FR2487349A1

FR2487349A1 - Derives de l'hydronaphtalene, leur preparation et leur utilisation en therapeutique

Info

Publication number: FR2487349A1
Application number: FR8107998A
Authority: FR
Inventors: Akira Terahara; Kiyoshi Hamano; Yoshio Tsujita; Minoru Tanaka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1980-04-22
Filing date: 1981-04-22
Publication date: 1982-01-29
Also published as: IT1146748B; GB2075013B; DE3116066A1; FR2487349B1; JPS6365657B2; US4361515A; GB2075013A; IT8167545A0; US4438277A; DE3116066C2; JPS56150037A

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES COMPOSES DE FORMULE (I) OU (II): (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LESQUELLES Z, A, B, R A R, X ETONT DES SIGNIFICATIONS DEFINIES. CES COMPOSES PRESENTENT UNE ACTIVITE ANTI-HYPERCHOLESTEROLEMIQUE ET PEUVENT ETRE PREPARES A PARTIR DE CERTAINS PRODUITS NATURELS POUVANT ETRE OBTENUS PAR CULTURE DE MICROORGANISMES DES GENRES PENICILLIUM OU MONASCUS.

Description

2487349.

La présente invention concerne une série de

nouveaux composés qui se sont révélés inhiber la bio-

synthèse du cholestérol et qui peuvent être ainsi uti-

lisés dans le traitement et la prévention de troubles dûs à des taux élevés de cholestérol dans le corps. L'invention concerne aussi des procédés de préparation

desdits composés.

L'hyperlipémie, en particulier l'hypercholes-

térolémie, est connue comme étant l'une des causes prin-

cipales des cardiopathies, comme l'infarctus du myocarde ou l'artériosclérose. Il en résulte que des recherches

très importantes ont été entreprises dans le but de dé-

couvrir des composés capables de réduire les taux de li-

pides, en particulier de cholestérol, dans le sang. Un groupe de composés de ce type est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'lAmérique No. 3 983 140 et a été isolé

du milieu de culture obtenu en cultivant des microorga-

nismes du genre Penicillium, ce groupe de composés étant désigné globalement par ML-236. Les demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique No. 121 515, déposée le 14 Février 1980, et No. 137 821, déposée le 4 Avril 1980, décrivent un composé de structure similaire, désigné par l'expression Monacolin K ou MB-530B, et certains sels

et esters du MB-530B sont décrits dans la demande de bre-

vet des Etats-Unis d'Amérique No. 172 231, déposée le

Juillet 1980. Le MB-530B et ses sels peuvent être pré-

parés en cultivant des microorganismes du genre Monascus, en particulier, mais non exclusivement, des souches de

Monascus ruber. Un autre composé du groupe MB-530, dési-

gné par MB-530A, de même que d'autres composés présentant une parenté avec les groupes ML-236 et MB-530 sont décrits

dans des demandes de brevet en instance intitulées "Irnhi-

bitors of Cholesterol Biosynthesis, their Preparation and Use" et "Compounds which Inhibit Cholesterol Biosynthesis,

and their Preparation" (A. Sato et al.).

La Demanderesse a trouvé une série de composés voisins des composés précités de l'art antérieur, ces

nouveaux composés présentant aussi une intéressante acti-

vité d'inhibition de la biosynthèse du cholestérol.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I): z (Clt212 OR2

H3C _ I

A __8 q 11) (dans laquelle: Z représente un groupe de formule RtO 0o Ro R5TOR dûou J R A représente un groupe de formule -CH- OOH 00H -C- Il -CHX B représente un groupe de formule -CH- OR3 -C- Il

ou -CH-

I X R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2, R, R4 et R6 sont identiques ou différents,

chacun d'eux représentant un atome d'hydrogène ou un grou-

pe acyle; -CH- I OR7 ou R5 représente un groupe carboxy; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle; X représente un atome d'halogène; et -la liaison ---- représente une liaison s-mple ou une double liaison; L'invention concerne aussi les sels et esters

du groupe carboxyle représenté par R5.

L'invention concerne en outre les époxydes de

formule (II), qui sont très proches des composés préci-

tés de formule (I): o oR2 H3C R1

I 2 4

(dans laquelle R1, R et R4 ont les significations précitées).

On va maintenant donner une description détail-

lée de l'invention.

Puisque les composés de l'invention sont des dé-

rivés des composés des groupes ML-236 et MB-530, ils se-

ront désignés comme étant des dérivés hydrogénés de

ML-236A, ML-236B, MB-530A ou MB-530B ou des acides carboxy-

liques correspondants conformément au schéma suivant Composés de formule (A) HO 2 HO, O

4R0

7 OR2 tAi (i) lorsque R1 et R représentent tous deux des atomes d'hydrogène, le composé est appelé dihydro-ML-236A

(DH.ML-,236A);

(ii) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe 0 -méthylbutyryle, le composé est appelé dihydro-ML-236B (DH.ML- 236B);

(iii) lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 re-

présente un atome d'hydrogène, le composé est appelé dihydro-MB-530A (DH. MB-530A);

(iv) lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 re-

présente un groupe i(-méthylbutyryle, le composé est appelé dihydro-MB530B (DH.MB-530B); Composés de formule (B):

4<

M 5O"

11 OR2 C

H3C 2

3 R

(i) lorsque R1 et R2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, le composé est appelé tétrahydro-ML-236A

(TH.ML-236A);

(ii) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe Oc -méthylbutyryle, le composé est appelé tétrahydro-ML-236B (TH. ML-236B);

(iii) lorsque Ri représente un groupe méthyle et R2 re-

présente un atome d'hydrogène, le composé est appelé tétrahydro-MB-530A (TH.MB-530A);

(iv) lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 re-

présente un groupe a -méthylbutyryle, le composé est appelé tétrahydro-MB530B (TH.MB-530B); Cômposés de formule (C): (Ci (i) lorsque d'hydrogène, carboxylique R1 et R2 représentent tous deux des atomes le composé est appelé acide dihydro-ML-236A (acide DH.ML-236A carboxylique); (ii) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe 0méthylbutyryle, le composé est

appelé acide dihydro-ML-236B carboxylique (acide DH.ML-

236B carboxylique);

(iii) lorsque R représente un groupe méthyle et R2 re-

présente un atome d'hydrogène, le composé est appelé aci-

de dihydro-MB-530A carboxylique (acide DH.MB-530A carboxy-

lique);

(iv) lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 re-

présente un groupe 0( -méthylbutyryle, le composé est appelé acide dihydro-MB-530B carboxylique (DH.MB-530B carboxylique); Composés de formule (D) (0) (i) lorsque R1 et R représentent tous deux des atomes

d'hydrogène, le composé est appelé acide tétrahydro-ML-

236A carboxylique (acide TH.ML-236A carboxylique); (ii) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe o( méthylbutyryle, le composé est

appelé acide tétrahydro-ML-236B carboxylique (acide TH.ML-

236B carboxylique);

(iii) lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 repré-

sente un atome d'hydrogène, le composé est appelé acide

tétrahydro-MB-530A carboxylique (acide TH.MB-530A carbo-

xylique):

(iv) lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 repré-

sente un groupe < -méthylbutyryle, le composé est appelé acide tétrahydroMB-530B carboxylique (acide TH.MB-530B carboxylique); Les dérivés acylés des composés ci-dessus sont ensuite appelés, de la manière usuelle, en utilisant les

structures ci-dessus en tant que composé de rattachement.

Les époxydes de formule (II) sont simplement appelés époxydes de ML-236A, ML-236B, MB-530A ou MB-530B ou de

leurs dérivés acylés.

Dans les composés de formule (I) et (II), R2, R3, R4 et R6 peuvent représenter des atomes d'hydrogène

ou des groupes acyle et R7 peut représenter un atome d'hy-

drogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle. Lorsque ces groupes représentent un groupe acyle, il peut s'agir d'un

groupe acyle organique (par exemple un groupe acyle alipha-

tique, un groupe acyle aromatique, un groupe acyle arylali-

phatique, un groupe acyle alicyclique, un groupe acyle hété-

rocyclique, un groupe acyle aliphatique substitué par un hétérocycle, un groupe sulfonyle aliphatique, un groupe sulfonyle aromatique, un groupe phosphoryle aliphatique, un groupe phosphoryle aromatique ou un groupe phosphoryle arylaliphatique) ou d'un groupe acyle minéral (par exemple

un groupe acyle dérivant de l'acide phosphorique, de l'a-

cide sulfurique ou de l'acide nitrique).

Lorsque le groupe acyle est un groupe acyle ali-

phatique, celui-ci peut être saturé ou insaturé; des exem-

ples de tels groupes comprennent: des groupes alcanoyle en C2-C20, à chaîne droite ou ramifiée (par exemple les

groupes acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valé-

ryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle, 2-méthylvaléryle, heptanoyle, isoheptanoyle, octanoyle, iso-octanoyle, 2-mé-

thyloctanoyle, nonanoyle, isononanoyle, décanoyle, undéca-

noyle, dodécanoyle, tridécanoyle, têtradécanoyle, pentadé-

canoyle, palmitoyle, stéaroyle, iso-stéaroyle, nonadécanoyle

et eicosanoyle); des groupes alcénoyle en C3-C20 (par exem-

ple les groupes acryloyle, crotonoyle, 3-buténoyle, métha-

cryloyle, 3-méthyl-2-buténoyle, 2-penténoyle, 4-penténoyle,

tigloyle, angéloyle, 2-hexénoyle, 2-hepténoyle, hepta-2,4-

diénoyle, 2-octénoyle, 2-nonénoyle, 2-décénoyle, 2-undécé-

noyle, linolénoyle, oléoyle, linoléoyle et arachidonoyle;

et des groupes alcynoyle en C3-C20 (par exemple les grou-

pes propynoyle, 2-butynoyle, 3-butynoyle, 2-pentynoyle, 2-hexynoyle, 2heptynoyle, 2-octynoyle, 2-nonynoyle et 2-décynoyle). Ces groupes acyle peuvent être non substitués ou peuvent comporter un ou plusieurs substituants, par exemple: des atomes d'halogène, comme le chlore ou le brome; le groupe trifluorométhyle; le groupe nitro; le groupe carboxy; des groupes alcoxycarbonyle, comme les groupes méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; des groupes aralcoxycarbonyle, comme le groupe benzyloxycarbonyle; le groupe cyano; le groupe amino; des groupes alcanoylamino, comme le groupe acétylamino; des groupes alkylamino, comme les groupes méthylamino, diméthylamino ou éthylamino; des groupes aralkylamino, comme le groupe benzylamino;

le groupe hydroxy; des groupes alcanoyloxy, comme le grou-

pe acétoxy ou le groupe pivaloyloxy; des groupes alcoxy, comme les groupes méthoxy ou éthoxy; le groupe sulfhydryle;

des groupes alkylthio, comme le groupe méthylthio ou éthyl-

thio; et des groupes acylthio, comme le groupe acétylthio

ou benzylthio.

2 4 Lorsque le groupe acyle représenté par R2-R4,

R6 ou R7 est un groupe acyle aromatique, le noyau aroma-

tique peut être un noyau simple (par exemple un noyau benzénique) ou un noyau fusionné (noyaux condensés), par exemple un noyau naphtalène, un noyau anthracène ou un noyau indane. Ce noyau peut comporter éventuellement un ou plusieurs substituants, par exemple des groupes alkyle, des groupes alcoxy, des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle, des groupes nitro, des groupes cyano, des groupes amino ou des groupes hydroxy; lorsqu'il y a

deux ou plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être iden-

tiques ou différents. Des exemples spécifiques de tels groupes acyle aromatiques comprennent les groupes benzoyle, o-toluoyle, m-toluoyle, Ztoluoyle, 2,4-diméthylbenzoyle, 3,4-diméthylbenzoyle, 2-éthylbenzoyle, 3éthylbenzoyle,

4-éthylbenzoyle, 2-propylbenzoyle, 3-propylbenzoyle, 4-pro-

pylbenzoyle, 4-butylbenzoyle, o-anisoyle, m-anisoyle, R-a-

nisoyle, 2,4-diméthoxybenzoyle, 2-éthoxybenzoyle, 3-éthoxy-

benzoyle, 4-éthoxybenzoyle, 2-propoxybenzoyle, 3-propoxy-

benzoyle, 4-propoxybenzoyle, 2-butoxybenzoyle, 3-butoxyben-

zoyle, 4-butoxybenzoyle, pipéronyloyle, 2-chlorobenzoyle, 3chlorobenzoyle, 4-chlorobenzoyle, 2,3-dichlorobenzoyle,

3,4-dichlorobenzoyle, 2,4-dichlorobenzoyle, 2-bromobenzoy-

le, 3-bromobenzoyle, 4-bromobenzoyle, 2-fluorobenzoyle, 3-

fluorobenzoyle, 4-fluorobenzoyle, 2-trifluorométhylbenzoyle,

3-trifluorométhylbenzoyle, 4-trifluorométhylbenzoyle, 2-ni-

trobenzoyle, 3-nitrobenzoyle, 4-nitrobenzoyle, 2,4-dinitro-

benzoyle, 3,5-dinitrobenzoyle, salicyloyle, 3-hydroxy-

benzoyle, 4-hydroxybenzoyle, 2-acétoxybenzoyle, 3-acétoxy-

benzoyle, 4-acétoxybenzoyle, anthraniloyle, 2-acétamidoben-

zoyle, 4-acétamidobenzoyle, vanilloyle, vératroyle, proto-

catéchuoyle, galloyle, 1-naphtoyle, 2-naphtoyle, 2-anthra-

noyle, 4-indanecarbonyle, 5-indanecarbonyle et 4-indène-

carbonyle. Lorsque le groupe acyle représenté par R2-R4, R6

ou R7 est un groupe acyle arylaliphatique, le noyau aroma-

tique de ce groupe acyle arylaliphatique peut être un no-

yau simple ou un noyau fusionné, comme illustré ci-dessus

-2487349

pour le groupe acyle aromatique, tandis que le fragment

aliphatique peut être saturé ou insaturé. Le noyau aro-

matique peut éventuellement comporter un ou plusieurs

substituants, comme illustré plus haut pour les grou-

pes acyle aromatiques. Comme exemples de tels groupes

acyle arylaliphatiques, on peut citer les groupes phényl-

acétyle, 2-méthylphénylacétyle, 3-méthylphénylacétyle,

4-méthylphénylacétyle, 2-éthylphénylacétyle, 2-méthoxy-

phénylacétyle, 3-méthoxyphénylacétyle, 4-méthoxyphényl-

acétyle, 2-éthoxyphénylacétyle, 3-éthoxyphénylacétyle,

4-éthoxyphénylacétyle, 2-propoxyphénylacétyle, 3-propo-

xyphénylacétyle, 4-propoxyphénylacétyle, 2,4-diméthoxy-

phénylacétyle, 3,4-méthylènedioxyphénylacétyle, 2-hydroxy-

phénylacétyle, 3-hydroxyphénylacétyle, 4-hydroxyphényla-

cétyle, 2-chlorophénylacétyle, 3-chlorophénylacétyle, 4-

chlorophénylacétyle, 2,3-dichlorophénylacétyle, 2,4-di-

chlorophénylacétyle, 3,5-dichlorophénylacétyle, 2-bromo-

phénylacétyle, 3-bromophénylacétyle, 4-bromophénylacéty-

le, 2-nitrophénylacétyle, 3-nitrophénylacétyle, 4-nitro-

phénylacétyle, 4-aminophénylacétyle, 2-phénylpropionyle,

3-(2-méthylphényl)propionyle, 3-(3-méthylphényl)propiony-

le, 3-(4-méthylphényl)propionyle, 3-(2-méthoxyphényl)pro-

pionyle, 3-(3-méthoxyphényl)propionyle, 3-(4-méthoxyphényl)-

propionyle, 3-(3,4-méthylènedioxyphényl)propionyle, 3-(2-

chlorophényl)propionyle, 3-(3-chlorophényl)propionyle, 3-(4-chlorophényl) propionyle, phénoxyacétyle, cinnamoyle, o-méthylcinnamoyle, mméthylcinnamoyle, 2-méthylcinnamoyle,

