FR2582648A1 - Intermediaires carbacycline optiquement actifs et procedes de leur preparation - Google Patents

Abstract

SELON LA PRESENTE INVENTION, ON PREPARE UN NOUVEL INTERMEDIAIRE, UNE (1S,5R)-7,7-ALKYLENEDIOXY-2-ALKOXYCARBONYLBICYCLO3.3.0OCTANE-3-ONE OPTIQUEMENT ACTIVE, UTILE DANS LA SYNTHESE D'UNE CARBACYCLINE OPTIQUEMENT ACTIVE, SOUS LA FORME D'UN COMPOSE NON REDUIT, A PARTIR D'UNE 1SR,5RS)-7,7-ALKYLENEDIOXY-2-ALKOXYCARBONYL-CIS-BICYCLO3.3.0OCTANE-3-ONE RACEMIQUE, PAR TRAITEMENT DU RACEMIQUE AVEC UN MICRO-ORGANISME. LE MICRO-ORGANISME POSSEDE LA CAPACITE DE REDUIRE SPECIFIQUEMENT LA FONCTION CETONE DE L'EPIMERE (1R,5S) DU RACEMIQUE.

Description

- 1 -

INTERMEDIAIRES CARBACYCLINE OPTIQUEMENT ACTIFS ET PRO-

CEDES DE LEUR PREPARATION

Cette invention concerne un nouvel intermédiaire,

une (1S,5R)-7,7-alkylènedioxy-2-alkoxy-carbonylbicyclo-

[3.3.O]octane-3-one, optiquement active, qui est utile

pour la synthèse d'une carbacycline optiquement active.

La prostacycline (PGI2) de structure suivante possède des effets pharmacologiques divers, parmi lesquels

une activité d'inhibition de l'agglutination des plaquet-

tes sangines, et une activité vaso-dilatatrice, et on

considère ce composé comme prometteur pour le développe-

ment de la médecine. Cependant, la prostacycline présen-

te d'autre part l'inconvénient suivant: c'est un composé

très instable.

OOH

I/

Q> (PGI2)

HO 6H

Parmi les dérivés de la prostacycline, la carba-

cycline (appelée 9(O)-méthanoprostacycline) de structure suivante a été reconnue pour être un composé chimiquement stable dans lequel l'atome d'oxygène de la portion éther d'énol de la prostacycline (PGI2) est remplacé par un

groupe méthylène.

- 2 _CO2H

, /

HO ÈH

Des procédés de synthèse d'une carbacycline optiquement active ont été décrits par exemple dans "Tetrahedron", Vol. 37, 4391 (1981), "Journal of Organic Chemistry", Vol. 44, 2880 (1979) et "Journal of Organic

Chemistry", Vol. 46, 1954 (1981). Cependant, ces procé-

dés se déroulent en étapes longues, ce qui est un incon-

vénient. De plus, des procédés pour la synthèse de la carbacycline mentionnée ci-dessus, utilisant la (1SR, RS)-7,7-éthylènedioxy-2éthoxycarbonyl-cis-bicyclo[3.3.0] octane-3-one représentée par la formule suivante (II)' en tant qu'intermédiaire, sont décrits par exemple dans "Tetrahedron Letters", 3743 (1978), "Journal of Chemical

Society, Chemical Communication", 1067 (1978) et "Tetra-

hedron Letters", 433 (1979).

(Il) ' Et 6' C 2Et

Cependant les produits obtenus par les procédés mention-

nés ci-dessus sont des racémiques, c'est-à-dire les épi-

mères (1SR, 5RS) qui ne présentent pas d'activité opti-

que. Donc, puisque les intermédiaires utilisés dans ces procédés sont des racémiques, les produits obtenus par - 3 -

ces procédés sont nécessairement des racémiques. En con-

séquence, si le composé optiquement actif (1S, 5R) peut

être utilisé comme intermédiaire dans les procédés men-

tionnés ci-dessus, il s'ensuivra que la carbacycline optiquement active mentionnée ci-dessus sera obtenue de

façon tout à fait convenable.

A ce propos, on sait que l'intermédiaire mention-

né ci-dessus, le composé de formule (II)', est préparé

à partir de la cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione de for-

mule suivante (V)', selon le schéma suivant tel que dé-

crit dans "Journal of Chemical Society, Chemical Communi-

cation", 1067 (1978) et "Tetrahedron Letters", 433 (1979).

N

C", (v)'

I M

o

SCHEMA

0)

(V)) (VI)' (IV) ' (II)

Comme on peut le voir sur le schéma ci-dessus, le composé de formule (II) ', formé par introduction d'un groupe éthoxycarbonyle dans le composé de formule (IV)',

devient toujours un racémique qui n'a pas d'activité opti-

que. Donc, ces procédés de l'art antérieur se sont trouvés confrontés au problème décisif suivant: cause de la similitude très poussée des comportements chimiques et

des propriétés physiques des substances optiquement acti-

ves constituant ce racémique, c'est-à-dire l'épimère (1S, 5R) et l'épimère (1R, 5S), le composé (II)' ne peut

pas être résolu grâce à une résolution optique habituelle.

A la lumière de ce qui vient d'être dit, les épimères (S, 5R) et (1R, 5S) peuvent être considérés comme de nouvelles substances qui n'existaient pas en tant que

composé isolé de façon indépendante.

