに、
ＣＨ2 Ｎ2 でエステル12へ変換する。ｏ工程では、エス
テル12をジクロロエタン中でｍＣＰＢＡで処理し(B. O.
Lindgren 達の“Acta Chem.Scand.”1973, 27, 880
）、
【００３２】ｐ工程では、ジメチルホルムアミド (ＤＭ
Ｆ) 中で無水トリフルオロ酢酸 (ＴＦＡＡ) で処理して
13のピリドン化合物にする（K. Konno達の "Heterocycl
es"1986, 24, 2169) 。ｑ、ｒ、ｓ工程では、下記の一
連の処理を行ってピリドン13をアクロメリン酸Ｂへ変換
する： ｑ) ＨＣＯ2 Ｈを用いてtert−ブチルエステルを加水分
解する。 ｒ) 水中で還流させて脱カルボキシル化する。 ｓ) ３ＮのＫＯＨ水溶液を用いてメチルカルバメート基
とメチルエステルとを除去する。以下、本発明の実施例
を示す。
Ｆ) 中で無水トリフルオロ酢酸 (ＴＦＡＡ) で処理して
13のピリドン化合物にする（K. Konno達の "Heterocycl
es"1986, 24, 2169) 。ｑ、ｒ、ｓ工程では、下記の一
連の処理を行ってピリドン13をアクロメリン酸Ｂへ変換
する： ｑ) ＨＣＯ2 Ｈを用いてtert−ブチルエステルを加水分
解する。 ｒ) 水中で還流させて脱カルボキシル化する。 ｓ) ３ＮのＫＯＨ水溶液を用いてメチルカルバメート基
とメチルエステルとを除去する。以下、本発明の実施例
を示す。
【００３３】
【実施例】実施例１ シリルオキシメチルピリジン（〔化２７〕の７）をメタ
ノール中で−78℃でオゾン化し、ヒドロペロキシヘミア
セタールとし、これをジクロルエタン(CH2Cl2)中で−78
℃でジ-tert-ブチルマロン酸ナトリウム〔ＣＨ2(ＣＯ2
t-Bu)2, NaＨ〕と結合させてβ−ヒドロキシジエステル
とし、このβ−ヒドロキシジエステルをＭｓClと Et3Ｎ
とで処理してα，β−不飽和ジエステル（〔化２７〕の
８）を得た。７からの収率92％。
ノール中で−78℃でオゾン化し、ヒドロペロキシヘミア
セタールとし、これをジクロルエタン(CH2Cl2)中で−78
℃でジ-tert-ブチルマロン酸ナトリウム〔ＣＨ2(ＣＯ2
t-Bu)2, NaＨ〕と結合させてβ−ヒドロキシジエステル
とし、このβ−ヒドロキシジエステルをＭｓClと Et3Ｎ
とで処理してα，β−不飽和ジエステル（〔化２７〕の
８）を得た。７からの収率92％。
【００３４】実施例２ 実施例１で得られたα，β−不飽和ジエステル８をエタ
ノール中でカンファースルホン酸 (ＣＳＡ) を用いて脱
シリル化し、次いで、ＤＭＰで酸化してアルデヒド
（〔化２７〕の９）を得る。収率90％。
ノール中でカンファースルホン酸 (ＣＳＡ) を用いて脱
シリル化し、次いで、ＤＭＰで酸化してアルデヒド
（〔化２７〕の９）を得る。収率90％。
【００３５】実施例３ ピリジンカルボアルデヒドの光誘起エノール化を含むア
ルデヒド（〔化２７〕の９）の分子内ディールス−アル
ダー反応を、−78℃でトルエン中で中圧水銀ランプを用
いて光照射下で行った。この反応は円滑かつ立体選択的
に進行した。得られた第２級アルコール化合物をＤＭＰ
で酸化し、本発明で所望のケトン化合物10ａと、そのＣ
−４エピマー10ｂとを得た。９からの収率は73％で、10
ａ：10ｂの比は６：１である。
ルデヒド（〔化２７〕の９）の分子内ディールス−アル
ダー反応を、−78℃でトルエン中で中圧水銀ランプを用
いて光照射下で行った。この反応は円滑かつ立体選択的
に進行した。得られた第２級アルコール化合物をＤＭＰ
で酸化し、本発明で所望のケトン化合物10ａと、そのＣ
−４エピマー10ｂとを得た。９からの収率は73％で、10
ａ：10ｂの比は６：１である。
【００３６】ケトン10ａ（融点182 〜185 ℃、［α］24
D ＋57℃（c 0.80, ＣＨCl3)1 ＨＮＭＲ：δ（500MHz, ＣＤCl3) 3.26(1Ｈ，dd, Ｊ
＝7.8 ,9.8Hz) 、3.27(1Ｈ，dd, Ｊ＝2.5 ,11.3Hz)、4.