o-méthoxycinnamoyle, m-méthoxycinnamoyle, 7-méthoxycinna-

moyle, o-hydroxycinnamoyle, m-hydroxycinnamoyle, 2-hydroxy-

cinnamoyle, o-chlorocinnamoyle, m-chlorocinnamoyle, 2-chlo-

rocinnamoyle, o-bromocinnamoyle, m-bromocinnamoyle et 2-

bromocinnamoyle. Lorsque le groupe acyle représenté par R2-R4

R ou R7 est un groupe acyle alicyclique, le noyau ali-

cyclique peut être saturé ou insaturé et il comporte de préférence 3 à 7 atomes de carbone. Comme exemples de

tels groupes acyle alicycliques, on peut citer les grou-

pes cyclopropanecarbonyle, cyclobutanecarbonyle, cyclo-

but-1-ènecarbonyle, cyclobut-2-ènecarbonyle, cyclopenta-

necarbonyle, cyclopent-1-ènecarbonyle, cyclopent-2-ène-

carbonyle, cyclopenta-1,3-diènecarbonyle, cyclopenta-2,4-

diènecarbonyle, cyclohexanecarbonyle, cyclohex-1-ènecar-

bonyle, cyclohex-2-ènecarbonyle, cyclohex-3-ènecarbonyle,

cyclohexa-1,3-diènecarbonyle, cyclohexa-2,4-diènecarbony-

le, cycloheptanecarbonyle, cyclohept-1-ènecarbonyle, cy-

clohept-2-ènecarbonyle, cyclohept-3-ènecarbonyle, cyclo-

hepta-1,3-diènecarbonyle, cyclohepta-2,4-diènecarbonyle,

cyclohepta-2,5-diènecarbonyle, cyclohepta-1,4-diènecarbo-

nyle, cyclohepta-1,5-diènecarbonyle, cyclohepta-1,3,5-

triènecarbonyle, cyclohepta-2,4-6-triènecarbonyle et

adamantanecarbonyle. Ces noyaux peuvent comporter éven-

tuellement un ou plusieurs substituants, comme illustré ci-dessus pour les groupes acyle aromatiques et de tels

substituants peuvent former un ou plusieurs noyaux fu-

sionnés au noyau alicyclique susmentionné.

Lorsque le groupe acyle représenté par R2-R4, R6 ou R7 est un groupe acyle hétérocyclique, le noyau

hétérocyclique comporte de préférence 5 ou 6 atomes nu-

cléaires, un ou plusieurs d'entre eux étant un hétéro-

atome, par exemple un atome d'azote, un atome d'oxygène,

un atome de soufre ou un atome de sélénium. Ce noyau hé-

térocyclique peut être éventuellement fusionné avec un noyau carbocyclique ou avec un autre noyau hétérocyclique

(qui peut être identique à ou différent du noyau hétéro-

cyclique mentionné en premier) pour former un système hé-

térocyclique à noyaux fusionnés. Le groupe acyle hété-

rocyclique peut comporter un ou plusieurs substituants,

comme illustré ci-dessus à propos des groupes acyle aro-

matiques. Des exemples spécifiques de tels groupes acyle

hétérocycliques comprennent les groupes 2-thénoyle, 3-thé-

noyle, 5-méthylthén-2-oyle, 5-chlorothén-2-oyle, 4,5-di-

méthylthén-3-oyle, 2-furoyle, 3-furoyle, 5-méthylfur-2-

oyle, 5-chlorofur-2-oyle,pyridine-2-carbonyle, 3-méthyl-

pyridine-2-carbonyle, 4-méthylpyridine-2-carbonyle, 5-

méthylpyridine-2-carbonyle, 6-méthylpyridine-2-carbony-

le, nicotinoyle, isonicotinoyle, isoxazole-3-carbonyle, isoxazole-4carbonyle, oxazole-2-carbonyle, oxazole-4-

carbonyle, 4-acétylaminothiazole-2-carbonyle, 1,3,4-thia-

diazole-2-carbonyle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-carbo-

nyle, 1,2,3-triazole-1-carbonyle, 1,2,3,4-tétrazole-1-

carbonyle, pipéridinecarbonyle, 4-méthyl-1-pipérazine-

carbonyle, 1-pyrrolidinecarbonyle, benzofuranne-2-car-

bonyle et benzothiophène-2-carbonyle.

Lorsque le groupe acyle représenté par R2-R4, R6 ou R7 est un groupe acyle aliphatique substitué par un hétérocycle, le groupe hétérocyclique peut être comme décrit plus haut pour les groupes acyle hétérocycliques et le fragment aliphatique peut être saturé ou insaturé

et peut être comme décrit plus haut pour les groupes acy-

le aliphatiques. Des exemples de tels groupes acyle ali-

phatiques substitués par un hétérocycle comprennent les

groupes 2-thiénylacétyle, (5-méthylthiophène-2-yl)acé-

tyle, (5-chlorothiophène-2-yl)acétyle, 3-thiénylacétyle,

2-furylacétyle, 3-furylacétyle, 2-pyridylacétyle, 3-pyri-

dylacétyle, 4-pyridylacétyle, 2-furylacryloyle, 3-furyl-

acryloyle, 2-thiénylacryloyle, 3-thiénylacryloyle, pipéridi-

noacétyle, 4-méthylpipéridinoacétyle, 2-amino-3-(indol-2-

yl)propionyl et 2-amino-3-(indol-3-yl)propionyle.

Lorsque le groupe acyle représenté par R2-R4, R6 ou R7 est un groupe sulfonyle, celui-ci peut être un

groupe sulfonyle aliphatique (par exemple un groupe mé-

thanesulfonyle ou un groupe éthanesulfonyle) ou un groupe

sulfonyle aromatique (par exemple un groupe benzènesul-

fonyle ou un groupe toluènesulfonyle).

Lorsque le groupe acyle représenté par R2-R4, R6 ou R7 est un groupe phosphoryle, ce dernier peut être un groupe phosphoryle aliphatique (par exemple un groupe diméthylphosphoryle ou un groupe diéthylphosphoryle), un groupe phosphoryle aromatique (par exemple un groupe

ditolylphosphoryle) ou un groupe phosphoryle arylalipha-

tique (par exemple un groupe dibenzylphosphoryle, 2-mé-

thylbenzylphosphoryle, 2-bromobenzylphosphoryle ou -mé-

thoxybenzylphosphoryle). Lorsque R7 représente un groupe alkyle,, ce dernier peut être un groupe alkyle en C1-C6, à chaîne droite ou ramifiée, tel qu'un groupe méthyle, éthyle,

propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, t-

butyle, pentyle, 2-méthylbutyle, 1-méthylbutyle, 1,1-di-

méthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 3-méthylbutyle, néo-

pentyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 3-mé-

thylpentyle, 4-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,2-di-

méthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle,

* 1,1,2-triméthylbutyle, 1,2,2-triméthylpropyle, 1-éthyl-

butyle, 2-éthylbutyle, 3-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthyl-

propyle, 1-éthyl-2-méthylpropyle ou 2,2-diméthylbutyle.

Dans les composés de formule (I), R5 représen-

te un groupe carboxy. Cependant, la présente invention

concerne aussi les sels et esters de ces composés, c'est-

à-dire des composés de formule (I) dans lesquels R5 re-

présente un groupe de formule -C00(R')r dans laquelle R' représente le fragment alcoolique d'un ester ou le fragment cationique d'un sel et r représente l'inverse

de la valence de R'.

Dans les sels des composés de formule (I), lorsque R' représente le fragment cationique d'un sel, il peut s'agir d'un atome de métal, par exemple un atome de métal alcalin (par exemple sodium ou potassium), un atome de métal alcalino-terreux (par exemple calcium, magnésium ou baryum) , un atome d'un métal de transition

(par exemple fer, nickel ou cobalt) ou des atomes d'au-

tres métaux (par exemple aluminium, zinc ou cuivre); dans ce cas, r sera l'inverse de la valence bien connue de ces métaux, cette valence étant normalement, dans les

exemples donnés, de 1 à 3. Selon un autre mode de réa-

lisation, il peut s'agir d'un groupe ammonium ou d'un

groupe ammonium substitué (de préférence un groupe ammo-

nium alkylé), comme un groupe méthylammonium, éthylammo-

nium, isopropylammonium, diméthylammonium, diéthylammo-

nium, triméthylammonium, triéthylammonium, tétraméthyl- ammonium ou dicyclohexylammonium; dans ce cas, r sera

1. Un autre fragment cationique qui peut être représen-

té par R' est le groupe, formateur de sel, dérivant d'un

acide aminé basique, comme la lysine, l'arginine ou l'or-

nithine.

Selon un autre mode de réalisation, R' peut représenter le fragment alcoolique d'un ester, auquel

cas la valeur de r dépendra de la nature du composé hy-

droxy dont R' dérive; par exemple, si l'ester est un

ester d'un mono-alcool, r est 1; dans le cas de gly-

cols, r est 1/2; et, dans le cas du glycérol, r est 1/3.

Lorsque R' représente un groupe monovalent, ce dernier

est de préférence un groupe alkyle non substitué ou subs-

titué, un groupe aralkyle non substitué ou substitué ou

un groupe phénacyle non substitué ou substitué.

Des exemples de groupes alkyle pouvant être

représentés par R' comprennent des groupes alkyle à chaî-

ne droite et à chaîne ramifiée, ayant de préférence 1 à

8 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, é-

thyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, pentyle, sec-pentyle, t-pentyle, isopentyle,

néopentyle, hexyle, heptyle, 2-méthylhexyle et octyle.

Des exemples de groupes aralkyle qui peuvent être représentés par R' comprennent le groupe benzyle et le groupe benzhydryle, qui peuvent être tous deux non substitués ou dont le noyau benzénique peut comporter un

ou plusieurs substituants. Des exemples de tels substi-

tuants comprennent: des groupes alkyle en C1-C4 (grou-

pes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu-

tyle, sec-butyle ou t-butyle), des groupes alcoxy en

C1-C4 (groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, bu-

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fluorophénacyle, 4-fluorophénacyle, 2-trifluorométhylphé-

nacyle, 3-trifluorométhylphénacyle et 4-trifluorométhyl-

phénacyle. Lorsque R' représente un fragment alcoolique bivalent, ce dernier est de préférence un groupe alcoy-

lène ou alcoylidène en C2-C6, par exemple un groupe éthy-

lène, éthylidène, propylène, propylidène, triméthylène,

tétraméthylène, butylidène, pentaméthylène ou pentyli-

dène, de même que des groupes de ce type comportant un

ou plusieurs substituants, par exemple des groupes hydro-

xy, des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle.

Lorsque R' représente un groupement alcoolique

trivalent, ce dernier est de préférence un groupe hydro-

carboné aliphatique saturé ayant 2 à 6 atomes de carbone

et éventuellement un ou plusieurs substituants, par exem-

ple des groupes hydroxy, des atomes d'halogène ou des

groupes trifluorométhyle.

X, qui représente un atome d'halogène, est de

préférence un atome de chlore ou de brome.

Parmi les composés de formule (I), se trouvent les lactones de formule (Ia):

R-] 0 0

O R2 H3C-'

A 8 B R

(dans laquelle A, B, R1, R2 et R4 ont les significations précitées) et les acides carboxyliques correspondants de formule (Ib): toxy, isobutoxy, sec-butoxy ou t-butoxy), des atomes d'halogène (par exemple le chlore, le brome ou le fluor) ou le groupe trifluorométhyle. Lorsqu'il existe deux

ou plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être iden-

tiques ou différents. Comme exemples de tels groupes

aralkyle, on peut citer les broupes benzyle, 2-méthyl-

benzyle, 3-méthylbenzyle, 4-méthylbenzyle, 2-éthylben-

zyle, 3-éthylbenzyle, 4-éthylbenzyle, 2-propylbenzyle,

3-propylbenzyle, 4-propylbenzyle, 2-butylbenzyle, 3-bu-

tylbenzyle, 4-butylbenzyle, 2-méthoxybenzyle, 3-méthoxy-

benzyle, 4-méthoxybenzyle, 2-propoxybenzyle, 3-propoxy-

benzyle, 4-propoxybenzyle, 4-butoxybenzyle, 2-chlorobenzyle,

3-chlorobenzyle, 4-chlorobenzyle, 2-bromobenzyle, 3-bromo-

benzyle, 4-bromobenzyle, 2-fluorobenzyle, 3-fluorobenzy-

le, 4-fluorobenzyle, 2-trifluorométhylbenzyle, 3-trifluo-

rométhylbenzyle, 4-trifluorométhylbenzyle et benzhydryle. Lorsque R' représente un groupe phénacyle,

celui-ci peut être non substitué ou bien il peut compor-

ter, dans le noyau benzène, un ou plusieurs substituants.

Des exemples de tels substituants comprennent: des grou-

pes alkyle en C1-C4, des groupes alcoxy en C1-C4, des a-

tomes d'halogène et le groupe trifluorométhyle; des exem-

ples spécifiques de ces groupes substituants sont donnés

ci-dessus. Des exemples préférés de tels groupes phéna-

cyle comprennent les groupes phénacyle, 2-méthylphénacyle, 3méthylphénacyle, 4-méthylphénacyle, 2-éthylphénacyle,

3-éthylphénacyle, 4-éthylphénacyle, 2-propylphénacyle, 3-

propylphénacyle, 4-propylphénacyle, 2-butylphénacyle, 3-

butylphénacyle, 4-butylphénacyle, 2-méthoxyphénacyle, 3-

méthoxyphénacyle, 4-méthoxyphénacyle, 2-éthoxyphénacyle, 3éthoxyphénacyle, 4-éthoxyphénacyle, 2-propoxyphénacyle, 3propoxyphénacyle, 4-propoxyphénacyle, 2-butoxyphénacyle, 3butoxyphénacyle, 4-butoxyphénacyle, 2-chlorophénacyle, 3-chlorophénacyle, 4-chlorophénacyle, 2-bromophénacyle,

3-bromophénacyle, 4-bromophénacyle, 2-fluorophénacyle, 3-

R40 R5

I ER6 ITb | li(b)

OR2

H3C

A 8 R

(dans laquelle A, B, R1, R2, R4, R5 et R6 ont les signi-

fications précitées), ainsi que les sels et esters du

groupe carboxy représenté par R5 dans ledit acide carbo-

xylique de formule (Ib).

Parmi les composés de formules(I), (Ia) et (Ib), des composés préférés sont ceux dans lesquels:

R2, R3, R4 et R6, identiques ou différents, re-

présentent chacun un groupe alcanoyle en C2-C20,à chaîne droite ou ramifiée, un groupe alcénoyle en C3-C20,à chaîne droite ou ramifiée,ou un groupe benzoyle; et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 à chatne droite ou ramifiée, un groupe

alcanoyle en C2-C20 à chatne droite ou ramifiée, un grou-

pe alcénoyle en C3-C20 à chaine droite ou ramifiée ou un

groupe benzoyle.