Dans ces circonstances, les auteurs de l'inven-

tion en sont venus à l'idée selon laquelle une carbacy-

cline optiquement active peut être préparée par un procé-

dé simple, utilisant seulement l'épimère (1S, 5R), c'est-

à-dire un composé représenté par la formule suivante (I)', à condition que ledit épimère (1S, 5R) puisse être isolé

à partir du composé mentionné ci-dessus (II)'.

(I)' O C02Et Après des recherches intensives, les auteurs de l'invention ont trouvé qu'un procédé simple peut être

réalisé en utilisant uniquement des micro-organismes.

Selon l'un des aspects de la présente invention, on fournit un procédé qui consiste à traiter la (1SR,5RS) -7,7-alkylènedioxy-2-alkoxycarbonylcis-bicyclo[3.3.0] octane-3-one, qui est un racémique de formule suivante (I T) - 5 - BJ.

(II)

O Co2R dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et B représente un groupe alkylène éventuellement substitué o10 par un groupe alkyle, avec un micro-organisme possédant la capacité de réduire spécifiquement la fonction cétone de l'épimère (1R, 5S) du racémique (II), donnant ainsi,

sous forme de composé non-réduit, la (1S,5R)-7,7-alkylè-

nedioxy-2-alkoxycarbonylbicyclo[3.3.O]octane-3-one opti-

quement active, de formule suivante (I) O, z) 2 R

et, sous forme de composé réduit, le (1S, 5R, 6R, 7S)-

3,3-alkylènedioxy-7-hydroxy-6-alkoxycarbonylbicyclo[3.3.0]

octane optiquement actif, de formule suivante (III).

B # t (III)

ROC _ '

HO,' Selon un autre aspect de la présente invention,

on fournit un procédé qui consiste à convertir ultérieu-

rement le composé de formule (III) préparé par le procédé mentionné cidessus en le composé de formule (II), qui - 6 -

est ensuite recyclé comme composé de départ pour la syn-

thèse du composé de formule (I), c'est-à-dire le procédé

dans lequel le (iS, 5R, 6R, 7S)-3,3-alkylènedioxy-7-hydro-

xy-6-alkoxycarbonyl-bicyclo[3.3.0]octane optiquement actif de formule (III) est soumis à une réaction d'oxy-

dation, qui transforme le groupe hydroxyle en une fonc-

tion cétone, puis le composé ainsi oxydé est successive-

ment soumis à une saponification et à une décarboxyla-

tion, ce qui donne la 7,7-alkylènedioxy-cis-bicyclo [3.3.0]octane-3-one de formule suivante (IV), puis on introduit un groupe alkoxycarbonyle sur la position 2 du composé de formule (IV) pour convertir ce composé en le

racémique de formule (II), la (1SR, 5RS)-7,7-alkylène-

dioxy-2-alkoxycarbonyl-cis-bicyclo[3.3.0]octane-3-one qui est le composé de départ pour la synthèse du composé

de formule (I).

/BN) }

) (IV)

Du fait que le composé de formule (III) peut

être reconverti, pour un recyclage, en le composé de for-

mule (II) par le procédé mentionné ci-dessus de la pré-

sente invention, il s'ensuit que le composé désiré de formule (I) peut être obtenu avec un rendement global augmenté.

En outre, la présente invention fournit de nou-

veaux intermédiaires préparés par les procédés mentionnés

ci-dessus, qui sont la (1S,5R)-7,7-alkylènedioxy-2-alko-

xy-carbonylbicyclo[3.3.0]octane-3-one optiquement active, de formule (I) 7- < B) O \1

I

0 02R

dans laquelle R et B sont tels que définis ci-dessus, et

le (1S,5R,6R,7S)-3,3-alkylènedioxy-7-hydroxy-6-alkoxycar-

bonylbicyclo[3.3.O]octane, de formule (III) 0)

R02 - C (III)=

RO 2 C___ROC "

HO

dans laquelle R et B sont tels que définis ci-dessus.

Dans les composés (I) - (IV), des exemples con-

crets de groupe alkyle inférieur en tant que substituant

R comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-

propyle, n-butyle, et isobutyle, et des exemples concrets de groupe alkylène en tant que substituant B comprennent les groupes éthylène, triméthylène et éthylène substitué

par un groupe méthyle.

Le mélange constitué d'un composé non-réduit, la (1lS,5R)-7,7alkylènedioxy-2-alkoxycarbonylbicyclo [3.3.O]octane-3-one (I) et d'un composé réduit, le (1S, R,6R,7S)-3,3-alkylènedioxy-7-hydroxy-6alkoxycarbonyl- bicyclo[3.3.O]octane (III), mélange que l'on obtient par le procédé de la présente invention, peut être facilement séparé par des techniques de séparation ordinaires telles que l'extraction, l'absorption, la chromatographie, etc. Du point de vue de la facilité de manipulation, on utilise

de préférence la chromatographie sur gel de silice.

La (lS,5R)-7,7-éthylènedioxy-2-éthoxycarbonyl-

- 8 -

bicyclo[3.3.0]octane-3-one (I) optiquement active, obte-

nue par la présente invention, peut conduire à une car-

bacycline optiquement active, qui est le produit final de la présente invention, selon le schéma réactionnel suivant.