03 (1Ｈ，ddd,Ｊ＝2.5,7.8 ,8.8Hz) 、4.19 (1Ｈ，dd
d,Ｊ＝5.4,8.3 ,9.8Hz) 、4.28 (1Ｈ，dd, Ｊ＝8.8 ,1
1.7Hz)、4.45(1Ｈ，dd, Ｊ＝5.4 ,10.3Hz)、4.74(1Ｈ，
dd, Ｊ＝8.3 ,10.3Hz)、7.54(1Ｈ，dd, Ｊ＝4.4 ,7.8H
z) 、7.64(1Ｈ，dd, Ｊ＝−1 ,7.8Hz) 、8.78(1Ｈ，dd,
Ｊ＝−1 ,4.4Hz)
D ＋57℃（c 0.80, ＣＨCl3)1 ＨＮＭＲ：δ（500MHz, ＣＤCl3) 3.26(1Ｈ，dd, Ｊ
＝7.8 ,9.8Hz) 、3.27(1Ｈ，dd, Ｊ＝2.5 ,11.3Hz)、4.
03 (1Ｈ，ddd,Ｊ＝2.5,7.8 ,8.8Hz) 、4.19 (1Ｈ，dd
d,Ｊ＝5.4,8.3 ,9.8Hz) 、4.28 (1Ｈ，dd, Ｊ＝8.8 ,1
1.7Hz)、4.45(1Ｈ，dd, Ｊ＝5.4 ,10.3Hz)、4.74(1Ｈ，
dd, Ｊ＝8.3 ,10.3Hz)、7.54(1Ｈ，dd, Ｊ＝4.4 ,7.8H
z) 、7.64(1Ｈ，dd, Ｊ＝−1 ,7.8Hz) 、8.78(1Ｈ，dd,
Ｊ＝−1 ,4.4Hz)
【００３７】Ｃ−４エピマー10b （融点85〜87℃、
［α］25 D −83℃（c0.75,ＣＨCl3)1 ＨＮＭＲ：δ（500MHz, ＣＤCl3) 2.70(1Ｈ，dd, Ｊ
＝9.3 ,12.2Hz)、3.59(1Ｈ，dd, Ｊ＝7.8 ,10.3Hz)、3.
63(1Ｈ，dd, Ｊ＝5.4 ,10.3Hz)、4.05(1Ｈ，ddd,Ｊ＝5.
4,7.8 ,12.2Hz)、4.52(1Ｈ，dd, Ｊ＝7.8 , 8.3Hz) 4.69(1Ｈ，dd, Ｊ＝4.9 , 8.3Hz)、4.72(1Ｈ，ddd,Ｊ＝
4.9,7.8 ,9.3Hz) 7.50(1Ｈ，dd, Ｊ＝4.4 ,7.8Hz) 、7.57(1Ｈ，dd, Ｊ＝
1.5 ,7.8Hz) 、8.81(1Ｈ，dd, Ｊ＝1.5 ,4.4Hz)
［α］25 D −83℃（c0.75,ＣＨCl3)1 ＨＮＭＲ：δ（500MHz, ＣＤCl3) 2.70(1Ｈ，dd, Ｊ
＝9.3 ,12.2Hz)、3.59(1Ｈ，dd, Ｊ＝7.8 ,10.3Hz)、3.
63(1Ｈ，dd, Ｊ＝5.4 ,10.3Hz)、4.05(1Ｈ，ddd,Ｊ＝5.