Dans le cas de sels et esters des composés de formules (I) et (Ib), on préfère les sels métalliques, les

sels d'ammonium, les sels d'ammonium alkylé, les sels d'a-

cidesaminés basiques, les esters alkyliques en C1-C4 à chai- ne droite ou ramifiée et les esters benzyliques. Parmi ces substances, les

plus appréciées sont les sels de métaux alcalins et les esters alkyliques en C1-C4 à chaine droite

ou ramifiée.

Parmi les composés de l'invention, une classe préférée de composés est représentée par la formule (Ic): {IcI dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R4areprésente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en CI-C6 à chaîne droite ou ramifiée; A' représente un groupe de formule

- CH -

OR8 (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe alcanoyle en C2-C6 à chatne droite ou ramifiée), un groupe de formule

- CH -

I X (dans laquelle X représente un atome d'halogène) ou un groupe de formule - C- Il o0 et B' représente un groupe de formule

- CH -

OR9 (dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2-C6 à chaine droite ou ramifiée), un groupe de formule

- CH -

I X (dans laquelle X représente un atome d'halogène) ou un groupe de formule - C - Il o Une autre classe préférée de composés selon l'invention est constituée par les composés de formule (Id): (Id) dans laquelle: R représente un métal alcalin ou un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne droite ou ramifiée; et

R1 R4a, A et B ont les significations pré-

citées.

Dans le cas des époxydes de formule (II), des composés tout particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R2 représente un groupe " -méthylbutyryle et R4

représente un atome d'hydrogène.

Des exemples spécifiques de composés selon la présen-

te invention seront donnés ci-après: 1. 3'1,5'-Dihydroxy-(DH.ML-236A) 2. 31t5t-Dihydroxy-(DH.MB-530A) 3. 3-(_-Acétyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.L--236A) 4. 3- (O-Propionyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.tL-236A) 5. 3-(0-Butyryl)-31', 5t -dihydroxy-(DH. ML-236A) 6. 3-(O-Valéryl)-3',5 -dihydroxy-(DH.ML-236A) 7. 3-(0-Isovaléryl)-3t,5' -dihydroxy-(DH.ML-236A) 3- (O-Acryloyl) -3',5'dihydroxy-(OH.ML-236A) 3-[O-Palmitoyl)-3',5'-dihydroxy-COH.ML-236A) 3-(OStéaroy1)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236A) 3-(O-Linolenoyl)-3',5'-dihydroxy(OH.ML-236A) 3-(O-Benzoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236A) 3-(O-p-Toluoyl)3',5'-dihydroxy-(DOH.ML-236A)

3-O-2-Chlorobenzoyl)-3' 5'-dihydroxy-

(DH.ML-236A)

3- O-2-Bromobenzoyl) -3', 5' -dihydroxy-

(DH.ML-236A)

3-(0-Salicyloyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236A) 3-(O-Phénylacétyl)-3',5'dihydroxy-(OH.ML-236A) a. 9. 10. 11.

12.

13. 14. 15. 16. 17.

248T349

18. 3-(O-Cinnamoyl)-3' 5 '-dihydroxy-(DH-ML-236A) 19. 3-(0Cyclohexanecarbonvl)-3',5 '-dihydroxy-(DH -ML-236A) 20. 3-(O-2-Thénoyl)3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236A) 21. 3-(O-2-Furoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML236A) 22. 3-(O-2-Thiénylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH -ML-236A) 23. 3-(OAcetyi)-3',5'-dihydroxy-(DH.MB-530A) 24. 3-(O-Propionyl)-3',5'-dihydroxyCDH.MB-530A) 25. 3- (2-Butyryl)-3',5'-dihydroxy-(DH.bsi-530A) 26. 3-(Oval5ryl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A) 27. 3-(O-Isovaleryl)-3',5 'dihydroxy-(DH-.MB-530A) 28. 3-(Q-Acryloyl} -3',5'-dihydroxy- (DH-MB-530A) 29. 3-(O-Palmitoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A) 30. 3- (O-staroyl)-3',5'dihydroxy-(DH-MB-530A) 31. 3-(O-Linolénoyl)-3',5'-dihydroxy- (DH-MB-530A) 32. 3-(O-Benzoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A) 33. 3- (O-p-Toluoyl)-3',5' -dihydroxy-(DH-MB-530A) 34. 3- (O-2-Chlorobenzoyl)-3' 5 '-dihydroxy-(DH. MB-530A) 35. 3-(O-2-Bromobenzoyl)-3' 5 '-dihydroxy-(DUH-MB-530A) 36. 3-(OSalicyloyl)-3' 5'-dihvdroxy-tDH-MB-530A) 37. 3- LO-Phenylacetyl)-3',5'dihydroxy- (DH-MB-530A) 38. 3- O-Cinnamoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH -MB-530A) 39. 3-(O-Cyclohexanecarbonyl) -3', 5' -dihydroxy- (DH-MB-530A) 40. 3-(0-2Thenoyl)-3 ',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A) 41. 3- (O-2-Furoyl)-3'1,5 'dihydroxy-(DH-.IB-530A) 42. 3- LO-2-Thienylacetyl)-3',5 '-dihydroxy-(DHMB-530A) 43. 8'- LO-Acetyl)-3',5'-dihlydroxy- (DH-ML-236A) 44. 8 ' (0Butyryl)-3',5'-dihydroxy-(DH.Z-L-236A) 45. 3',5'-Dihydroxy- (DH-NL-236B) 46. 8'-(O-Lino1lenoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A) 47. 8'-(O-Benzoyl)-3', 5 '-dihydroxy-(DH-ML-236A) 48. 8 '- (O-Pher.ylacetyvl)-3',5'-dihydroxy(DH-ML-236A) 49. 8'-(O-2-Thenoyl)-3',5 '-dihydroxy-(DH- ML-236A) 50. 8'(O-Acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH:MB-530A) 51. 8 '- (O-Butyryl) -3 ', 5 'dihydroxy- (DH.1i-53OA) 52. 3',5'-Dihydroxy-(DH-MB-530B) 53. 8'-(OLinolénoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH -MB-530A) 54. 8'-(O-Benzoyl)-3',5'dihydroxy-(DH-1MB-530A) 55. 8'-(O-Phehnylac'tyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB530A) 56. 8'-(O-2-Thenoyl)-3',5'-dihydroxy- tDH.MB-530A) 57. 3,8'-Di(Oacetyl)-3',5'-dihydroxy--(,DH.ML-236A) 58. 3,8'-Di (O-butyryl) -3',5'dihydroxy-(DH-ML-236A) 59. 3-(O-2-Methylbutyryl) -3' 5'-dihydroxy-(DH-ML236B) 60. 3,8'-Di(O-stearoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A) 61. 3,8'-Di(Olinolenoyl)-3',5 '-dihydroxy-(DH-ML-236A) 62. 3,8'-DitO-benzoyl) -3',5' dihydroxy- CDH-ML-236A) 63. 3,8'-Di(O-phenylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-. ML-236A) 64. 3,8'-Di(O-2-thienylacétyl).-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A) 65. 3,8'-Di(O-2-thénoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A) 66. 3-(O-Acetyl)-3',5 'dihydroxy-(DH.ML-236B) 67. 3- O-Propionyl)-3',5'-dihydroxy- (DH.ML-236B) 68. 3- (0-Butyryl) -3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B) 69. 3-(O-Stearoyl)-3',5'dihydroxy-(DH-ML-236B) 70. 3-(O-Linolenoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B) 71. 3-(O-Benzoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B) 72. 3-CO-Salicyloyl)-3',5'dihydroxy-(DH.ML-236B) 73. 3-(O-Phénylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236B) 74. 3- to-Cinnamoyl)-3', 5' -dihydroxy- (DH ML-236B) 75. 3- CO-2-Thenoyl) -3',5'-dihydroxy- CDH.MIL-236B) 76. 3-(0-2-Thienylacetyll -3' 5 'dihydroxy- CDH.-ML-236B)

77. 3-(2-Acetyl)-8'- (0-butyryl) -3',5'-dihydroxy-

(DH.ML-236A)

78. 3- (O-Benzoyl)-8'- (0-butyryl) -3 ',5'-dihydroxy-

- (DH-ML-236A)

79. 3- (O-Acetyl)-8'-(O-benzoyl)-3' 1,5 '-dihydroxy-

(DE-ML-236A)

80. 3- (-phénylacétyl)-8' - (O-benzoyl-) -3', 5' -dihydroxy-

(DH-ML-236A)

81. 3- (-Acetyl)-8 '-(O-phénylacétyl)-3', 5 '-dihydroxy-

(DH.-ML-236A)

82. 3- 2-Benzoyl)-8'-.2-phènylacetyl)-3',5 '-dihydroxy-

(DH.M-L-236 A)

83. 3,8'-Di(O-acétyl)-3',5'-dihydro>y-(DH-MB-530A) 84. 3,8'-Di (O-butyryl) -3',5'-dihydroxy-(DH-YB-530A) 85. 3-(O-2-MQethylbutyryl)-3',5'-dihydroxy(DH- B-530B) 86. 3,8'-Di(O-stearoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH- 4B-530A) 87. 3, 8'-Di(O-linolenoyl)-3,5'-dihydroxy-(DH- -B-530A) 88. 3,8'-Di(O-benzoyl)3',5'-dihydroxy-(DH -IB-530A) 89. 3,8'-Di(O--phenylacetyl)-3',5'dihydroxy-(DH -MIB-530A) 90. 3,8'-Di(O-2-thienylacetyl)-3',5'dihydroxy(DH-MIB-530A) 91. 3,8'-Di(O-2-t.enoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB530AJ 92. 3-(O-Acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH- B-530B) 93. 3-(O-propionyl)3',5'-dihydroxy-(DH MB-530B) 94. 3- (O-Butyryl) -3',5'-dihydroxy- (DH-MB530B) 95. 3-(O-Stearoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH MB-530B) 96. 3-(O-Linolenoy1) -3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B) 97. 3-(O-Benzoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML236B) 98. 3-(O-Salicyloyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B) 99. 3-(OPh5nylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B) 100. 3-(O-Cinnamoyl)-3',5'dihydroxy-(DH-MB-530B) 101. 3-(0-2-Thenoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B) 102. 3-(Q-2-Thiénylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B)

103. 3-LO-Acetyl)-8'- (O0-butyryl) -3',5'-dihydroxy-

(DH -r-B-S530A)

104. 3-(O-Benzoyl)-8'- (O-butyryl) -3',5'-dihydroxy-

(DH-MB-530A)

105. 3- CO-Acetyl)-8 '- (O-benzoyl -3',55'-dihydroxy-

CDH -MB-530A)

106. 3-(O-Phénylacetyl)-8'- O-benzoyl)-3' ' -dihydroxy-

(DH-{B-530A)

107. 3-(O-Acetyl) -8'-(O-ph nylactyl] -3',5'-di hydroxy-

(DH -MB-530A)

108. 3- (O-Benzovl)-8 - (Q-phenylacetyl) -3',5 '-dihydroxy-

(DH-MB-530A)

109. 3,8'-Di(O-acetyl)-3',5 '-diacetoxy-(DH-ML-236A) 110. 3,8'-Di(Oacetyl)-3', 5 '-dibenzoyloxy-(DH.ML-236A) 111. 3,8'-Di(O-benzoyl) -3 ', 5' -dibenzoyloxy-(DH-ML-236A) 112. 3-(O-Acétyl)-3',5 -diacétoxy-(.DH-ML236B) 113. 3,8 '-Di(O-stearoyl)-31,5'-dis-tearoyloxy-(DH-ML-236A) 114. 3(O-Butyryl) -3',5'- dibutyryl. -(DH-ML-236B) 115. 3-(O-Benzoyl)-3',5'dibenzoyloxy-(DH-ML-236B)

116. 3,8'-Di(O-linolenoyl)-3',5'-dilinolenoyloxy-

(DH-ML-236A)

117. 3-(O-Linolenoyl)-3',5'-dilinolenoyloxy-(DH-ML-236B) 118. 3-tLBenzoyl)-3',5 -diacetoxy- LDH-ML-236B) 119. 3- CO-Propionyl)}-3',5 'dipropionyloxy-(DF.-ML-236B)

120. 3,8'- (O-Eutyryloxy) -3',5'-dibutyryloxy-

(DH-ML-236A)

121. 3,8'-Di(O-phenylacetyl)-3' 5' -di (phénylacetyl) -

(DH-ML-236A)

122. 3,8'-Di(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy- (DH-MB-530A) 123. 3,8'-Di (Oacetyl)-3',5'-dibenzoyloxy-(DH.MB-530A) 124. 3,8'-Di(Q-benzoyl)-3',5 'dibenzoyloxy-(DH ÀB-530A) 125. 3-(O-Ac'etyl)-3',5'-diacètoxy-(DH-MB-530B) 126. 3,8'-Di(O-stearoyl)-3',5'-distearoyloxy-(DH-MB-530A) 127. 3- (OButyryl) -3',5'-.dtutyryl-(Di..IZ.B-530B) 128. 3-(O-Benzoyl)-3',5'dibenzoyloxy- (DH-MB-530B)

129. 3,8'.-Di(O-linolénoyl)-3',5'-dilinolnovloxy-(DH-MB-

530A) 130. 3-LO-Linolenoyl)-3,5'-dilinolenoyloxy-(DH-MB-530B) 131. 3-(OBenzoyl)-3',5'-diacétoxy- DH-MB-530B) 132. 3-(O-Propionyl)-3',5'dipropionyloxy-C(DH-MB-530B)

1 33. 3,8'- (O-Butyryloxy) -3',5'-dibutyryloxy-

(DH -.MB-530A)

134. 3,8'-Di(O-phenylacetvl)-3',5'-di(.phenylacetyl)-

(DH-MB-530A)

135. 3'-Oxo-5'-hydroxy-(DE-ML-236A1 136. 3'-Oxo-5'-hydroxy- (DH-,MB-530AI 137. 3- (2-Acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A) 138. 3- (0-Butyryl) -3'oxo-5'-hydroxy-CDH-ML-236A) 139.-. 3-LO-Benzoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML236A) 140. 3-CO-Ac'tyl)-3'-oxo-5 '-hydroxy- CDH-MB-530A) 141. 3- (OButyryl) -3 '-oxo-5' -hydroxy-(DH -MB-530A) 142. 3- O-Benzoyl)-3'-oxo-5 'hydroxy- (DH-MB-530A) 143. 8'- (O-Acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A) 144. 8' - (O-Propionyl)-3 '-oxo-5'-hydroxy- (DH-ML-236A) 145. 3'-Oxo-5'hydroxy-(DH-ML-236B) 146. 8'-(O-Stearoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A) 147. 8'-[O-Linolenoyl) -3' -oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236A) 148. 8'-(OBenzoyl)-3'-oxo-S'-hydroxy-(DH-.1L-236A) 149.' 8'-(O-Salicyloyl)-3'-oxo5'-hydroxy-(DH-ML-236A) 150. 8'-CO-Acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH.MB-530A) 151. 8'- LO-Propionyl)-3'-oxo-5'-hydroxy- (DH-, IB-530A) 152. 3'-Oxo-5 'hydroxy-(DH-MB-530B) 153. 8''- (O-Stearoyl) -3'-oxo-5S'-hydroxy- CDH-MB530A) 154. 8' - (O-Linolenoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-CDH-*B-530A) 155. 8'-(OBenzoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-4B-530A) 156. - 8'-(O-Salicyloyl)-3'-oxo5'-hydroxy-(DE -MB-530A) 157. 3,8'-Di(O-acetyl)-3'-oxo-5 '-hydroxy-(DH-ML236A) 158. 3,8'- Di(O-butyryl) -3 '-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A) 159. 3(O-2-MNethylbutyryl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DHE-ML-236B) 160. 3,8'-Di(Obenzoyl)-3 '-oxo-5'-hydroxy-(DH -ML-236A) 161. 3,8'-D (O-stearoyl)-3'-oxo5'-hydroxy-(DH-ML-236A) 162. 3,8'-Di [O-linolenoyl)-34-oxo-5 '-hydroxy(DH.ML-236A) 163.- 3,8'-Di(O-acétyl)-3'-oxo-5'-hydroxy--(DH-!:B-530A) 164. 3,8'-Di (0-butyryl) -3'-bxo-5' -hydroxy-(DH-MB-530A) 165. 3- (O-2i4Lathylbutyryl) -3'-oxo-5S' hydroxy- (DH-I.!B-530B) 166. 3,8'-Di (Obenzoyl) -3 ' -oxo-5' -hydroxy- (DH - .B-530A) 167. 3,8'-Di(c-stearoyl)3'-oxo-5'-hydroxy-(DH- MB-530A) 168. 3,8'-Di(O-<linolenoyl)-3'-oxo-5'hydroxy-(DH-.4B-530A) 169. 3,8'-Di (o-àcetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-ML236A) 170. 3,8'-Di(O-acetyl)-5'-propionyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A)

171. 3,8' -Di (0-acétyl) -5'- butyryloxy -3 '-oxo- (DH.I.-

236A) 172. 3,8'-Di(O-acetyl)-5' -stearoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A) 173. 3, 8' -Ii(O-àcetyl)-5' -linolenoyl-3'-oxo-(DH-ML-236A) 174. 3,8'-Di(O-acetyl) -5'-benzoyloxy-(DH-ML-236A) 175. 3,8'-Di (O-acetyl) -5' - (2-thenoyloxy) 3 '-oxo- (DH.ML-236A) 176. 3,8'-Di (O-propionyl) -5'-acetoxy-3'-oxo- (DHML-236A)

177. 3,8' -Di (0-propionyl) -5' - butyryloxy-3 '-oxo- (DH.