0 0

1 CO Et9 C02Et 02Et

0 HO2 THPO THPO

(I)' (VII) (VIII) (IX)

a.

CHO

THPO THP THPO OH HO OH

(X) (XI) (XII) -(XIII)

O i--Co2H 02H

3 0 I I

i%H I!

THPO OTHP THPO:HO OH

OTHP

(XIV) (XV) (XVI)

-9-

En conséquence, ce nouvel intermédiaire optique-

ment actif (I) obtenu par la présente invention contri-

bue grandement à une synthèse économique d'une carbacy-

cline optiquement active.

Comme indiqué dans le schéma réactionnel men- tionné ci-dessus, le produit de départ dont on a besoin pour la synthèse d'une carbacycline optiquement active est l'épimère (1S,5R) (I). Ainsi, le composé (III) qui est produit par la réduction sélective de l'épimère (1R,

5S) du racémique (II) ne peut pas être utilisé directe-

ment pour la synthèse d'une carbacycline optiquement active. En conséquence, d'un point de vue technique et économique, c'est un point important dans le domaine que

d'utiliser effectivement ce composé (III) pour la synthè-

se d'une carbacycline optiquement active. En tenant comp-

te de cette situation, les auteurs de l'invention ont

poursuivi des recherches intensives sur le sujet techni-

que mentionné ci-dessus, et ont finalement réussi à re-

convertir le composé de formule (III) en le composé (1SR,

5RS) de formule (II) par un procédé qui consiste à conver-

tir le composé (III), par oxydation du groupe hydroxyle en fonction cétone et saponification et décarboxylation subséquentes, en la 7,7alkylènedioxy-cis-bicyclo[3.3.0] octane-3-one (IV), qui est un précurseur pour la synthèse du composé (II) (1SR,5RS), et à soumettre ce composé (IV)

à la réaction indiquée dans le schéma suivant.

o0 (IV) (Il) 6P Xi02R

Le recyclage du composé réduit (III) peut repré-

senter un très grand avantage économique en procurant le

- 10 -

composé (II) qui est le produit de départ pour la synthè-

se du composé (I).

L'oxydation du groupe hydroxyle du composé (III) en fonction cétone peut être effectuée à l'aide d'acide chromique usuel, par exemple, les réactifs de Collins, de Sarret, de Jones, etc. Les réactions subséquentes de

saponification et de décarboxylation peuvent être effec-

tuées dans l'eau, ou dans un solvant mixte d'eau et d'un alcool approprié, en utilisant de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, ou un composé similaire,

tout en chauffant de façon convenable.

En tant que micro-organisme possédant une apti-

tude à réduire de façon spécifique la fonction cétone de

l'épimère (1R, 5S) de la (1SR,5RS)-7,7-alkylènedioxy-2-

alkoxycarbonyl-cis-bicyclo[3.3.0]octane-3-one (II) racé-

mique, utilisé dans la présente invention, on peut em-

ployer un grand nombre de micro-organismes qui sont con-

nus pour être capables de convertir par fermentation la

fonction cétone en un groupe hydroxyle. Les micro-organis-

mes préférés sont ceux appartenant à un certain groupe de microorganismes, par exemple ce que l'on appelle des levures. Des exemple de levures comprennent les genres

Pichia et Saccharomyces, plus particulièrement, des sou-

ches telles que Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Saccharomyces carlsbergensis, Saccharomyces bailii

et Pichia terricola.

Dans la mise en pratique du traitement du compo-

sé (II) avec de la levure, on peut utiliser une levure disponible dans le commerce, ou d'autres levures telles que recueillies à partir de milieuxde culture appropriés

dans lesquels on les cultive. On peut effectuer le trai-

tement en inoculant avec de la levure, à 30-37 C, une so-

lution tampon à pH 7, contenant à l'état dissous une sour-

ce convenable de carbone, et en incubant ensuite la levu-

re, après avoir ajouté une suspension du composé (II)

dans un milieu approprié de suspension. La fin du traite-

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- 11 -

ment, c'est-à-dire la suspension de la fermentation de

la levure, intervient lorsque l'on observe que la forma-

tion du produit a atteint un état stationnaire, en con-

trôlant la quantité de produit par chromatographie sur couches minces ou par chromatographie en phase gazeuse. Après la fin du traitement, les cellules sont éliminées, et le bouillon de fermentation est saturé avec du sel, extrait à l'aide d'un solvant, et l'extrait est purifié

par chromatographie sur gel de silice.

La présente invention est illustrée en détail en référence aux exemples, mais il doit être bien entendu que l'invention n'est en aucune manière limitée à ces exemples. Les exemples 1 à 8 illustrent des procédés d'obtention du composé désiré (I)' mentionné plus bas en

utilisant le composé (II)', et l'exemple 9 illustre un -

procédé partiel de recyclage du composé (III)'. Les exem-

ples de référence 1 à 2 illustrent des procédés de syn-

thèse des produits de départ, et les exemples de référen-

ce 3 à 9 illustrent des procédés de préparation d'une

carbacycline optiquement active à partir du composé (I)'.