4,7.8 ,12.2Hz)、4.52(1Ｈ，dd, Ｊ＝7.8 , 8.3Hz) 4.69(1Ｈ，dd, Ｊ＝4.9 , 8.3Hz)、4.72(1Ｈ，ddd,Ｊ＝
4.9,7.8 ,9.3Hz) 7.50(1Ｈ，dd, Ｊ＝4.4 ,7.8Hz) 、7.57(1Ｈ，dd, Ｊ＝
1.5 ,7.8Hz) 、8.81(1Ｈ，dd, Ｊ＝1.5 ,4.4Hz)
【００３８】参考例１ 実施例３のβ−ケトジエステル（10a)のβ−ケトジエス
テルとサイクリックカルバメートとをメタノール中でMe
ＯNaで処理して両グループを同時にと開裂して第１級ア
ルコール（〔化２７〕の11）を得た。収率98％。
テルとサイクリックカルバメートとをメタノール中でMe
ＯNaで処理して両グループを同時にと開裂して第１級ア
ルコール（〔化２７〕の11）を得た。収率98％。
【００３９】参考例２ 参考例１で得られた第１級アルコール11をＤＭＰを用い
て先ずアルデヒドへ酸化し、次いで、NaＨ2 ＰＯ4 と
2-メチル−2-ブテンを加えた t-BuOH-H2O 中でNaClＯ2
で酸へと段階的に酸化し、さらに、ＣＨ2 Ｎ2 でエステ
ル（〔化２７〕の12）へ変換する。３段階の操作での収
率は81％。
て先ずアルデヒドへ酸化し、次いで、NaＨ2 ＰＯ4 と
2-メチル−2-ブテンを加えた t-BuOH-H2O 中でNaClＯ2
で酸へと段階的に酸化し、さらに、ＣＨ2 Ｎ2 でエステ
ル（〔化２７〕の12）へ変換する。３段階の操作での収
率は81％。
【００４０】参考例３ 参考例２で得られたエステル12をジクロメエタン中でｍ
ＣＰＢＡで処理し（B.O.Lindgren達の“Acta Chem.Scan
d.”1973, 27, 880 参照）、ジメチルホルムアミド (Ｄ
ＭＦ）中で無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を作用さ
せてピリドン化合物（〔化２７〕の13）にした（K. Kon
no達の"Heterocycles" 1986, 24, 2169参照) 。収率88
％。
ＣＰＢＡで処理し（B.O.Lindgren達の“Acta Chem.Scan
d.”1973, 27, 880 参照）、ジメチルホルムアミド (Ｄ
ＭＦ）中で無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を作用さ
せてピリドン化合物（〔化２７〕の13）にした（K. Kon
no達の"Heterocycles" 1986, 24, 2169参照) 。収率88
％。
【００４１】参考例４ 参考例３で得られたピリドン化合物13をＨＣＯ2 Ｈで加
水分解し、次いで、水を用いて還流することによって脱
カルボキシル化し、さらに、120 ℃で３ＮのＫＯＨ水溶
液を用いてメチルカルバメート基とメチルエステルとを
除去することによってアクロメリン酸Ｂを得た。以上の
全操作を通じての収率81％。得られたアクロメリン酸Ｂ
（融点＞ 300℃、［α］21 D −57℃（c 0.35, Ｈ2Ｏ)
は、分光分析（ＩＲ、ＮＭＲ、［α］D ）およびクロマ
トグラフィー分析の結果、天然物質と全く同一であるこ
とが確認された。 アクロメリン酸Ｂの 1ＨＮＭＲ：δ（500MHz, Ｄ
2 Ｏ）：2.33(1Ｈ，dd, Ｊ＝8.8 ,16.9Hz)、2.35(1Ｈ，
dd, Ｊ＝5.9 ,16.9Hz)、3.23(1Ｈ，ddt,Ｊ＝5.9,8.1 ,
8.8Hz) 、3.60(1Ｈ，t,Ｊ＝11.7Hz) 、3.75(1Ｈ，dd,
Ｊ＝8.1 ,11.7Hz)、4.07(1Ｈ，d,Ｊ＝5.9Hz)、4.63(1
Ｈ，dt, Ｊ＝11.7 ,8.1Hz)、6.67(1Ｈ，d,Ｊ＝9.5Hz)、
7.63(1Ｈ，d,Ｊ＝9.5Hz) この合成方法は非常に効率が良く、アクロメリン酸Ｂの
〔化２７〕の４に対する最終的な収率は21％となる。
水分解し、次いで、水を用いて還流することによって脱
カルボキシル化し、さらに、120 ℃で３ＮのＫＯＨ水溶
液を用いてメチルカルバメート基とメチルエステルとを
除去することによってアクロメリン酸Ｂを得た。以上の
全操作を通じての収率81％。得られたアクロメリン酸Ｂ
（融点＞ 300℃、［α］21 D −57℃（c 0.35, Ｈ2Ｏ)
は、分光分析（ＩＲ、ＮＭＲ、［α］D ）およびクロマ
トグラフィー分析の結果、天然物質と全く同一であるこ
とが確認された。 アクロメリン酸Ｂの 1ＨＮＭＲ：δ（500MHz, Ｄ
2 Ｏ）：2.33(1Ｈ，dd, Ｊ＝8.8 ,16.9Hz)、2.35(1Ｈ，
dd, Ｊ＝5.9 ,16.9Hz)、3.23(1Ｈ，ddt,Ｊ＝5.9,8.1 ,
8.8Hz) 、3.60(1Ｈ，t,Ｊ＝11.7Hz) 、3.75(1Ｈ，dd,
Ｊ＝8.1 ,11.7Hz)、4.07(1Ｈ，d,Ｊ＝5.9Hz)、4.63(1
Ｈ，dt, Ｊ＝11.7 ,8.1Hz)、6.67(1Ｈ，d,Ｊ＝9.5Hz)、
7.63(1Ｈ，d,Ｊ＝9.5Hz) この合成方法は非常に効率が良く、アクロメリン酸Ｂの
〔化２７〕の４に対する最終的な収率は21％となる。