4ML-236A)

178. 3,8'-Di(O-propionyl)-5'--benzoyloxy -3'-oxo-(DH--

236A)

179. 3,8'-Di(O--propionyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DII-ML-

236A) 180. 3,8'-Di (0-butyryl) -5'-acetoxy-3'-oxo-(DII-ML-236A)

181. 3,S'-Di (C-butyryl) -5'- butyryloxy-3'-oxo-(DH.DL-

236A)

182. 3,8'-Di (0-butyryl) -5'-linolenoyloxy-3 -oxo-(DH-ML-

236A) 183. 3,8'-Di (0-butyryl) -5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH'ML-236A) 184. 3, 8'-Di(O-stearoyl)-51 -acetoxy-3'-oxo-(DH ML-236A)

185. 3,8'-Di(O-stearoyl)-5'- butyryloxy -3'-oxo-(DH-ML-

236A) 186. 3,8'-Di(O-stearoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A)

187. 3,8'-Di (O-stearoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-

236A) 188. 3,8'-Di(0- stearoyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A) 189. 3, 8'-Di(O-linolénoyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-ML-236A)

190. 3,8' -Di (O-linolenoyl)-5 '-propionyloxy-3' -oxo-(DH-ML-

236A)

191. 3,8'-(O-Linolenoyl)-5'- butyryloxy-3 '-oxo-(DH.ML-

236A)

192. 3,8'-Di(O-linolénoyl) -S' -linolenoyloxy-3'-oxo-

(DII- M.L-236A)

193. 3,8'-Di(O-linolenoyl)-5',-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-

236A) 194. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH- L-236A)

195. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-propionyloxy-3'-oxo-(DH-ML-

236A)

196. 3,8'-Di(O-benzoyl) -5'- butyryloxy-3' -oxo-(DH.ML-

236A)

197. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-.M.L-

236A)

198. 3,8'-Di (-benzoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-

236A) 199. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH. EL-236A) 200.,3(O-Acetyl) -5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-ML-236B) 201. 3-(O-Acetyl)-5 'butyryloxy-3'-oxo-(DH.MiL-236B) 202. 3-(O-Acety1) -5'-staroyloxy-3'-oxo(DH ML-236B) 203. 3-(O-Acltyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-iL-236B) 204. 3(O-Butyryl) -5'-acetoxy-3'-oxo-'(DH.M.2236B)

205. 3- (O0-Butyryl) -5' - butyryloxy-3' -oxo- (DH.Ml-

236B) 206.. 3-(O-Butyryl) -5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-.-IL-236B) 207. 3-(QButyryl) -5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B) 208. 3- (o-Stearoyl)-5'acetoxy-3'-oxo-(DH-ML-236B) 209. 3-(O-Stéaroyl)-5'-butyryloxy-3'-oxo-(DH.IL-236B) 210. 3-(0-Stearoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B) 2il. 3-(OStearoyl)-5'-linolenovloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B) 212. 3-(O-Linolenoyl)-5' acetoxy-3 ' -oxo-(DH*-L-236B)

213. 3-(O-Linolenoyl) -5' - butyryloxy-3' -oxo- (DH.ML-

2368) 214. 3-(O-Linolenoyl)-5 '-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B) 215. 3-(OLinolénoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B)

216. 3-(O-Butyryl)-8'-(O-acetyl) -5'-acetoxy-3'-oxo-

(DHML-236A)

217..3-(O-Butyryl) -8'-- (O-acetyl)-5'-butyryloxy-3'-

oxo-(DH-ML-236A)

218. 3-(O-Stearoyl)-8'-(O-acetyl)-5'-acktoxy-3'-oxo-

(DH-ML-236A)

219. 3- (O-Stearoyl) -8 '- (o-acetyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-

(DH ML-236A)

220. 3-(O-Linolenoyl)-8'-(O-acetyl)-5'-linolenoyloxy-3'-

oxo-(DI -ML-236A)

221. 3-(O-Benzoyl)-8'-(O-acetyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-

(DH-ML-236A)

222. 3,8'-Di(O-acetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-iiB-530A)

223. 3,8'-Di(O_-acetyl)-5'-propionyloxy-3'-oxo-(DH-MB-

530A)

224. 3,8'-Di(O-acetyl)-5'- butyryloxy-3 '-oxo-(DH.MB-

530A) 225. 3,8'-Di(Q-acetyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-tB-530A) 226. 3,8'Di(O-acetyl)-5'-linolenoyl-3.'-oxo-(DH-tIB- 530A) 227. 3,8'-Di(O-acetyl)5'-benzoyloxy-(DH-MB-530A) 228. 3,8'-Di(0-acetyl)-5'- (2-thenoyloxy)-3 'oxo-(DH.MB-530A) 229. 3,8'-Di(O-propionyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530A)

230. 3,8 '-Di (O-propionyl)-5 '-propionyloxy-3 '-oxo-(DH-MB-

530A)

231. 3,8'- Di (2-propionyl) -5 '- butyryloxy-3' -oxo (DH-

MB-530A)

232. 3,8'-Di(O-propionyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-

530A)

233. 3,8'-Di (0-propionyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-

(DH-;B-236A)

234. 3,8'-Di (O-butyryl) -5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-ME-530A)

235. 3,8 '-Di (O-butyryl) 5 i- butyryloxy-3 '-oxo-(DH.MB-

*530A)

236. 3,8'-Di (0-butyryl) -5'-linolenoyloxy-3 '-oxo-

- (DH-MB-530A)

237. 3,8'-Di (O0-butyryl) -5-'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530A) 238. 3,8'Di(O-stearoyl)-S'-acetoxy-3'-oxo-(DH-.LB-530A)

239. 3,8 '-Di (O-stearoyl)-5 '-butyryloxy-3 '-oxo-(DH. M-B-

530A) 240. 3,8'-Di(O-stearoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-M-B-530A) 241. 3, 8 '-Di(O-stéaroyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-.MB-530A) 242. 3,8'-Di(Ostearoyl)-5 '-benzoyloxy-3' -oxo- (DH -MB-530A) 243. 3,8 '-Di(Olinolenoyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530A) 244. 3, 8'-Di(O-linolenoyl)-5'propionyloxy-3 '-oxo-(DS-MB-530A) 245. 3,8'oo(HM

245. 3,8-1-Di(O-linolenoyl -5 - butyryloxy-3 '-oxo-(DH.B-

530A) 246. 3,8'-Di(O-linolenoyll-5 t-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530A)

247. 3,8'-Di(O-linolenoyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(Dt-:B-

530A) 248. 3,8'-Di(O-}benzoyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH- B-530A)

249. 3,8 ' -Di (-benzoy1)-5'-propionyl1oxy-3'-oxo-(DH- MB-

530A)

250. 3,8'-Di (O-benzoyl)-5'-butyryloxy-3'-oxo-(DH.lB-

530A) 251. 3,8'-Di (O-benzoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH MB-530A)

252. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH' MR-

530A) 253. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-benzoylox y-3'-oxo-(DHMB-530A) 254. 3-(OAcetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DHMB-530B) 255. 3-(O-Acetyl) -5' - butyryloxy3' -oxo- (DH.MB-53OB) 256. 3-(O-Acetyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530B) 257. 3-(O-Acetyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530B) 258. 3-(O-Butyryl) 5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530B) 259. 3-(O-Butyryl) -5'- butyryloxy-3 '-oxo(DE.MB-530B) 260. -3-(O-Butyryi) -5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DHM-B-530B) 261 3-(O-Butyryl) -5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530B) I i 262. 3-(O-Stearoyl)5'-acetoxy-3'-oxo-(DII-.M-B-530B) 263. 3-(0-Stearoyl)-5'-butyryloxy-3'oxo- (D{i. I-53OE) 264. 3-(O-Stearoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530B) 265. 3-(O-Stearoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-.-IB-530B) 266. 3-(OLinolenoyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530B) 267. 3-(O-Linolénoyl) -S'butyryloxy-3 '-oxo- (DH.MB-530B) 268. 3- (O-Linolenoyl)-5'-stearoyloxy-3 '-oxo-(DH-MB-530B) 269. 3-(O-Lvnolenoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-MB530B)

270. 3-(O-Butyryl)-8'- (O-acetyl)-5 '-acetoxy-3 '-oxo-

(DH-MB-530A)

271. 3- (0-Butyryl) -8' - (O0-acetyl)-5 '-butyryloxy-3'-oxo-.

(DH-MB-530A)

272. 3- (O-Stearoctyl) -8'5(-aceetoxy-3' -oxo-

(DH-MB-530A)

273. 3- (O-Stéaroyl) -8'- (O-acëtyl) -5'-stearoyloxy-3'-oxo-

(DH-MB-530A)

274. 3-(O-Linolenoyl)-8'-(0--acetyl) -5'-linolenoyloxy-3'-

oxo-(DH-MB-530A)

275. 3-(O-Benzoyl)-8'-(0-ac'etyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-

(DH'MB-530A)

276. 3f8'-Di(O-acetyl)-3',5'-dioxo-(DIiH-.ML-236A) 277 3,8'-Di (0butyrvyl) -3' 5'-dioxo-'DHi-ML-236A) t -278. 3- (O-2-M-ethylbutyryl)-3', 5'-dioxo- (DHI ML-236B) 279. 3,8'-Di(O-stearoyl)-3',5'-dioxo-(DH-ML-236A) 280. 3,8'-Di(O-linolenoyl)-3',5'-dioxo-(DH. ML-236A) 281. 3,8'-Di(Obenzoyl)-3',5'-dioxo-DLDH-ML-236A) 282. 3,8'-DiLO-phenylacetyl] -3,5' dioxo-(DH.ML-236A) 283. 3,8'-Di O-2-thienylacetyl)]-3',5 '-dioxo-(DH-ML236A) 284. 3,8-Di( O-2-thenoyl)-3',5'-dioxo-(DH-ML-236A) 285. 3-(O-Acetyl) -3',5'-dioxo-(DH-ML-236B) 286. 3-{O-Propionyl)-3',5'-dioxo-(DH-ML-236B) 287. J- (O-Butyryl)-3',5'-dioxo-(DH.-ML-236B) 288. 3-to-Stearoyl)-3',5'dioxo- (DH-ML-236B) 289. 3-(O-Linolenoyl) -3',5 '-dioxo- (DH-ML-236B) 290. 3-_O-Benzoyl) -3' 5:-dioxo-C DH-ML-236Bl 291. 3- (O-Sa.licyloyll -3' f5 '-doxo- (DH-ML-236B) 292. 3- (O-Phnylacetyl) -3,5'-dioxo- (DH-ML-236B) 293. 3-(O--Cinnamoyl)-3',5'-dioxo- (DII.ML-236B) 294. 3-CO-2-lhenoyl)-3' 5!-diox-o- DHI.lL-236B) 295. 3-(O-2-Thiénylacetyl)-3t' -dioxo-(DH.ML-236B)

296. 3- (O-Acetyl) -8'- (O-butyryl) -3',5'-dioxo-(DH-ML-

236A)

297. 3-(O-Benzoyl)-8'- (O-butyryl) -3',5'-dioxo-

(DH-ML-236A)

298. 3-CO-Acetyl)-8'-CO-benzoyl)-3',5'-dioxo-tDH- ML-

236A)

299. 3- O_-phénylac tyl) -8'-4-benzoyll-3',5 '-dioxo-

(DH.ML-236A)

300. 3-(O-Acetyl)-8'- (O-phenylacetyll-3',5 -dioxo-

(DH-ML-236A)

301. 3- (O-Benzoyl)-8' - (O-phenylacetyl)-3',5'-dioxo-

(DH -ML-236A)

302. 3,8'-Di(O-acetyl)-3',5'-dioxo- (DE -MB-530A) 303. 3,8'-Di (O-butyryl) -3',5'-dioxo-(DH-mB-530A) 304. 3-(0-2-M.èthylbutyryl)-3' ó5 '-dioxo- (DHMB-530B) 305. 3,8'-Di(O-stearoYll-3' 5 '-dioxo-CDH- MB-530A) 306, 3,8'Di(O-linolenoyll-3' ó5 -dioxo-CD-HiMB-530A) 307. 3,8'-Di(O-benzoyll-3',5'dioxo-<DEH-MB-530A) I 308. 3,8'-Di(O-phenvl acetyl)-3' 55'-dioxo-((Di4- B-530A) 309. 3,8 '-Di (0-2-thiénylacetyl) -3', ' 5 -d ioxo-(DH-!B-530A) 310. 3,8'-Di(O-2-thenoyl)-3y',5'-dioxo-(DH-i- 530 A) 311. 3-(O-Acetyl)-3', 5 '-dioxo-(DHI-.B-530B) 312 3-(O-Propionyl)-3',5'-dioxo-(DH-.',--530B) 313. 3- (O-Butyryl) -3' 5'-dioxo-(DH- iB-530B) 314. 3-(O-Stearoyl)-3',5'dioxo-(DH-MB-530B) 315. 3-(O-Linolenoyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530B) 316. 3(O-Benzoyl) -3',5'-dioxo-(DH-ML-236B) 317. 3-(O-Salicyloyl)-3',5'-dioxo(DH-MB-530B) 318. 3- (O-Phenylacetyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530B) 319. 3-(OCinnamoyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530B) 320. 3-(0-2-Thenoyl)-3',5'-dioxo-(DHMB-530B) 321. 3-(O-2-Thiénylacetyl)-3',5'-dibxo-(DH-MB-530B)

322. 3- (O-Acetyl) -8 ' - (O-butyryl) -3',5'-dioxo-(DH-DIB-

530A)