Exemple 1

Dans une solution de 100 ml de tampon phosphate 0,1 M (pH 7) contenant du saccharose (15 g), on disperse

7,0 g de levure de boulanger à 30 C, et on secoue le mé-

lange à 30 C pendant 15 minutes. Au mélange résultant,

on ajoute une émulsion de 505 mg de (lSR, 5RS)-7,7-éthy-

lènedioxy-2-éthoxycarbonyl-cis-bicycloL[3.3.0]octane-3-one (II)' dans une solution à 0,2 % de Triton X-100 (15 ml), et on secoue le mélange à 30 C. Au bout de 8 heures, on ajoute au mélange 10 g de saccharose. Après 24 heures de secouage, on filtre le mélange réactionnel sur de la Célite, on sature le filtrat avec du chlorure de sodium,

et on l'extrait trois fois avee de l'acétate d'éthyle.

On lave la phase organique avec une saumure saturée, on la sèche sur sulfate de sodium, et on la concentre. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice

- 12 -

(éluant: 20 % (v/v) éther diéthylique/n-hexane), et

l'on obtient 183 mg de (1S,5R)-7,7-éthylènedioxy-2-étho-

xycarbonyl-bicyclo[3.3.0]octane-3-one (I)' sous forme

d'une huile, et 134 mg de (1S,5R,6R,7S)-3,3-éthylènedio-

xy-7-hydroxy-6-éthoxycarbonylbicyclo[3.3.0o]octane (III)'

sous forme d'une huile.

Pouvoir rotatoire de (I)': [] 1 + 15,30 (c = 1,87, CHC13) D Absorption infrarouge (film liquide) (cm1):

1765, 1735, 1665, 1625

Pouvoir rotatoire de (III)': [Ea]21 + 3,70 (c = 1,48, CHCl3) D Absorption infrarouge (film liquide) (cm1):

3550, 172D

Exemple 2

Dans une solution de 100- ml de tampon phosphate

0,1 M (pH 7) contenant du saccharose (15 g), on dis-

perse 7,0 g de levure de boulanger à 30 C, et on secoue

le mélange à 30 C pendant 15 minutes. Au mélange résul-

tant, on ajoute une émulsion de 498 mg de (II)' dans une solution à 0,2 % de Triton X-100 (15 ml), et on secoue

le mélange à 30 C. Au bout de 8 heures, on ajoute au mé-

lange 10 g de saccharose, et au bout de 24 heures, on y ajoute 10 g de saccharose et 3,5 g de levure de boulanger,

puis, 48 heures plus tard, on répète cette dernière ad-

dition. Après avoir secoué pendant 72 heures, on exécute essentiellement le même traitement que dans l'exemple 1,

ce qui donne 109 mg de (I)' et 76 mg de (III)'.

Pouvoir rotatoire de (I)': [a]22 + 19,9 (c = 1,99, CHCl3) D Pouvoir rotatoire de (III)': []D + 3,8 D (c = 1,51, CHCI3)

Exemple 3

On inocule individuellement quatre milieux de 100 ml (2 % d'extrait de malt, 0,1 % de peptone, 2 % de

glucose/eau purifiée), placés dans des flacons de Saka-

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guchi, à l'aide d'une boucle de platine, avec Saccharo-

myces cerevisiae NCYC 240, et on secoue les flacons à

C pendant 64 heures pour effectuer la préculture.

Deux portions des quatre milieux précultivés sont ensuite versées dans un milieu de 1,8 t (de même composition que celle mentionnée ci-dessus) dans un Erlenmeyer, et on

secoue deux flacons à 30 C pendant 68 heures pour effec-

tuer la culture. Après avoir récolté les cellules par centrifugation, on ajoute les cellules récoltées à 100 ml d'une solution tampon phosphate 0, 1 M, contenant 10 g de

glucose et maintenue à 30 C, puis on agite pendant 15 mi-

nutes. On ajoute ensuite au mélange résultant une émul-

sion de 500 mg de (II)' dans une solution à 0,2 % de Tri-

ton X-100 (15 ml), et on secoue le mélange à 30 C, et au bout de 6 heures, on ajoute 10 g de glucose, et au bout de 22 heures, on ajoute encore 5 g de glucose. Au bout

de 50 heures de secouage, on sépare les cellules du mi-

* lieu réactionnel par centrifugation, et le surnageant est saturé avec du chlorure de sodium et extrait trois fois à l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec une saumure saturée, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie

sur colonne (éluant: 20 % (v/v) éther diéthylique/n-

hexane), et l'on obtient 185 mg de (I)' et 133 mg de

(III)'.

Pouvoir rotatoire de (I)': [a] 21 + 13,2 (c=2,12, D CHCl 3) 21+37 Pouvoir rotatoire de (III)': [a]D1+ 3,7 (c = 2,15, CHCl3)

Exemple 4

En suivant essentiellement le même mode-opéra-

toire que celui décrit dans l'exemple 3, on initie la

réaction en utilisant Saccharomyces uvarum IFO 1225, cul-

tivée de la même manière que dans l'exemple 3, et 504 mg de (II)'. On ajoute au système réactionnel du glucose en une quantité de 10 g au bout de 4 heures, 5 g au bout de

- 14 -

19 heures, et 10 g au bout de 153 heures. Apres un se-

couage de 167 heures, un traitement identique pour l'es-

sentiel à celui de l'exemple 3 fournit 101 mg de (I)' et

57 mg de (III)'.