【００４２】参考例５ 参考例２で得られたエステル12をＨＣＯ2 Ｈで加水分解
し、次いで、水を用いで140 ℃で還流することによって
脱カルボキシル化を行い。さらに、120 ℃で３ＮのＫＯ
Ｈ水溶液を用いてメチルカルバメート基を除去すること
によってクロメリン酸Ｅを得た。なお、得られたたアク
ロメリン酸Ｅ（融点＞ 300℃、［α］25 D −107 ℃（c
0.25, H2O)は、既に報告されている天然物質のデータと
完全に一致しないが、その理由はアクロメリン酸Ｅの 1
ＨＮＭＲ信号のケミカルシフトは試料溶液のpHに応じて
変化するためである。 アクロメリン酸Ｅの 1ＨＮＭＲ：δ（500MHz, Ｄ
2 Ｏ）：2.42(1Ｈ，dd, Ｊ＝8.8 ,16.6Hz)、2.62(1Ｈ，
dd, Ｊ＝6.3 ,16.6Hz)、3.56(1Ｈ，dddd, Ｊ＝4.9,6.3,
7.8 ,8.8Hz) 、3.95 (1Ｈ，t,Ｊ＝11.7Hz) 、4.01(1
Ｈ，dd, Ｊ＝7.8 ,11.7Hz)、4.26(1Ｈ，d,Ｊ＝4.9Hz)、
5.04(1Ｈ，dt, Ｊ＝11.7 ,7.8Hz)、8.10(1Ｈ，dd, Ｊ＝
5.9 8.3Hz)、8.58(1Ｈ，d,Ｊ＝8.3Hz)、8.74(1Ｈ，d,Ｊ
＝5.9Hz)
し、次いで、水を用いで140 ℃で還流することによって
脱カルボキシル化を行い。さらに、120 ℃で３ＮのＫＯ
Ｈ水溶液を用いてメチルカルバメート基を除去すること
によってクロメリン酸Ｅを得た。なお、得られたたアク
ロメリン酸Ｅ（融点＞ 300℃、［α］25 D −107 ℃（c
0.25, H2O)は、既に報告されている天然物質のデータと
完全に一致しないが、その理由はアクロメリン酸Ｅの 1
ＨＮＭＲ信号のケミカルシフトは試料溶液のpHに応じて
変化するためである。 アクロメリン酸Ｅの 1ＨＮＭＲ：δ（500MHz, Ｄ
2 Ｏ）：2.42(1Ｈ，dd, Ｊ＝8.8 ,16.6Hz)、2.62(1Ｈ，
dd, Ｊ＝6.3 ,16.6Hz)、3.56(1Ｈ，dddd, Ｊ＝4.9,6.3,
7.8 ,8.8Hz) 、3.95 (1Ｈ，t,Ｊ＝11.7Hz) 、4.01(1
Ｈ，dd, Ｊ＝7.8 ,11.7Hz)、4.26(1Ｈ，d,Ｊ＝4.9Hz)、
5.04(1Ｈ，dt, Ｊ＝11.7 ,7.8Hz)、8.10(1Ｈ，dd, Ｊ＝
5.9 8.3Hz)、8.58(1Ｈ，d,Ｊ＝8.3Hz)、8.74(1Ｈ，d,Ｊ
＝5.9Hz)
【００４３】参考例６ シアネート化合物（〔化２７〕の４）にジクロルメタン
中で無水トリフルオロスルホン酸 (Ｔｆ2 Ｏ) を作用さ
せトリフレートとし、それに光学的に活性なビニルグリ
シノール誘導体（〔化２７〕の５）を加え、室温でＫＨ
で処理してアルキル化されたカーバメート（〔化２７〕
の６）を得た。収率70％。
中で無水トリフルオロスルホン酸 (Ｔｆ2 Ｏ) を作用さ
せトリフレートとし、それに光学的に活性なビニルグリ
シノール誘導体（〔化２７〕の５）を加え、室温でＫＨ
で処理してアルキル化されたカーバメート（〔化２７〕
の６）を得た。収率70％。
【００４４】参考例７ 参考例６で得られたカーバメート（〔化２７〕の６）を
120℃で 50 ％ＢＦ3・メタノール液で処理し、次い
で、NaＢＨ4 を用いて還元し、さらに、イミダゾールを
用いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド (ＴＢＳCl)
でシリル化してシリロキシメチルピリジン化合物（〔化
２７〕の７）を得た。収率88％。
120℃で 50 ％ＢＦ3・メタノール液で処理し、次い
で、NaＢＨ4 を用いて還元し、さらに、イミダゾールを
用いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド (ＴＢＳCl)
でシリル化してシリロキシメチルピリジン化合物（〔化
２７〕の７）を得た。収率88％。
【００４５】
【発明の効果】本発明の合成プロセスは極めて効率的で
あり、特に、ピリジンカルブアルデヒド（〔化２７〕の
９の化合物）の光誘起エノール化を含む分子内ディール
ス−アルダー反応が本発明のキーステップであって、シ
アネート化合物（〔化２７〕の４の化合物）を出発物質
として１９工程でアクロメリン酸Ｂを21％の通算収率で
得ることができる。同様に、アクロメリン酸Ｅは17工程
で得ることができる。
あり、特に、ピリジンカルブアルデヒド（〔化２７〕の
９の化合物）の光誘起エノール化を含む分子内ディール
ス−アルダー反応が本発明のキーステップであって、シ
アネート化合物（〔化２７〕の４の化合物）を出発物質
として１９工程でアクロメリン酸Ｂを21％の通算収率で
得ることができる。同様に、アクロメリン酸Ｅは17工程
で得ることができる。
Claims (5)
- 【請求項１】 下記〔化１〕： 【化１】 で表されるアルデヒド化合物を光照射下での分子内ディ
ールス−アルダー反応によって環化し、得られた２級ア
ルコール化合物をデス・マーチン試薬（以下ＤＭＰと略