323. 3-,(O-Eenzoyl)-8 ' - (O0-butyryl) -3',5'-dioxo-(DH-MB-

530A) 324. 3-(O-Acetyl)-8'-(o-benzoyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530A)

325. 3-(O-Phenylacetyl)-8'-(O-benzoyl)-3',5'-dioxo-(DI- Md3-

530A)

326. 3-(O-Acetyl)-8'-(O-phenylacetyl)-3',5'-dioxo-(DH .MB-

530A)

327. 3-(Q-Benzoyl)-8'-(O-phenylacetyl)-3',5'-dioxo-(DH-

MB-530A)

328. 3'-Perhydroxy-5'-hydroxy- (DH-MTiL-236A) 329. 3' -Perhydroxy-5'hydroxy- (DH- ML-236B) 330. 3'-Perhydroxy-5'-hydroxy-(DH- MB-530A) 331. 3'-Perhydroxy-5 '-hydroxy-(DH- MB-530B) 332. 3',5'-Dihydroxy-(TH-ML-236A) 333. 3',5'-Dihydroxy-(TH-MB-530A) 334. 3',5'-Dihydroxy-(TH-ML-230B) 335. 3',5'-Dihydroxy-(TH-MB-530B) 336. 3,8'-Di(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy- (TH.ML-236A)

337. 3,8'-Di(O-propionyl)-3', 5' -dipropionyloxy-(TE-ML-

236A)

338. 3,8'-Di (O-butyryl) -3',5'-dibutyryloxy-(TH.ML-

236A) 339. 3- (O-Acetyl)-3',5'-diacetoxy-(TH-ML-236B) 340. 3-(O-Propionyl) -3',5' -dipropionyloxy-(TH.ML-236B) 341. 3-(0-Butyryl)-3',5' dibutyryloxy-(TH.ML-236B) 342. 3,8'-Di(0-acétyl)-3',5'-diacétoxy-(TH.MB530A) 343. 3,8' -Di (O-propionyl)-3',5' -dipropionyloxy-(TH.NB-530A) 344. 3s,8t -Di (O-butyryl)-3' s5' -dibutyryloxy-(TH.NB-530A) 345. 3-(O-Acéty)3',S5'-diacétoxy-(TH.MB-530B) 346. 3-(0-Butyryl)-3', 5 '-dibutyryloxy- ( TH. MB-530B) 347. 3-(0-Propionyl)-3's 5'-dipropionyloxy-(TH.MB-530B) 348. 3'1s5t-Dihydroxy-(DH.ML-236A-Acide carboxylique) 349. 31,51 -Dihydroxy(DH.ML-236A-carboxylate de sodium) 350. Bis/3',5'-dihydroxy-(DH.PL-236Acarboxylate de calcium)] 351. 3',s5' -Dihydroxy-(DH.MB-530A-Acide carboxylique) 352. 3',5'-Dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxylate de sodium)

353. Tris3',5' -dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxylate d' alu-

minium)] 354. 3t15 -Dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de méthyle) 355. 3', 5'-Dihydroxy-(DH.oL-236A-carboxylate d'éthyle) 356. 3t,5t-Dihydroxy-(DH. ML-236A-carboxylate de benzyle) 357. 3tt5I-Dihydroxy-(DH.iL-236Acarboxylate de phénacyle)

358. 3',s5 t-Dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de E-méthoxy-

phénacyl)

359. 3f35t-Dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de bivaloyl-

oxyméthyle) 360. 3',5'-Dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxylate de méthyle) 361. 3s51 -Dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxylate diéthyle) 362. 3151 -Dihydroxy(DH.MB-530A-carboxylate de benzyle) 363. 3,,5t-Dihydroxy-(DH.MB-530Acarboxylate de phénacyle)

364. 3f t5'-Dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxylate de p-méthoxy-

phénacyle)

365. 3t,5t-Dihydroxy-(DH.MB-53OA-carboxylate de pivaloyl-

oxyméthyle) 366. 315t-Dihydroxy-(TH.ML-236A-acide carboxylique) 367. 31, 5I-Dihydroxy-(TH.MLL-236A-carboxylate de sodium) 368. 31,5 t-Dihydroxy(TH.ML-236A-carboxylate de méthyl, 369. 3',5't-Dihydroxy-(TH.ML-236Acarboxylate d'téthyle)

370. 31,51-Dihydroxy-(TH.ML-236A-carboxylate de pivaloyl-

oxyméthyle)) oxymethyle) m 371. 31',5' -Dihydroxy-(TH.ML-236A-carboxylate de phénacyle)

372. 3' 5' -Dihydroxy-(TH.ML-236A-carboxylate d' acétoxy-

methyle) 373. 3ts5'-Dihydroxy-(TH.ML-236B-acide carboxylique) 374. 3,5tDihydroxy-(TH.IL-236B-carboxylate de sodium) 375. 3',5'-Dihydroxy-(TH.ML236B-carboxylate de méthyle) 376. 3't 5't-Dihydroxy-(TH.ML-236Bcarboxylate d'tthyle)

377. 3 '5'S-Dihydroxy-(TH.ML-236B-carboxylate de pivaloyl-

oxyméthyle) 378. 31',5'-Dihydroxy-(TH.L-236B-cazboxylate de phénacyle)

379. 3,5t -Dihydroxy-(TH.ML-236A-carboxylate d' acétoxy-

méthyle) 380. 3t 5'-Dihydroxy-(TH.MB-530A-acide carboxylique) 381. 3't5'Dihydroxy-(TH.MB-530A-carboxylate de sodium) 382. 3',5't-Dihydroxy-(TH.MB530A-carboxylate de méthyle) 383. 3',5'-Dihydroxy-(TH.MB-530A-carboxylate d'téthyle)

384. 3',5'-Dihydroxy-(TH.MB-530A-carboxylate de pivaloyl-

oxyméthyle) 385. 3',5't-Dihydroxy-(TH.MB-530A-carboxylate de phénacyle)

386. 3t,5t -Dihydroxy-(TH.MB-53OA-carboxylate d'acétoxy-

méthyle) 387. 31,5t -Dihydroxy-(TH.MB-530B-acide carboxylique) 388. 3', 5't-Dihydroxy-(TH.MB-530B-carboxylate de sodium) 389. 3tS5'-Dihydroxy-(TH. MB-530B-carboxylate de méthyle) 390. 3!,5' -Dihydroxy-(TH.MB-530Bcarboxylate d'éthyle)

391. 3t 5t -Dihydroxy-(TH.MB-53OB-carboxylate de pivaloyl-

oxyméthyle) 392. 3't,5't-Dihydroxy-(TH.MB-530B-carboxylate de phénacyle)

393. 3t51 -Dihydroxy-(TH.MB-530B-carboxylate d' acétoxy-

méthyle)

394. 3,5,8'-Tri(O-acétyl)-3',5t-diacétoxy-(TH.ML.236A-

acide carboxylique)

395. 3,5,8'-Tri(0-acétyl)-3',5t-diacétoxy-(TH.ML-236A-

carboxylate de sodium)

396. 3,5,8'-Tri(0-acétyl)-3',5t-diacétoxy-(TH.ML-236A-

carboxylate de méthyle 397. 3,5-Di(0-acétyl-3's 5t -diacétoxy-(TH.ML-236Bacide carboxylique)

398. 3,5-Di(0-acétyl)-3f 5t -diacétoxy-(TH.oML-236B-carboxy-

late de sodium)

399. 3,5-Di(0-acétyl)-3',5'-diacétoxy-(TH.NL-236B-carboxy-

late de méthyle)

400. 3,5-Di(O-acétyl)-3',5'-diacétoxy-(TH.>L-236B-carboxy-

late d'éthyle)

401. 3,5-Di(_-ac6tyl)-3',5' -diacétoxy-(TH-ML.236B-carboxy-

late d' acétoxyméthyle)

402. 3,5-Di(O-acétyl)-3',5-diacétoxy-(TH.ML.236B-carboxy-

late de pivaloyloxyméthyle)

403. 3s 5-Di(0-propionyl)-3t,5 -dipropionyloxy-(TH.ML-236B-

carboxylate de méthyle)

404. 3,5,8'-Tri(O-acétyl)-3' s5-diacétoxy-(TH.MB-530A-

acide carboxylique)

405. 3,5,8'-Tri(_-acétyl)-3',5'-diacétoxy-(TH.HB-530A-

carboxylate de sodium)

406. 3,5,8' -Tri(O-acétyl)-3',5' -diacétoxy-(TH.MB-530A-

carboxylate de méthyle) 407. 3s5-Di(0-acétyl)-3',5' -diacétoxy-(TH.MB53Boe-acide carboxylique)

408. 3,5-Di(0-acéty1) -3À,51-diacétoxy-(TH.MB-530B-carboxy-

late de sodium)

409. 3s,5Di(0-acétyl)_3',5'- diacétoxy-(TH.MB-53oe0B-carboxy-

late de méthyle)

410. 3,5-Di(0-acétyl)-3t,5?-diacétoxy-(TH.MB-530B-carboxy-

late d'éthyle)

411. 3,5-Di(0-acétyl)-3t,5t -diacétoxy-(TH.MB-530B-carboxy-

late d'acétoxyméthyle)

412. 3,5-Di(0-acétyl)-3t,5t -diacétoxy-(TH.MB-530B-carboxy-

late de pivaloyloxyméthyle)

413. 3,5-Di(O-propionyl)-3',5'-dipropionyloxy-(TH.MB-530B-

carboxylate de méthyle) 414. 81 -(O-Acétyl)-3',5'-dihydroxy- (DH.ML-236Acarboxylate de sodium 415. 8' -(0_-Acéty])-3? 5 -dihydroxy-(DH.ML-236Acarboxylate de méthyle) 416. 8't-(O-Acétyl)-3t,5't-dihydroxy-(DH.ML-236Acarboxylate dtéthyle)

417. 8t -(0-Propionyl)-3t,5 -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de sodium)

418. 8' -(0-Propionyl) -3', 5 t-dihydroxy- ( DH.ML-236A-carboxy-

late de méthyle)

419. 8'-(_-Propionyl)-3t,5'-dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late d'éthyle) 420. 3',5t-Dihydroxy-(DH.ML-236B-acide carboxylique) 421. 3,5t-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de sodium) 422. 3't5'-Dihydroxy(DH.ML-236B-carboxylate de potassium) 423. Bisz 'S5' -dihydroxy-(DH.DL236B-carboxylate de calcium)?

424. Tris/',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate d'alu-

minium)] 425. 3'1,5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de méthyle) 426. 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate d' éthyle) 427. 3t',5-Dihydroxy(DH.ML-236B-carboxylate de butyle) 428. 3, 5t-Dihydroxy-(DH.ML-236Bcarboxylate de phénacyle)

429. 3',5',-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxyl&te de p-méthoxy-

phénacyle) 430. 3',5t-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de benzyle)

431. 31,5,-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de pivaloyl-

oxynéthyle) 432. 8'-(O-Stéaroyl)-3',5t-dihydroxy-(DH.ML-236A-acide carboxylique)

433. 8' -(0-Stéaroyl)-3',5' -dihydroxy- (DH.ML-236A-carboxy-

late de sodium)

434. 8'.(O-Stéaxoyl)-3', 5-dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de méthyle) 435. 8' -(O-Linolénoyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.ML-236Aacide carboxylique)

436. 8t-(O-Linolénoyl)-3', 5'-dihydroxy-(DH.ML-236A-carbo-

xylate de méthyle) 437. 8' -(0-Benzoyl)-3t,5 '-dihydroxy-(DH.ML-236Aacide carboxylique) 438. 8'- (0-Benzoyl)-3' 5' -dihydroxy-(DHoML-236A-carboxy-

late de sodium)

439. 8't.-(0-Benzoyl)-3' t,5't -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxyla-

te de m6thyle 440. 8'-(O-Cinnamoyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.ML.-236A-acide carboxylique)

441. 8' - (O-Cinnamoyl)-3',5' -dihydroxy- ( DH.ML-236A-carboxy-

late de sodium)

442. 8' t-Cinnamoyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de méthyle)

443. 3-(0-Acétyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236A-acide carbo-

xylique) 444. 3-(0_-Acétyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de sodium) 445. 3- (0-Acétyl) -3t,5t -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de méthyle

446. 3-(0-Acétyl)-3,,5,-dihydroxy-(DH.ML-236B-acide carbo-

xylique) 447. 3-(_-Ac6tyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de sodium) 448. 3- (0-Acétyl)-31 5 -dihydroxy- (DH.ML-236Bcarboxylate de méthyle) 449. 8' -(-Ac'tyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxylate de sodium) 450. 8' - (O-Acétyl) -3t,5 -dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxylate de méthyle) 451. 8' _-(0_-Acétyl)-3,5' -dihydroxy-(DH.MB-53QA-carboxylate d'téthyle)

452. 8' t_ (O-Propionyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxy-

late de sodium)

453. 8 -(0-Propionyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.FB-530A-carboxy-

late de méthyle)

454. 8' -(O-Propionyl) -3',5' -dihydroxy-(DH.MB-530A-carboxy-

late d'éthyle) 455. 3',5'-Dihydroxy-(DH.MB-530B-acide carboxylique) 456. 3',S5't-Dihydroxy-(DH.MB-530B-carboxylate de sodium) 457. 3',5t-Dihydroxy(DH.MB-53oe0B-carboxylate de potassium)

458. Bis[3',5'-dihydroxy-(DH.MB-53oB-carboxylate de cal-

cium)J

459. Tris3',5t'-dihydroxy-(DH.oML-530B-carboxylate d'alu-

minium)/ 460. 3',5'-Dihydroxy-(DH.MB-530B-carboxylate de méthyle) 461. 3', 5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate d'éthyle) 462. 3',5'-Dihydroxy-(DH. ML-236B-carboxylate de butyle) 463. 3',51 Dihydroxy-(DH.ML-236Bcarboxylate de phénacyle)

464. 3't,5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de p-méthoxy-

phénacyle) 465. 3',5't-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de benzyle)

466. 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de-pivaloyl-

oxyméthyle) 467. 8' -(O-Stéaroyl)-3t,5t -dihydroxy-(DH.?L-236A-acide carboxylique)

468. 8'-(O-Stéaroyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de sodium)

469. 8'-(0-Stéaroyl)-3',,5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de méthyle) 470. 8'-(0.-Linolénoyl)-3t5 t-dihydroxy-(DH.ML-236Aacide carboxylique)

471. 8' t-(0-Linolénoyl)-3',5 '-dihydroxy-( DH.ML-236A-carbo-

xylate de méthyle) 472. 8' -(0-Benzoyl)-3', 5' -dihydroxy-(DH.ML-236Aacide carboxylique)

473. 8' -(-Benzoyl)-3t,5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de sodium

474. 8',-(0-Benzoyl)-3' 5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de méthyle) 475. 8,.O;Cinnamoy')-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-acide carboxylique)

476. 8,-(O-Cinnamoyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de sodium)

477. 8' - (O-Cinnamoyl)-3',5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de méthyle)

478. 3-(O-Acétyl)-3t,5'tdihydroxy-(DH.ML-236A-acide car-

boxylique) 479. 3-(0-Ac6tyl)-3' 5' -dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de sodium) 480. 3-(0-Acétyl) -3',5'.-dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de m6thyle)

481. 3-(O-Acétyl)-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B-acide carbo-

xylique) 482. 3-(0-Acétyl) -3,5t-dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de sodium) 483. 3- (0-Acétyl) -3',5 -dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de méthyle)