Pouvoir rotatoire de (I)': [Ca]D + 18,3 (c = 1,87, CHCl 3) Pouvoir rotatoire de (III)': [a]D + 3,70 (c = 1,32, CHC13)

Exemple 5

En suivant essentiellement le même mode opéra-

toire que celui décrit dans l'exemple 3, on initie la réaction en utilisant Saccharomyces carlsbergensis IFO 0565, cultivée de la même manière que celle décrite dans l'exemple 3, et 500 mg de (II)'. On ajoute au système réactionnel 10 g de glucose au bout de 4 heures, et 10 g de glucose au bout de 23 heures. Après un secouage de 68 heures, un traitement identique pour l'essentiel à celui

de l'exemple 3 fournit 219 mg de (I)' et 123 mg de (III)'.

Pouvoir rotatoire de (I)': [a]21 + 12,6 E]D (C = 2,08, CHCl3) 21 Pouvoir rotatoire de (III)': [E]D 1+ 3,8 (c = 1,47, CHCl3)

Exemple 6

En suivant essentiellement le même mode opéra-

toire que celui décrit dans l'exemple 3, on initie la réaction en utilisant Saccharomyces bailii, cultivée dans les mêmes milieux que dans l'exemple 3 (préculture pendant

22 heures, culture pendant 48 heures), et 511 mg de (II)'.

Dans ce cas, cependant, la culture et la réaction sont

effectuées toutes les deux à une température de 37 C.

Après secouage du système réactionnel pendant 5 heures, un traitement identique pour l'essentiel donne 170 mg de

(I)' et 210 mg de (III)'.

Pouvoir rotatoire de (I)': [a]l]D + 23,9 (c = 1,97, CHCl3)

- 15 -

Pouvoir rotatoire de (III)': [a] 1 + 3,9 (c - 1,81, CHCl3)

Exemple 7

En suivant essentiellement le même mode opéra-

toire que celui décrit dans l'exemple 3, on initie la

réaction (à une température de réaction de 37 C) en uti-

lisant Pichia terricola, cultivée de la même façon que dans l'exemple 3 (à une température de culture de 37 C), et 503 mg de (II)'. On ajoute au système réactionnel 10 g de glucose au bout de 4 heures. Après secouage du système

pendant 20 heures, un traitement identique pour l'essen-

tiel à celui de l'exemple 3 donne 80 mg de (I)' et 90 mg

de (III)'.

Pouvoir rotatoire de (I)': [a]21 + 14,9 D (c = 2,67, CHCl3) Pouvoir rotatoire de (III)': [a]D + 4,0 (c = 1,89, CHC13)

Exemple 8

7,7-éthylènedioxy-cis-bicyclo[3.3ú]octane-3-one

(IV)'

Une solution de 294 mg de (1S,5R,6R,7S)-3,3-

éthylènedioxy-7-hydroxy-6-éthoxycarbonylbicyclo[3.3.0] octane (III)', tel que préparé dans l'exemple 1, dans

du chlorure de méthylène (2 ml) est ajoutée à une solu-

tion d'un complexe anhydride chromique-pyridine dans du chlorure de méthylène (préparée à partir d'anhydride chromique (688 mg), de pyridine (1088 mg), et de chlorure

de méthylène (18 ml)), et on agite le mélange à tempéra-

ture ambiante pendant 10 minutes. On sépare le surnageant, on lave le résidu à l'éther, et on extrait les phases organiques réunies avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %. On neutralise la phase aqueuse avec de

l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'éther.

On lave successivement la phase organique avec une solu-

tion aqueuse saturée de sulfate de cuivre, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et une

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saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium,

et on la concentre pour obtenir 92 mg de (1R, 5S)-7,7-

éthylènedioxy-2-éthoxycarbonylbicyclo[3.3.O]octane-3-one.

A cette (1R, 5S)-7,7-éthylènedioxy-2-éthoxycarbonylbicy-

clo[3.3.O]octane-3-one ainsi obtenue, on ajoute 20 mg

d'hydroxyde de sodium et 0,9 ml de solvant mixte eau-

éthanol (4: 1), et on agite le mélange à 90 C pendant 4 heures. Apres refroidissement, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on

l'extrait à l'éther. La phase organique est ensuite la-

vée avec de la saumure saturée, séchée sur sulfate de so-

dium, et concentrée, et l'on obtient 42 mg du composé du titre. Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm 1i: 1740

Exemple 9

(1lSR,5RS)-7,7-éthylènedioxy-2-éthoxycarbonyl-

cis-bicyclo[3.3.0]octane-3-one (II)'

On chauffe au reflux, dans une atmosphère d'azo-

te, un mélange constitué de 14,1 g d'hydrure de sodium à

% dispersé dans une huile minérale, 56,6 ml de carbo-

nate diéthylique, et 60 ml de benzène anhydre. On ajoute goutte-à-goutte au mélange, en 3 heures et trente minutes, une solution de 21,4 g de 7,7éthylènedioxy-cis-bicyclo [3.3.0]octane-3-one dans 40 ml de benzène anhydre, et on poursuit le reflux pendant 1 heure. Apres refroidissement, on ajoute au mélange 20 ml d'acide acétique et 150 ml

d'eau glacée, et on extrait trois fois le mélange au ben-

zène. La phase organique est lavée à l'eau et avec une

saumure saturée, séchée sur sulfate de sodium, et concen-

trée. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (éluant: 17 % (v/v) acétate d'éthyl/n-hexane) pour obtenir 24,0 g du composé du titre sous forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm-1): 1765, 1735, 1665, 1625