記する）で酸化することを特徴とする下記〔化２〕： 【化２】 で表されるケトン化合物の製造方法。 - 【請求項２】 下記〔化３〕： 【化３】 で表されるジエステル化合物を脱シリル化し、次いでＤ
ＭＰで酸化して得られる下記〔化４〕： 【化４】 で表されるアルデヒド化合物を光照射下での分子内ディ
ールス−アルダー反応によって環化し、得られた２級ア
ルコール化合物をＤＭＰで酸化することを特徴とする下
記〔化５〕： 【化５】 で表されるケトン化合物の製造方法。 - 【請求項３】 下記〔化６〕： 【化６】 で表されるシリルオキシメチルピリジンをオゾン化し、
得られたヒドロパーオキシヘミアセタールをジ-tert-ブ
チルマロン酸ナトリウム塩と反応させて得られるβ−ヒ
ドロキシジエステルをメタンスルホニルクロリドおよび
トリエチルアミンで処理し、得られた下記〔化７〕： 【化７】 で表されるα、β−不飽和ジエステル化合物を脱シリル
化し、次いで、ＤＭＰで酸化して得られる下記〔化
８〕： 【化８】 で表されるアルデヒド化合物を光照射下での分子内ディ
ールス−アルダー反応によって環化し、得られた２級ア
ルコール化合物をＤＭＰで酸化することを特徴とする下
記〔化９〕： 【化９】 で表されるケトン化合物の製造方法。 - 【請求項４】 下記〔化１０〕： 【化１０】 で表されるアルデヒド化合物。
- 【請求項５】 下記〔化１１〕： 【化１１】 で表されるケトン化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19291993A JPH0725882A (ja) | 1993-07-07 | 1993-07-07 | アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19291993A JPH0725882A (ja) | 1993-07-07 | 1993-07-07 | アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0725882A true JPH0725882A (ja) | 1995-01-27 |
Family
ID=16299166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19291993A Withdrawn JPH0725882A (ja) | 1993-07-07 | 1993-07-07 | アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0725882A (ja) |
Cited By (20)
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|---|---|---|---|---|
| US9012450B2 (en) | 2011-12-28 | 2015-04-21 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US9018210B2 (en) | 2011-12-28 | 2015-04-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9447071B2 (en) | 2014-02-07 | 2016-09-20 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9776960B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
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| US10004725B2 (en) | 2015-03-30 | 2018-06-26 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Methods of treatment |
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| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
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| US10450269B1 (en) | 2013-11-18 | 2019-10-22 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10493035B2 (en) | 2016-10-12 | 2019-12-03 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
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-
1993
- 1993-07-07 JP JP19291993A patent/JPH0725882A/ja not_active Withdrawn
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