484. 3,5,8t-Tri(O-acétyl1)-3,s5'-diac6toxy-(DH.ML-236A-

acide carboxylique)

485. 3,5,8'-Tri(O-Acétyl)-3,,5 -diacétoxy-(DH.ML-236A-

carboxylate de sodium)

486. 3,5,8' -Tri(O-acétyl)-3',5'-diacétoxy-(DH.ML-236A-

carboxylate de potassium)

487. Bis3,5,8,-tri(O-acétyl)-3',5t-diacétoxy-(DH.ML-236A-

carboxylate de calcium)]

488. 3,5,8'-Tri(O-ac6ty1)-3,5t-diacétoxy-(DH.ML-236A-

carboxylate de méthyle)

489. 3,S5s8t-Tri(O-acétyl)-3t,5'-diacétoxy-(DH. L-236A-

carboxylate d' éthyle)

490. 3,5,8t-Tri(_-propionyl)-3t, 5t -dipropionyloxy(DH.ML-

236A-acide carboxylique)

491. 3,5,8'1-Tri(O-propionyl)-3',5 -dipropionyloxy-(DH.ML-

236A-carboxylate de sodium)

492. 3,5,8' -Tri(_-propionyl)-3,5' -dipropionyloxy-(DH.ML-

236A-carboxylate de méthyle)

493. 3.5,8t-Tri(O-stéaroyl)-3f,5t-distéaroyloxy-(DH.ML-

236A-acide carboxylique)

494. 3,5s8t-Tri(O-stéaroyl)-3t,5t-distéaroyloxy(DH. L-

236A-carboxylate de sodium) 1(mnTDreor ap alelxoq.eo -H9Hg-a"HQ)-X O-DeTp-g' sa- (Tt -o))TP-g'E/S1F *úO0 (mnTsseod ep a:elfx -oqXeo-t99g--'IHa)fxoI.?aep- s g'à E- (TI<o- -Q).T- E' 'as0 (mnFpos ap aleixoqxleo -"9úZIHW Ha)-XO p-,' aE-(VX*OeO) - 'E 'COS (anb-lz7xoq.,ao apFoe -'9Ea-"iNHH) -&Xo:9'erp-,s'. s-(Ti:e-')T,-S'g '*Og (alAt-q:-mxoiol"ea.'d ep a.'[xoq:eoV9EZ-'-'Ha) -Éx o ouT ouTP' s -(T.u ouTUTl-)z.- * 105O (aT-xq*an ap aZq. e(xoq-Mc o-v9Eú-']WHa)--xo -T 'ou.Tl Urp-as, aE-(T4OuTou '-O)TZ.T- 8 *005g (mnTpOS ap a l .xoqxeD-vgE--1--Ha)-Kxo -TOUaTOUTTTp - g' sE(TA OU9a. TUTT'O)TxL-s8 'ú 66b (anb:lxoqreo oPFoe-vEg--Zq *Hal)-(X TA UT uToT-lpúg sE-(T ou9Touh-T-.-tSe 'g'E '86V (al :nq ap a gelMxoq:eo-VgúZ qlHCI)AX OT oefa;sP-sç a-(TO a*S-O)T=L- 8'úgE '16V (a-q*?a,P a;elxoqxeD-V9EZ 'IHQI)-fXOT-oXe*.sTP-,' aE<-(T1O:ea*s-X)TIo-q 8 'úg '96V (aT:ls.a(m ap a:l.soYxzq:reo-VgE

506. Trisf3,5-di(O-acétyl)-3t,5,-diacétoxy-(DH.ML-236B-

carboxylate d'aluminium))

507. 3,5-Di(0-acétyl)-3ts5 -diacétoxy-(DH.ML-236B-carboxy-

late de méthyle)

508. 3s5-Di(0-acétyl)-3 5t'-diacétoxy-(DH.ML-236B-carboxy-

late d8éthyle)

509. 3,5-Di(O-acétyl) -3ts 5t -diacétoxy-(DH.ML-236B-carboxy-

late de butyle)

510 3,s5-Di(O-acétyl)-31 5t-diacétoxy-(DH.ML-236B-carboxy-

late de pivaloyloxyméthyle)

511. 3s5-Di (-acétyl) -31,5' -diacétoxy(DH.,L-236B-carboxy-

late de méthoxyméthyle)

512. 3,5-Di(0-acétyl)-31t,5-diac6toxy-(DH.-L-236B-carboXy-

late de phénacyle)

513. 3s5-Di(0-Butyryl)-31, 5 -dibutyryloxy-(DH.ML-236B-

acide carboxylique)

514. 3s5-Di(O-butyryl) -3t 5'-dibutyryloxy-(DH.ML-236B-

carboxylate de sodium)

515. 3,s5-Di(O-butyryl)-3t, 5 -dibutyryloxy-(DH.ML-236B-

carboxylate de méthyle)

516. 3.5-Di(O-stéaroyl)-3t s5'-distéaroyloxy-(DH.ML-236B-

acide carboxylique)

517. 3s5-Di(O-stéaroyl)-3',5'-distéaroyloxy-(DH.ML-236B-

carboxylate 'de méthyle)

518. 3,5-Di( O-linolénoyl)-3t,5t-dilinolénoyloxy-(DHoML-

236B-acide carboxylique)

519. 3,5-Di(O-linolénoyl) -3't,5' -dilinolénoyloxy- (DH.ML-

236B-carboxylate de sodium)

520. 3,5-Di (-thiénylacétyl)-3',5' -dithi6nylacétyl-(DH.ML-

236B-acide carboxylique)

521. 3,5, 8'-Tri(O-acétyl)-3',5'-diacétoxy-(DH.MB-530A-

acide carboxylique)

522. 3s5, 8t-Tri(O-acétyl)-3,5' -diacétoxy-(DH.MB-53OA-

carboxylate de sodium)

523. 3,5,8'-Tri(_-acétyl)-3't,5t-diacétoxy-(DH.MB-530A-

carboxylate de potassium)

524. Bis[3,5,8' -tri(0-acétyl)-3', 5'-diacétoxy-(DH.MB-530A-

carboxylate de calcium)7

525. 3,5,8'-Tri(O-acétyl)-3',5'-diacétoxy-(DH.MB-53QA-

carboxylate de m6thyle)

* 526. 3,5,8t-Tri(0-acétyl)-3',5t-diacétoxy-(DH.MB-530A-

carboxylate dt éthyle)

527. 3,5,8' -Tri(O-propionyl)-3t,5t -dipropionyloxy-(DH.PB-

530A-acide carboxylique)

528. 3,5,8' -Tri(0-propionyl)-3t,5t-dipropionyloxy-

(DH.M-530A-carboxylate de sodium)

529. 3,5,8t-Tri(O-propionyl)-31,5t-dipropionyloxy-

(DH.MB-530A-carboxylate de méthyle)

530. 3,5s8t-Tri(0-stéaroyl)-3t,5t-distéaroyloxy-(DH.M-

530A-acide carboxylique)

531. 3,5,8'-Tri(2-stéaroyl)-3',5t-distéaroyloxy-(DH.MB-

530A-carboxylate de sodium)

532. 3,5,8' -Tri(0-stéaroyl)-3',5'-distéaroyloxy-(DH.M-

530A-carboxylate de méthyle)

533. 3,5s 8t-Tri(-stéaroyl)-3, 51-distéaroyloxy-(DH.NB-

530A-carboxylate d'éthyle)

534. 3,5,8t-Tri(O-stéaroyl)-3t,5t-distéaroyloxy-(DH.MB-

53oA-carboxylate de butyle)

535. 3,5,8t-Tri(O-1inolénoyl)-3t,5t-dilinolénoyloxy-(DH.MB-

530A-acide carboxylique)

536. 3,5,8t-Tri(O-linolénoyl)-3',5 t-dilinolénoyloxy-(DH.MB-

530A-carboxylate de sodium)

537. 3,5,8t-Tri(0-linolénoyl)-3t,5t-dilinolénoyloxy(DH.M-

530A-carboxylate de méthyle)

538. 3,5,8'-Tri(_-linolénoyl)-3t,5t-dilinolénoyloxy-(DH.MB-

53OA-carboxylate de pivaloyloxyméthyle) 539. 3,5-Di(_-acétyl)-3',5'diacétoxy-(DH.MB-530B-acide carboxylique)

540. 3,5-Di(_-acétyl)-3t s5t-diacétoxy-(DH.MB-530B-carboxy-

late de sodium)

541. 3, 5-Di(O-acétyl)-3t,5' -diacétoxy-(DH.MB-530B-carboxy-

late de potassium)

542. Bis3, 5-di(O-acétyl)-3',5t-diacétoxy-(DH.MB-53B.B-

carboxylate de calcium)!

543. Tris/3,5-di(0-acétyl)-3t,5t-diacétoxy-(DH.MB-53CB-

carboxylate d'aluminium)/

544. 3,5-Di (O-acétyl)-3t, 5 -diacétoxy-(DH.MB-530B-carboxy-

late de méthyle)

545. 3,5-DL(O-acétyl}-3,5t -diacétoxy-(DH.MB-530B-carboxy-

late dtéthyle)

546. 3,5-Di(_-acétyl)-3,5'-diacétoxy-(DH.MB-530B-

carboxylate de butyle)

547. 3,5-Di(O-acétyl)-3', 5t-diacétoxy-(DH.MB-53OB-carboxy-

late de pivaloyloxyméthyle)

548. 3,5-Di(0-acétyl:)-3',5 -diacétoxy-(DH.MB-530B-carboxy-

late de méthoxyméthyle)

549. 3,5-Di(O-ac6tyl)-3,5w -diacétoxy-(DH.MB-530B-

carboxylate de phénacyle)

550. 3,s 5-Di(O-butyryl)-3 t 5 t -dibutyryloxy-(DH.MB-530B-

acide carboxylique)

551. 3,s5-Di(O-butyryl)-3, 5t -dibutyryloxy-(DH.MB-530SB-

carboxylate de sodium)

552. 3.5-Di( -butyryl) -3t 5 -dibutyryloxy-(DH.MB-53OB-

carboxylate de méthyle)

553. 3,5-Di(O-stéaroyl)-3t,5' -distéaroyloxy-(DH.NB-530B-

acide carboxylique)

554. 3,3-Di(-stéaroyl)-3t,5t-distéaroyloxy-(DH.MB-530B-

carboxylate de méthyle)

555. 3,5-Di(O-linolénoyl)-3',5't-dilinolénoyloxy-(DH.MB-

530GB-acide carboxylique)

556. 3,5-Di(O-linolénoyl)-3t,5'-dilinolénoyloxy-(DH.MB-

530B-carboxylate de sodium)

557. 3,5-Di(_-thiénylacétyl)-3,5'-dithiénylacétyl-(DH.MB-

530B-acide carboxylique) 558. 3t-Oxo-5t -hydroxy-(DH.ML-236A-acide carboxylique) 559. 3t-Oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de sodium) 560. Bis ' -oxo-5t -hydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate de calcium)

561. Trisz3t -oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236A-carboxylate d' alu-

minium)] 562. 3,-Oxo-5,-hydroxy-(DH.MB-530A-acide carboxylique) 563. 31Oxo-5t-hydroxy-(DH.MB-53OA-carboxylate de sodium) 564. 3'-Oxo-5 -hydroxy(DH.MB-530B-carboxylate de potassium) 565. 8' -(O-Acétyl)-3t-oxo-5thydroxy-(DH.ML-236A-acide carboxylique)

566. 8' -(O-Acétyl)-3t -oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de sodium)

567. 8' - (_O-Acétyl) -3' -oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de méthyle)

568. 8t-(O-Acéty1)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH..L-236A-carboxy-

late dv'thyle) 569. 3' -Oxo-5 -hydroxy- (DH.ML-236B-acide carboxylique) 570. 3t.0xo-5.-hydroxy-(DH.ML.236B-carboxylate de sodium) 571. 3t-Oxo-5 thydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de potassium) 572. BisCt'-oxo-5 ' hydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de calcium)Z 573. 3,-Oxo-5,.hydroxy-(DH. ML-236B-carboxylate de méthyle) 574. 3' -Oxo-5'-hydroxy-(DH.oL-236Bcarboxylate d' thyle)

575. 3'-Oxo-5't.hydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de phé-

nacyle)

576. 3 t-Oxo-5' -hydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate de pivaloyl-

oxyméthyle)

577. 8' -(O-Stéaroyl)-3' -oxo-5' -hydroxy-(DH.ML-236A-

acide carboxylique)

578. 8t - (-Stéaroyl)-3t -oxo-5' -hydroxy-(DH.NL-236A-

carboxylate de sodium)

579. 8 t-(-Stéaroyl)-3'-oxo-5t -hydroxy-(DH.ML-236A-

carboxylate de méthyle)

580. 8t-(.O-Linolénoyl) -3'-oxo-5t-hydroxy-(DH.ML-236A-

acide carboxylique)

581. 8' t-(0-Linolénoyl)-3t-oxo-5 -hydroxy-(DH.ML-236A-

carboxylatei de sodium)

582. 8' -(O-Linolénoyl) -33-oxo-5' -hydroxy-(DH.1L-236A-

carboxylate de méthyle)

583. 8t -(O-Benzoyl)-3'-oxo-5t -hydroxy-(DH.ML-236A-

acide carboxylique)

584. 8' -(0-Benzoyl)-3t -oxo-5' -hydroxy-(DH.ML-236A-

carboxylate de sodium)

585. 8' -(O-Phénylacétyl)-3' -oxo-5' -hydroxy-(DH.ML-236A-

acide carboxylique)

586. 8t -(Q-2-Thiénylacétyl)-3' -oxo-5 -hydroxy-(DH.ML-

236A-acide carboxylique) 587. 3-(O-Acétyl)-3 '-oxo-5' -hydroxy-( DH.ML236A-acide carboxylique)

588. 3-(O-Acétyl)-3' -oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236A-carboxy-

late de sodium)

589. 3-(O-Acétyl)-3'-oxo-5' -hydroxy-(DH.JL-236A-carboxy-

late de méthyle) 590. 3-(_-Acétyl)-3t -oxo-5' -hydroxy-(DH.ML-236B- acide carboxylique)

591. 3-(_-Acétyl) -3' -oxo-5 -hydroxy-(DH.lL-236B-

carboxylate de sodium)

592. 3-(0-Acétyl)-3' -oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236B-carboxy-

late de méthyle) 593. 3-(_-Benzoyl)-3t -oxo-5 -hydroxy-(DH.ML-236B-acide carboxylique)

594. 3- (-Benzoyl)-3' -oxo-5t -hydroxy-(DH.ML-236B-

carboxylate de sodium)

595. 3-(O-Benzoyl)-3' -oxo-5t-hydroxy-(DH.ML-236B-carbo-

xylate de méthyle)

596. 3,5,8t-Tri(O-acety1)-5'-acétoxy-3'-oxo-(DH.ML-

236A-acide carboxylique)

597. 3,5,8' -Tri(O-acétyl) -5t -acétoxy-3' -oxo-(DH.ML--

236A-carboxylate de sodium)

598. 3,5,8t -Tri(0-acétyl)-5t -acétoxy-3t.-oxo-(DH.ML.-236A-

carboxylate de méthyle)

599. 3.5s8t-Tri(O-butyryl)-5t-butyryloxy-3t-oxo-(DH.ML-

236A-acide carboxylique)

600. 3,5,8't-Tri(0-butyryl)-5'-butyryloxy-3't-oxo-(DH.ML-

236A-carboxylate de sodium)

601. 3,5,8' -Tri(O-butyryl)-5 t-butyryloxy-3' -oxo-(DH.ML-

236A-carboxylate de méthyle)