- 17 -

Exemple de référence 1

3,3,7,7-diéthylènedioxy-cis-bicyclo[3.3.0]octa-

ne (VI)' On chauffe au reflux, en utilisant un appareil de Dean-Starktun mélange de 30,0 g de cis-bicyclo[3.3.O]

octane-3,7-dione, 145 ml d'éthylène-glycol, 1,19 g d'aci-

de p-toluènesulfonique, et 800 ml de benzène. On soutire en temps utile l'eau produite du mélange, on ajoute du

benzène, et on poursuit la réaction pendant 5 heures.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une saumure saturée, séchée sur sulfate

de sodium et concentrée, et l'on obtient 50,7 g du compo-

sé du titre sous forme d'un résidu en cristaux blancs.

Spectre d'absorption infrarouge (technique au -1 nujol) (cm): 1120 Exemple de référence 2 7,7-éthylènedioxy-cis-bicyclo[3.3.O]octane-3-one (IV)' On agite à température ambiante, pendant 1 heure et 40 minutes, un mélange de 53,9 g de 3,3,7,7-diéthylène

dioxy-cis-bicyclo[3.3.O]octane tel que préparé dans l'ex-

emple de référence 1, 2,26 g d'acide p-toluènesulfonique

et 500 ml d'un mélange acétone-eau (3: 1). Puis on ajou-

te au mélange 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hy-

drogénocarbonate de sodium, on sépare par filtration les cristaux précipités, on élimine sous vide l'acétone hors du filtrat, et on extrait le résidu au chloroforme. La phase organique est lavée avec une saumure saturée, séchée sur sulfate de sodium, et concentrée. On ajoute au résidu ml d'un mélange de n-hexane/éther diéthylique (1: 1),

et des cristaux se déposent. Après séparation des cris-

taux par filtration, on concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (éluant: 20-30 % (v/v) acétate d'éthyle/n-hexane), et l'on obtient

,4 g du composé du titre sous forme d'une huile.

- 18 -

Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm-1): 1740 Exemple de référence 3

(1R,5S,6R,7R)-3,3-éthylènedioxy-7-hydroxy-6-

éthoxycarbonylbicyclo[3.3.0]octane (VII) On ajoute sous agitation, à 40 C, en l'espace

de 30 minutes, 0,17 g de borohydrure de sodium à une so-

lution de 2,09 g de (1S,5R)-7,7-éthylènedioxy-2-éthoxy-

carbonylbicycloE3.3.0]octane-3-one (I)'([a]21 + 23,9 D (c = 2,55, CHC13)) dans 21 ml d'éthanol. On agite le mélange pendant 1 heure. Après avoir éliminé l'éthanol

sous vide, on dilue le résidu avec de l'eau et on l'ex-

trait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de la saumure saturée, séchée sur sulfate de

sodium et concentrée. On purifie le résidu par chromato-

graphie sur gel de silice (éluant: 20-50 % (v/v) éther diéthylique/nhexane), pour obtenir 1,60 g du composé du

titre sous forme d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm 1): 3500, 1730 Pouvoir rotatoire: [a]21 + 26,1 (c = 1,84, D CHCl3) Exemple de référence 4

(1R,5S,6S,7R)-3,3-éthylènedioxy-7-(2'-tétrahy-

dropiranyloxy)-6-hydroxyméthylbicyclo[3.3.0] octane (IX)

On agite pendant 3 heures à la température ambi-

ante un mélange de 2,65 g de (1R,5S,6R,7R)-3,3-éthylène-

dioxy-7-hydroxy-6-éthoxycarbonylbicyclo[3.3.O]octane, 1,34 g de dihydropyranne, 0,26 g de p-toluènesulfonate

de pyridinium dans 30 ml de chlorure de méthylène anhy-

dre. Puis le mélange réactionnel est successivement lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une saumure saturée, séchée sur sulfate

de sodium, et concentrée,et l'on obtient entant que rési- du 3,70 g de l'éther tétrahydropyrannylique (VIII) sous

- 19 -

forme d'une huile. On ajoute goutte-à-goutte, en l'espace d'l heure, tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, une solution de l'éther tétrahydropyrannylique brut résultant dans 15 ml d'éther diéthylique anhydre à une suspension de 0,59 g d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre. On agite

encore le mélange à température ambiante pendant 30 minu-

tes. Après refroidissement avec de la glace, on ajoute au mélange réactionnel, successivement, 0,6 ml d'eau,

1,8 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de so-

dium, et 0,6 ml d'eau, et on agite encore le mélange pen-

dant 1 heure. Le mélange est filtré sur Célite, séché sur sulfate de sodium, et concentré. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (éluant: 25 % (v/v) acétate d'éthyle/n-hexane), et l'on obtient 3, 04 g du

composé du titre sous forme d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm-1): 3470 Exemple de référence 5