602. 3,5,81-Tri(O-stéaroyl)-5'-stéaroyloxy-3't-oxo-

(DH.ML-236A-acide carboxylique)

603. 3,5,8' -Tri(O-stéaroyl)-5' -stéaroyloxy-3' -oxo-

(DH.ML-236A-carboxylate de sodium)

604. 3,5,8'-Tri(O-stéaroyl)-5'-stéaroyloxy-3t-oxo-(DH.ML-

236A-carboxylate de méthyle)

605. 3,5,8t-Tri(0-linolénoyl)-5t-linolénoyloxy-3 -oxo-

(DH.ML-236A-acide carboxylique)

606. 3,5,8'-Tri(O-linolénoyl)-5' -linolénoyloxy-3' -oxo-

(DH.ML-236A-carboxylate de sodium)

607. 3,5,8' -Tri(O-linolénoyl)-5' -linolénoyloxy-3'-oxo-

(DH.ML-236A-carboxylate de méthyle)

608. 3,5-Di(0-acétyl)-5' -acétoxy-3' -oxo-(DH.ML-236B-

acide carboxylique)

609. 3, 5-Di(O-acétyl)-5t-acétoxy-3' -oxo-(DH.ML-236B-

carboxylate de sodium)

610. 3s5-di(O-acéty1)-5t-acétoxy-3,-oxo-(DH.ML-236B-

carboxylate de méthyle)

611. 3,5-Di(O-propionyl) -51'-propionyloxy-3 -oxo-( DH. L-

236B-acide carboxylique)

612. 3,5-Di(O-propionyl)-5t (propionyloxy-3 -oxo- (DH.ML-

236B-carboxylate de sodium)

613. 3,5-Di(0-stéaroyl)-5t-stéaroyloxy-3t -oxo-(DH.PL-236B-

acide carboxylique)

614. 3,5-Di(0-stéaroyl)-5t-stéaroyloxy-3t -oxo-(DH.oL-

236B-carboxylate de sodium)

615. 3,5-Di(0-stéaroyl)-5t -st&aroyloxy-3t-oxo-(DH.NL-

236B-carboxylate de méthyle)

616. 3.5-Di(O-linolénoyl)-5t-linolénoyloxy-3t-oxo-(DH.ML-

236B-acide carboxylique)

617. 3,5-di(0-1inolénoy1) -5t -1inolénoyloxy-3' -oxo-(DH-ML-

236B-carboxylate de sodium)

618. 3, 5-Di(O-linolénoyl)-5 -linolénoyloxy-3' -oxo-(DH.ML-

236B-carboxylate de méthyle)

619. 3,5-Di(O-benzoyl)-5t-benzoyloxy-3f-oxo-(DH.ML-236B-

acide carboxylique)

620. 3,5-Di (O-phénylacétyl)-5t-benzoyloxy-3t-oxo- ( DH.NL-

236B-acide carboxylique)

621. 3s5-Di (0-cyclohexanecarbonyl) -5' -cyclohexane-

carbonyloxy-(DH.ML-236B-acide carboxylique)

622. 395-Di(0-2-thénoyl)-5'-(2-thénoyloxy)-3'-oxo-(DH.NL-

236B-acide carboxylique)

623. 3,5-Di(O-2-thiénylacétyl)-5 - (2-thiénylacétyloxy)-

3t-oxo-(DH.ML-236B-acide carboxylique)

624. 3,5-Di(0-ph6nylacétyl)-5 -phénylacétyloxy-3t -oxo-

(DH.ML-236B-acide carboxylique) 625. 8' -(O-Acétyl)-3' -oxo-5' -hydroxy(DH.MB-53OA-acide carboxylique)

626. 8t- (0-Acéty1) -3t -oxo-5 t-hydroxy(DH.MB-530A-carbo-

xylate de sodium)

627. 8' t_-(O-Acétyl) -3t-oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-530A-

carboxylate de méthyle)

628. 8't(0-Acétyl)-3' -oxo-5'-hydroxy-(DH.MB-53OA-

carboxylate d 'éthyle) 629. 3t-Oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-530B-acide carboxylique) 630. 3'-Oxo-5'-hydroxy-(DH.NL-236B-carboxylate de sodium) 631. 3' -Oxo-5t -hydroxy-(DH.MB-53OB-carboxylate de potassium) 632. BisZ' -oxo-5't-hydroxy-(DH.MB-530B-carboxylate de calcium)7 633. 3'-Oxo-5'hydroxy-(DH.NB-53OB-carboxylate de méthyle) 634. 3' -Oxo-5' -hydroxy-(DH. MB-53OB-carboxvlate d' éthyle)

635. 3'-oxo-5'-hydroxy-(DH.M-53oB-carboxylate de phé-

nacyle)

636. 3'-Oxo-5 t-hydroxy-(DH.MB-530B-carboxylate. de pivaloyl-

oxyméthyl)

637. 8'-(O.Stéaroyl)-3' -oxo-5 t-hydroxy-(DH.MB-53OA-

acide carboxylique)

638. 8'- (O-Stéaroyl)-3' -oxo-5' -hydroxy-(DH.MB_530A-carbo-

xylate de sodium)

639. 8't - (-Stéaroyl) -3' -oxo-5' -hydroxy- ( DH. M-530A-carbo-

xylate de méthyle)

640. 8' - (0-Linolénoyl)-3' -oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-53OA-

acide carboxylique)

641. 8' -(0-linolénoy1) -3' -oxo-5 t-hydroxy-(DH.M-530A-

carboxylate de sodium)

642. 8'-(0-Linolénoyl)-3 t -oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-530A-

carboxylate de méthyle)

643. 8' -(0-Benzoyl)-3'-oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-530A-

acide carboxylique)

644. 8t-.(_O-Benzoyl)-3 -oxo-5t-hydroxy-( DH.M3-530A-

carboxylate de sodium)

645. 8 -(O-Phénylacétyl)-3t-oxo-5 t -hydroxy-(DH.MB-530A.

acide carboxylique)

646. 8t -(0-2-Thiénylacétyl)-3' t-oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-

530A-acide carboxylique) 647. 3- (-Ac6tyl) -3t -oxo-5 -hydroxy-(DH.MB530A-acide carboxylique)

648. 3-(0_-Acétyl) -3t' -oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-530A-carboxy-

late de sodium)

649. 3-(O-Ac6tyl)-3t -oxo-St -hydroxy-(DH.MB -530A-carboxy-

late de méthyle) 650. 3-(0-Acétyl)-3' -oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-530B-acide carboxylique)

651. 3-(0-Acétyl)-3' -oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-530B-carbo-

xylate de sodium)

652. 3-(O-Acétyl)-3' -oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-53oB-carboxy-

late de méthyle) 653. 3-(O-Benzoyl)-3t-oxo-5 -hydroxy-(DH.MB-53oe0B-acide carboxylique)

654. 3-(_-Benzoyl)-3' -oxo-5' -hydroxy-(DH.MB-53oB-carboxy-

late de sodium)

655. 3-(0-Benzoyl)-3t-oxo-5t-hydroxy-(DH.MB-530B-carboxy-

late de méthyle)

656. 3,5,8t-Tri(0-acétyl)-5't-acétoxy-3'-oxo-(DH.MB-530A-

acide carboxylique)

657. 3S5,8t-Tri(O-acéty1)-5-acétoxy-3t-oxo-(DH.MB-530A-

carboxylate de sodium)

658. 3,5,8't-Tri(O-acétyl)-5'-acétoxy-3'-oxo-(DHMB-530A-

carboxylate de méthyle)

659. 3,5,8t -Tri(0-butyryl)-5t -butyryloxy-3t -oxo-(DH.MB-530A-

acide carboxylique)

660. 3,5,8'-Tri(0-butyryl)5-t-butyryloxy-3'-oxo-(DH.MB-

530A-carboxylate de sodium)

661. 3,5,8t-Tri(O-butyryl)-51-butyryloxy-3't-oxo-(DH.MB-

530A-carboxylate de méthyle)

662. 3,5,8'-Tri(O-stéaroyl)-5'-stéaroyloxy-3't-oxo-(DH.MB-

530A-acide carboxylique)

663. 3,5,8'-Tri(O-stéaroyl)-5'-stéaroyloxy-3'-oxo-

(DH.MB-53OA-carboxylate de sodium)

664. 3,5,8t-Tri(<-stéaroyl)-5t-stéaroyloxy-3t-oxo-(DH.MB-

530A-carboxylate de méthyle)

665. 3,5,8'-Tri(0-linolénoyl)-5'-linolénoyloxy-3'-oxo-

(DH.MB-530A-acide carboxylique)

666. 3,5,8'-Tri(O-linolénoyl)-5'-linolénoyloxy-3'-oxo-

(DH.NB-53OA-carboxylate de sodium)

667. 3,5,8-Tri(O-1inolénoy1)-5t-1inolénoyloxy-3t-oxo-

(DH.MB-53OA-carboxylate de méthyle)

668. 3,5-Di(O-acétyl)-5t-acétoxy-3'-oxo-(DH.MB-53OB-

acide carboxylique)

669. 3,5-Di(0-acétyl)-5t-acétoxy-3'-oxo-(DH.MB-530B-

carboxylate de sodium)

670. 3.5-Di(0-acétyl)-5t-acétoxy-3t-oxo-(DH.MB-53OB-

carboxylate de m6thyle)

671. 3,5-Di(O-propiony1)-5t-propionyloxy-3t-oxo-(DHêM-

530B-acide carboxylique)

672. 3,5-Di(O-propionyl)-5t-propionyloxy-3t-oxo-(DH.MB-

530B-carboxylate de sodium)

673. 3,5-(Di(O-stéaroyl)-5t-stéaroyloxy-3t-oxo-(DHoM-

530B-acide carboxylique)

674. 3.5-Di(0_-stéaroyl).5t-stéaroyloxy-3t-oxo-(DH.MB-

53OB-carboxylate de sodium)

675. 3,,5-Di(O-stéaroyl)-5,-stéaroyloxy-3' -oxo-(DH.MB-

530B-carboxylate de méthyle)

* 676. 3,5-Di(O-linolénoyl)-5'-linolénoyloxy-3'-oxo-(DH.MS-

530B-acide carboxylique)

677. 3,5-Di (-linolénoyl) -5' -linolénoyloxy-3't -oxo-

(DH.MB-53OB-carboxylate de sodium)

678. 3 e5-Di(_-linolnoyl)-5' -linolénoyloxy-3' -oxo-(DH.MB-

53OB-carboxylate de méthyle)

679. 3,5-Di(O-benzoyl)-5' t-benzoyloxy-3' -oxo-(DH.MB-530B-

acide carboxylique)

680. 3,5-Di(O-phénylacétyl)-5 '-benzoyloxy-3' -oxo-(DH.MB-

530B-acide carboxylique)

681. 3,5-Di(_0-cyclohexanecarbonyl) -5' -cyclohexane-

carbonyloxy-(DH. MB-530B-acide carboxylique)

682. 3,5-Di(O-2-thénoyl)-5' -(2-thénoyloxy) -3' -oxo-(DH.MB-

530B-acide carboxylique)

683. 3,5-Di(O-2-thiénylacétyl)-5' - (2-thiénylacétylôxy)-

3' -oxo-(DH.M-530B-acide carboxylique)

684. 3,5-Di(0-phénylacétyl)-5 '-phénylacétyloxy-3' -oxo-

(DH.MB-53oe0B-acide carboxylique) 685. 3',5't-Dioxo-(DH.lL-236A-acide carboxylique) 686. 3',5'-Dioxo-(DH.ML-236A-carboxylate de sodium) 687. Bis3'tS5'-dloxo-(DH.ML-236A-carboxylate de calcium)7 688. 31t5'-Dioxo-(DH. ML-236A-carboxylate de méthyle) 689. 3't5'-Dioxo-(DH.ML-236A-carboxylate d'éthyle)

690. 8't-(O-Acétyl)-31,5'-dioxo-(DH.ML-236A-acide carboxy-

lique) 691. 8' -(0O.Acétyl)-3',5' -dioxo-(DH.ML-236A-carboxylate de sodium) 692. 8' -(0-Acétyl)-3',5' -dioxo-(DH.ML-236A-carboxylate de méthyle

693. 8't-(_-propionyl)-3't,5'-dioxo-(DH.NL-236A-acide car-

boxylique) 694. 8' - (-Propionyl)-3',5' -dioxo-(DH.ML-236A-carboxylate de sodium)

695. 8' -(0-Propionyl)-3',5'-dioxo-(DH.ML-236A-

carboxylate de méthyle) 696. 3',5'-Dioxo-(DH.ML-236B-acide carboxylique) 697. 3', 5't-Dioxo-(DH.ML-236B-carboxylate de sodium) 698. 3',5'-Dioxo(DH.ML-236B-carboxylate de méthyle) 699. 3t,5t-Dioxo-(DH.ML-236Bcarboxylate d'éthyle) 700. 8t - (-Stéaroyl)-3 -5 t -dioxo-(DH.NL-236Aacide carboxylique) 701. 8' -(O-Stéaroyl) -3 t,5'-dioxo-(DH.ML-236Acarboxylate de sodium) 702. 8' -(O-Stéaroyl)-3',5'-dioxo-(DH.ML-236Acarboxylate de méthyle) 703. 8'-(0-Linolénoyl)-3',5',-dioxo-(DH.ML-236A. acide carboxylique)

704. 8't - (0-Linolénoyl)-3',5' -dioxo-(DH.ML-236A-

carboxylate de sodium)

705. 3-(0-Acétyl)-3',5t'-dioxo-(DH.ML-236A-acide carboxy-

lique) 706. 3-(0_-Acétyl)-3', 5' -dioxo-(DH.ML-236A-carboxylate de sodium)

707. 3-(0-Ac.étyl)-3',51-dioxo-(DH.ML-236B-acide carboxy-

lique) 708. 3-(O-Acétyl)-31,5,-dioxo-(DH.ML-236B-carboxylate de sodium) 709. 3-(O-Acétyl)-3',5' -dioxo-(DH.ML-236B-carboxylate de méthyle) 710. 3, 5-Di(O-acétyl)-3',5'-dioxo-(DH.ML-236B-acide carboxylique) 711. 3,5-Di(O. -acétyl)-3',5' -dioxo-(DH.Mb-236B-carboxylate de sodium) 712. 3,5-Di(Oacétyl)-3',5 '-dioxo-(DH.ML-236B-carboxylate de méthyle)

713. 3,5,8'-Tri(O-acétyl)-3',5'-dioxo-(DH.ML-236A-

acide carboxylique)

714. 3,5,8'-Tri(O-acétyl)-3',5',-dioxo-(DH.ML-236A-

carboxylate de sodium) 715. 3t 5t-Dioxo-(DH.MB-530A-acide carboxylique) 716. 3',5'-Dioxo-(DH.MB-530A-carboxylate de sodium) 717. BisLt,5t-dioxo(DH.M-530A-carboxylate de calcium) 718. 31,5't-Dioxo-(DH.MB-530Acarboxylate de méthyle) 719. 3t,5'-Dioxo-(DH.MB-530A-carboxylate d'éthyle)

720. 8' -(O-Acétyl)-3' -5' -dioxo-(DH.MB-530A-acide carbo-

xylique) 721. 8t-(O-Acétyl)-3t,5,-dioxo-(DH.MB-53OA-carboxylate de sodium) 722. 8' -(O-Acétyl)-3',5'-dioxo-(DH.MB-53OA-carboxylate de méthyle)