(1R,SS,6R,7R)-3,3-éthylènedioxy-7-(2'-tétrahy-

dropyranyloxy)-6-[(E)-3'-oxo-1'-octènyl]bicyclo [3.3.0]octane (XI)

On agite à température ambiante, pendant 3 heu-

res, un mélange de 3,04 g de(1R,5S,6S,7R)-3,3-éthylène-

dioxy-7-(2'-tétrahydropyranyloxy)-6-hydroxyméthylbicyclo [3.3.0]octane tel que préparé dans l'exemple de référence

4, 4,40 g de chlorochromate de pyridinium, 0,34 g d'acé-

tate de sodium dans 45 ml de chlorure de méthylène anhy-

dre. Puis on sépare le surnageant, on lave le résidu à

l'éther diéthylique, et l'on fait passer les phases orga-

niques combinées à travers une courte colonne de Florisil et on les concentre pour obtenir 2,67 g de l'aldéhyde (X) brut en tant que résidu. On ajoute goutte à goutte en l'espace de 10 minutes, à température ambiante, sous

argon et sous agitation, une solution de 2,20 g de 2-oxo-

heptylphosphonate de diméthyle dans 6 ml de tétrahydro-

- 20 -

furanne anhydre à une suspension de 0,38 g d'hydrure de sodium à 60 % dispersé dans une huile minérale dans

ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on agite le mélan-

ge résultant pendant 30 minutes. On ajoute au mélange résultant, goutte-àgoutte, en l'espace de 15 minutes,

à température ambiante, une solution de 2,67 g de l'al-

déhyde brut dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on agite le mélange pendant 30 minutes. On fait passer le mélange réactionnel sur une courte colonne de gel de silice, et on le concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (éluant: 10 % (v/v) acétate d'éthyle/n-hexane) pour obtenir 2,62 g du composé

du titre sous forme d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm-): 1695, 1670, 1630 Exemple de référence 6

(1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-3'a-hydroxy-1'-

octényl]bicyclo[3.3.0]octane-3-one (XIII)

On ajoute, à -15 C, 0,16 g de borohydrure de so-

dium à une solution de 3,34 g de (1R,5S,6R,7R)-3,3-éthy-

lènedioxy-7-(2'-tétrahydropyranyloxy-6-[(E)-3'-oxo-1'-

ocóényl]bicyclo[3.3.0]octane dans 50 ml de méthanol.

Puis on élimine le méthanol sous vide, on ajoute au rési-

du de la saumure saturée, et on extrait le mélange à

l'acétate d'éthyle; il s'est alors formé le composé (XII).

Après élimination du solvant, on ajoute au résidu 50 ml

d'une solution mixte d'acide acétique-eau-tétrahydrofu-

ranne (3:1: 1), et on agite le mélange à 45 C pendant 3 heures. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de

la saumure saturée, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle.

La phase organique est successivement lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et avec une saumure saturée, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (éluant: 20 % (v/v) acétonechlorure de méthylène), et l'on obtient 0,74 g

- 21 -

d'une substance huileuse (l'épimère 3'B) à partir de la fraction la moins polaire, et 0,96 g du composé du titre (l'épimère 3'a) sous forme d'une huile, à partir de la

fraction la plus polaire.

Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm-1): 3420, 1740 Pouvoir rotatoire E: []D3 -8,2 (c = 1,53, CHCl3) Exemple de référence 7

(1R,5S,6R,7R)-7-(2'-tétrahydropyranyloxy)-6-

[(E)-3'a-(2'-tétrahydropyranyloxy)-1'-octényl]-

bicyclo[3.3.Ol]octane-3-one

On agite à température ambiante, pendant 3 heu-

res, un mélange de 698 mg de (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-

[(E)-3'a-hydroxy-1'-octényl]bicyclo[3.3.O]octane-3-one tel-

le que préparée dans l'exemple de référence 6, 661 mg de

dihydropyrane, et 132 mg de p-toluènesulfonate de pyridi-

nium dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre. Puis le mélange réactionnel est successivement lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une

saumure saturée, séché sur sulfate de sodium et concen-

tré. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice-(éluant: 10-20 % (v/v) acétate d'éthyle/n-hexane) pour obtenir 1059 mg du composé du titre sous forme d'une

huile.

Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm): 1745 Exemple de référence 8 Bis(tétrahydropyranyl)éther de 5(E)-carbacycline

A une solution d'anion diméthyl--sulfoxyde (pré-

parée à partir de 409 mg d'hydrure de sodium à 60 % dis-

persée dans une huile minérale et de 5,3 ml de diméthyl-

sulfoxyde), on ajoute une solution de 2,27 g de bromure

de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium dans du diméthyl-

sulfoxyde (5,3 ml), et on agite le mélange à température

ambiante pendant 30 minutes sous argon. A la solution d'-

- 22 -

ylure résultante, on ajoute une solution de 222 mg de

(1R,5S,6R,7R)-7-(2'-tétrahydropyranyloxy)-6-[(E)-3'a-

(2"-tétrahydropyranyloxy)-1'-octényl]-bicyclo[3.3.0]octane-

3-one dans du diméthyl-sulfoxyde (0,5 ml), et on agite le mélange à 45 C pendant 22 heures. Puis on ajoute au mé- lange de l'eau, puis de l'acide acétique, et on l'extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une saumure saturée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (éluant: 15 % (v/v) acétate d'éthyle/ n-hexane), pour obtenir 41 mg d'une substance huileuse (l'isomère 5 Z) à partir de la fraction la moins polaire, et 100 mg du composé du titre, sous forme d'une huile,

à partir de la fraction la plus polaire.

Spectre d'absorption infrarouge (technique du film liquide) (cm-1): 1745, 1715 Exemple de référence 9 (E)-carbacycline On agite à 45 C, pendant 3 heures, un mélange

de 206 mg de bis(tétrahydropyranyl)éther de S(E)-carbacy-

cline, tel que préparé dans l'exemple de référence 8,

dans 8 ml d'un solvant mixte acide acétique-eau-tétrahy-

dropyrane (3: 1: 1). Puis on dilue le mélange réaction-

nel avec une saumure saturée, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une saumure saturée, séchée sur sulfate de sodium, et concentrée. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice

(éluant: 50 % (v/v) acétate d'éthyle/n-hexane) pour ob-

tenir 82 mg du composé du titre sous forme de cristaux.

Une recristallisation dans un mélange éther diéthylique/ n-hexane donne des cristaux ayant un point de fusion de

58,5-60,0 C.

Spectre d'absorption infrarouge (technique au KBr) (cm 1): 3380, 1725, 1680 Pouvoir rotatoire: [a]21 + 89 (c = 0,525, MeOH) D

- 23 -

Claims (8)

REVENDICATIONS

1. - (1S,5R)-7,7-alkylènedioxy-2-alkoxycarbonyl-

bicyclo[3.3.0]octane-3-one optiquement active, de formu-

le (I)

<B

) (I)

O C02R

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur,

et B représente un groupe alkylène éventuellement substi-

tué par un groupe alkyle.

2.- (1S,5R,6R,7S)-3,3-alkylènedioxy-7-hydroxy-6-

alkoxycarbonylbicyclo[3.3.0]octane optiquement actif, de formule (III) B\ OA

R02C __ (III)

HIO

dans laquelle R et B sont tels que définis dans la reven-

dication 1.

3.- Procédé de préparation d'un composé de for-

mule (I) et d'un composé de formule (III) qui comprend

le traitement d'une (1SR,5RS)-7,7-alkylènedioxy-2-alko-

xycarbonyl-cis-bicyclo[3.3.O]octane-3-one, qui est un racémique de formule (II)

- 24 -

_<B O)

(I)

C 02R dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur,

et B représente un groupe alkylène éventuellement substi-

tué par un groupe alkyle, par un micro-organisme ayant la capacité de réduire spécifiquement la fonction cétone de l'épimère (1R,5S) du racémique (II), donnant ainsi,

en tant que composé non-réduit, une (1S,5R)-7,7-alkylène-

dioxy-2-alkoxycarbonyl-bicyclo[3.3.0]octane-3-one opti-

quement active, de formule (I) oB

ô,B\ O

(1)

0 CO2R

et, en tant que composé réduit, un (1S,5R,6R,7S)-3,3-

alkylènedioxy-7-hydroxy-6-alkoxycarbonyl-bicyclo[3.3.0]-

octane optiquement actif, de formule (III)

-' B

0)

RO2C__X - (III)

H-

dans laquelle R et B sont tels que définis ci-dessus.

4.- Procédé conforme à la revendication 3, qui comprend en outre la séparation du composé de formule (I)

ou du composé de formule (III) par des techniques ordi-

naires de séparation.

5.- Procédé conforme à l'une des revendications

- 25 -

3 et 4, dans lequel le micro-organisme utilisé pour le

traitement du racémique est une levure.

6.- Procédé conforme à la revendication 5, dans

lequel la levure comprend les genres Pichia et Saccharo-

myces.

7.- Procédé conforme à la revendication 6, dans lequel la levure comprend Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Saccharomyces carlsbergensis,

Saccharomyces bailii ou Pichia terricola.

8. - Procédé de conversion d'un composé de for-

mule (III) en un composé de formule (II) qui consiste à

soumettre à une réaction d'oxydation un (l1S,5R,6R,7S)-

3,3-alkylènedioxy-7-hydroxy-6-alkoxycarbonyl-bicyclo [3.3.O]octane optiquement actif de formule (III)

B

n (III)

Ro 2c-...

H

HO" dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et B représente un groupe alkylène éventuellement substitué par un groupe alkyle, pour convertir le groupe hydroxyle en fonction cétone, à soumettre le composé ainsi oxydé à une saponification et à une décarboxylation pour obtenir une 7,7-alkylènedioxy-cis-bicyclo[3.3.O]octane-3-one de formule (IV) - B

0

\O (IV) O

- 26 -

dans laquelle B est tel que défini ci-dessus, et à intro-

duire un groupe alkoxycarbonyl en position 2 du composé

de formule (IV) pour le convertir en une (1SR,5RS)-7,7-

alkylènedioxy-2-alkoxycarbonyl-cis-bicyclo[3.3.0]octane-

3-one racémique de formule (II) < B o

O C02R

dans laquelle R et B sont tels que définis ci-dessus.