723. 8'-(0-Propionyl)-3,5' -dioxo-(DH.MB-530A-acide car-

boxylique) 724. 8' -(0-Propionyl)-3', 5' -dioxo-(DH.MB-530A-carboxylate de sodium) 725. 8' _-(0-Propionyl)-3',5 '-dioxo-(DH.MB-530A-carboxylate de méthyle) 726. 3',5'-Dioxo-(DH.MB-530B-acide carboxylique) 727. 3't 5tDioxo-(DH.M-530B-carboxylate de sodium) 728. 3',5'-Dioxo-(DH.MB-530Bcarboxylate de méthyle) 729. 3',s51-Dioxo-(DH.MB-530B-carboxylate diéthy!e)

730. 8'-(O-Stéaroyl)-3',5'-dioxo-(DH.Mo-530-acide car-

boxylique) 731. 8'-(0-Stéaroyl)-31,5' -dioxo-(DH.MB-530A-carboxylate de sodium 732. 8'- (0-Stéaroyl)-3',5' -dioxo-(DH.MB-530&-carboxylate de méthyle)

733. 8' 4._-Linolénoyl)-3' s5't-dioxo-(DH.MB-530A-acide carbo-

xylique) 734. 8'-(O-Linolénoyl)-3't,5' -dioxo-(DH.MB-530A-carboxylate de sodium)

735. 3-(0-Acétyl)-3t,5,'-dioxo-(DH.MB-530A-acide carboxyli-

que) 736. 3- (0-Acétyl)-3', 5't-dioxo-(DH.MB-530A-carboxylate de sodium)

737. 3-(0-Acétyl)-3t,5'-dioxo-(DH.oB-530B-acide carboxy-

lique) 738. 3-(O-Acétyl)-3',5' -dioxo-(DH.MB-530B-carboxylate de sodium) 739. 3- (0-Acétyl) -3 ',5 '-dioxo- (DH.M3-530B-carboxylate de méthyle)

740. 3,5-Di(O-acétyl)-3t,5'-dioxo-(DH.MB-530B-

acide carboxylique) 741. 3,5-Di(O-acétyl)-31t,5 t-dioxo-(OH.MB-530Bcarboxylate de sodium)

742. 3,5-Di-(O-acétyl)-3t 5' -dioxo-(DH.MB-530B-

carboxylate de méthyle)

743. 3,5,8'-Tri(O-acétyl)-3t,,5t-dioxo-(DH.MB-530A-

acide carboxylique)

744. 3,5,8t -Tri(O-acétyl)-3t,5t -dioxo-(DH.MB-530A-

carboxylate de sodium) 745. 3 s,5tDioxo-(DH.ML-236B) 746. 3t-Acétoxy-5t bromo-(DH.ML-236B) 747. 3t-(t-Butoxy)-5' -hydroxy-(DH.ML-236B) 748. 3' Bromo-5' -acétoxy-(DH.ML-236B-carboxylate de méthyle) 749. 3 -Acétoxy-5 tbromo- ( DH. ML-236B-carboxylate de méthyle) 750. 3'-Chloro-5t-hydroxy(DH.ML-236B) 751. 3'-Méthoxy-5t-hydroxy-(DH.ML-236B) 752. 3' -Méthoxy-5 hydroxy- ( DH. L-236B-carboxylate de méthyle) 753. 3 t-Ethoxy-5' hydcroxy-(DH. ML-236B) 754. 3 -Butoxy-5 -hydroxy-(DH.ML-236B) 755. ML236B 4t a,57-époxyde 756. MB-530B 4' a,5'-époxyde Parmi les composés mentionnés ci-dessus, on préfère particulièrement ceux qui suivent: 3t, 5t -Dihydroxy-(DH.ML-236B) 3t,5t-Dihydroxy-PH.ML-236B-carboxylate de méthyle) 3t 5 -Dihydroxy-(DH. ML-236B-carboxylate de sodium) 3-(O-Ac6tyl)3',5t-diacétoxy-(DH.ML-236B) 3t -Oxo-5t-hydroxy-(DH.ML-236B) 31,S5t-Dioxo(DH.ML-236B) 3t,5 -Dihydroxy-(DH.ML-236B) 3' -Acétoxy-5' -bromo-(DH.ML236B) 3' -(t-Butoxy)-5 -hydroxy-(DH.ML-236B) 3 -Bromo-5 -acétoxy-(DH.ML236B-carboxylate de méthyle) 3 -Acétoxy-5 '-bromo-(DH.ML-236B-carboxylate de méthyle) 3t,5 -Dihydroxy-(DH.MB-530B) 3', 5t -Dihydroxy-(DH.MB-530Bcarboxylate de sodium) 3t 51 -Dihydroxy-(DH.MB.53OB-carboxylate de méthyle) 3 -Chloro-5s -hydroxy-(DH.ML-236B) 3' -Méthoxy-5t-hydroxy- ( DH. ML-236B) 3t -Methoxy-5 -hydroxy-(DH. ML-236B)-carboxylate de méthyle) 3' Ethoxy-5t' -hydroxy-(DH.JL-236B) 3'-butoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-2368).

Les composés de l'invention peuvent être prépa-

rés par divers procédés partant tous, en fin de compte, des

ML-236A, ML-236B, MB-530A, MB-530B, acide ML-236A carbo-

xylique et acide MB-530A carboxylique, toutes ces subs-

tances pouvant être préparées par culture de microorganis- mes convenables et isolement des substances recherchées à

partir du milieu de culture, comme décrit dans l'art an-

térieur mentionné plus haut et comme il est spécifiquement

illustré ci-après dans les paragraphes appelés "Prépara-

tiens". Les structures chimiques de ces composés sont les suivante s: HO l ML-2563 ""'"""v * X 2 O fO 'ML-236A O'3 OH l on

CH3,

ac HVG "3CH3 CH3 acide ML-12_36A carboxylique acide MB-530A carboxylique H3C. La préparation des composés de l'invention peut

être effectuée par les procédés suivants ou par une combi-

naison de ceux-ci.

PROCEDE 1

Préparation de composés dihydro par oxydation à l'acide performique L'oxydation de composés de formule (III) (Mi

(dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations préci-

tées) au moyen de l'acide performique donne un composé di-

hydro de formule (IV): COOH l tu) là (dans laquelle R1, R2 et tées). OH

R4 ont les significations prci-

R ont les significations préci-

Cette réaction peut être effectuée de la même manière que les réactions usuelles d'oxydation par l'aci-

de performique, par exemple en amenant simplement le

composé de formule (III) en contact avec l'acide perfor-

mique, dans un solvant convenable. L'acide performique est normalement formé in situ dans le système réactionnel en ajoutant du peroxyde d'hydrogène (eau oxygénée) à de l'acide formique. Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant utilisé pour cette réaction, pourvu qu'il ne produise pas d'effet défavorable sur ladite réaction, et un excès d'acide formique s'est révélé être un solvant

d'utilisation particulièrement appropriée, quoique d'au-

tres solvants puissent être utilisés, si on le désire.

La Demanderesse préfère utiliser un peroxyde d'hydrogène fortement concentré et, eu égard à la sécurité et à la

facilité de la manipulation, une concentration d'envi-

ron 30% est appropriée. La réaction est de préférence effectuée à la température ambiante ou en refroidissant afin de supprimer les réactions secondaires, mais cette réaction peut parfois être accélérée par chauffage. La durée de réaction dépend de la température réactionnelle, mais une durée de 1 à plusieurs heures est normalement suffisante. Lorsque l'oxydation est terminée, le composé

désiré de formule (IV) peut être séparé du mélange réac-

tionnel et purifié par des processus usuels. Par exemple,

un procédé de récupération convenable comprend: la con-

centration du mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite; la dissolution du résidu résultant dans un solvant convenable, tel que l'acétate d'éthyle; le lavage de la solution avec du sulfite de sodium aqueux et,

si nécessaire, la déshydratation de la solution; l'élimi-

nation du solvant par évaporation sous pression réduite; l'addition d'un alcali aqueux, par exemple de l'hydroxyde de sodium 0,IN, et le chauffage du mélange à 400C, pendant 1 heure; le refroidissement du mélange et ensuite son acidification; l'extraction du mélange acidifié au moyen d'un solvant convenable; et finalement l'élimination du solvant par évaporation pour obtenir le composé recherché

de formule (IV).

Une réaction d'oxydation similaire à celle dé-

crite ci-dessus peut être effectuée en utilisant un acide perbenzoique au lieu de l'acide performique; les conditions

de réaction sont pratiquement les mêmes que lorsque l'a-

cide performique est utilisé comme agent oxydant.

PROCEDE 2

Préparation de composés dihydro par d'acide alcoxy-performique oxvdation au moyen L'oxydation d'un composé de formule (III):

A OR2

H3C

R 1R

(dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations pré-

citées), au moyen d'un acide alcoxy-performique,donne, en tant que produit principal, un composé dihydro de formule (V): 1I) H3C. HO OH

(dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations préci-

tées); il se forme aussi, en faibles quantités, le com-

posé 3'-oxo-5'-hydroxy correspondant de formule (VI): RLO. (in)

(dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations préci-

tées) et le composé 3'-perhydroxy-5'-hydroxy correspondant de formule (VII): RLk [()I (dans laquelle R1, R2 et citées).

R4 ont les significations pré-

Les conditions dans lesquelles cette réaction peut être effectuée sont similaires à celles utilisées pour des réactions usuelles de ce type et la réaction 3e0 peut se faire en mettant simplement le composé de formule (III) en contact avec un acide alcoxy-performique dans un solvant convenable. Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant, pourvu qu'il ne produise pas d'effet défavorable sur la réaction, et

des solvants préférés sont des solvants non-polaires com-

me le benzène, le chlorure de méthylène et le tétrachlo-

les significations précitées; et Y représente un groupe de formule

- CH -

OR7 ou - C - Il 0u

dans laquelle R7 est comme défini plus haut) avec un com-

posé métallique basique donne le carboxylate métallique -

correspondant, de formule (IX): RLO. -M 1îi m (dans laquelle R1, R2, R4, R6, B, ont les significations précitées; Y et la liaison --_ M représente un métal; et

m représente la valence du métal M).

Cette réaction peut être facilement effectuée

en utilisant des techniques bien connues pour faire réa-

gir les acides et les bases, par exemple en mettant en contact l'acide carboxylique de formule (VIII) avec le

composé métallique basique dans un solvant convenable.

Comme exemples de composés métalliques basiques pouvant être utilisés, on peut citer des oxydes, hydroxydes,

bicarbonates et carbonates du métal M choisi. La réac-

tion a lieu dans un intervalle étendu de températures, mais elle est de préférence effectuée à la température

ambiante et est alors complète en peu de temps. Lors-

que la réaction est terminée, le produit désiré peut 8-

rure de carbone. L'acide alcoxy-performique est de pré-

férence formé in situ dans le système réactionnel en fai-

sant réagir un ester avec le peroxyde d'hydrogène. L'es-

ter est de préférence un ester d'un acide carbonique et mieux encore un ester d'un acide chlorocarbonique. Le peroxyde d'hydrogène utilisé est de préférence fortement

concentré et, pour des raisons de sécurité et de faci-

lité de manipulation, une concentration d'environ 30% est préférée. La réaction demande généralement plusieurs heures. Lorsque cette réaction est terminée, les composés désirés peuvent être séparés du mélange réactionnel par des processus usuels, par exemple en séparant la couche organique du mélange, en lavant cette couche organique

avec une solution aqueuse de sulfite de sodium et en chas-

sant ensuite le solvant par évaporation. Le produit prin-

cipal de formule (V) et les produits, de formules (VI) et (VII), obtenus en faibles quantités, peuvent être séparés les uns des autres par chromatographie, de préférence en

utilisant un gel de silice.

PROCEDE 3

Préparation d'un sel métallique à partir de l'acide cor-

respondant La réaction d'un acide de formule (VIII) COOH oe6 ) Ri H3CX yB R (dans laquelle R1, R2, R4, R6, B et la liaison ----- ont

tre recueilli par des moyens usuels, par exemple par sim-

ple évaporation du solvant contenu dans le mélange réac-

tionnel.

PROCEDE 4

Préparation d'une lactone à partir de I'acide carboxylique correspondant L'acidification d'un acide carboxylique de formule (X): R40O <COH

<

Ix) OR2 H3C - vA l, i 4R (dans laquelle R1, R2, R, B, Y et la liaison =ont les significations précitées) entraine une cyclisation et la formation de la lactone correspondante, de formule (XI)

R&

OR u3c 25. (dans laquelle R, R2, R4 B, Y et la liaison ---- ont les

significations précitées).

Cette réaction peut être effectuée simplement en mettant l'acide carboxylique de formule (X) avec un acide en présence d'un solvant convenable, comme il est

bien connu pour la lactonisation des acides S -hydroxycar-

boxyliques. Il n'y a pas de condition limitative par-

ticulière quant à la nature du solvant utilisé pour cet-

te réaction, pourvu qu'il ne produise pas d'effet défa-

vorable sur ladite réaction, et la Demanderesse préfère utiliser des solvants non polaires comme le benzène et le chlorure de méthylène. Le catalyseur acide utilisé

dans cette réaction peut être choisi dans une gamme éten-

due d'acides, comprenant: des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; des acides

organiques tels que l'acide formique, l'acide L-toluène-

sulfonique, l'acide trifluoroacétique et les résines é-

changeuses d'ions du type acide sulfonique; et des acides

de Lewis tels que le trifluorure de bore et ses complexes.

Quoique la réaction soit de préférence effectuée en chauf-

fant, elle peut également se dérouler dans d'autres con-

ditions. La durée requise pour une réaction complète va-

rie en fonction de la température réactionnelle, mais elle

est habituellement de plusieurs heures. Dès que la réac-

tion est terminée, le produit désiré peut être recueilli par des moyens usuels à partir du mélange réactionnel, par exemple en lavant ce dernier avec un alcali aqueux (comme le bicarbonate de sodium) pour enlever le catalyseur acide,

et en chassant ensuite le solvant par évaporation.

PROCEDE 5

Préparation d'un ester d'acide carboxylique par estérifica-

tion d'un carboxylate métallique L'estérification d'un carboxylate métallique de formule (IX) R40

[RLO OR6

M (qui peut avoir été préparé comme décrit dans le Procédé 4) avec un agent d'estérification convenable donne un ester de formule (XII) RCOo a CO ou6 OR2

H3C

(dans laquelle R1 2 4 6 -- n e R, R2, R, R, B, Y et la liaison ont les significations précitées; Ra représente le fragment alcoolique d'un ester; et

n est la valence de Ra).

L'agent d'estérification utilisé est de préfé-

rence un composé de formule Rakn (dans laquelle X représen-

te un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome). La nature du groupe représenté par Ra dépend de

l'ester que l'on désire produire, mais il s'agit de préfé-

rence d'un groupe alkyle, aralkyle ou phénacyle, n'importe

lequel de ces groupes pouvant être non substitué ou com-

porter un ou plusieurs substituants.

La réaction peut être effectuée dans des condi-

tions bien connues pour l'estérification des carboxylates

métalliques, par exemple en mettant le carboxylate métal-

lique (IX) en contact avec l'agent d'estérification, dans un solvant inerte convenable. Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant à utiliser dans cette réaction, pourvu qu'il ne produise pas

d'effet défavorable sur la réaction; des solvants convena-

bles comprennent le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, l'hexaméthylphosphoramide, l'acétone ou la méthyléthylcétone. La réaction peut être effectuée dans un intervalle étendu de températures, mais elle est de préférence conduite à la température ambiante en chauf-

fant, mais dans la plupart des cas de préférence à la tem-

pérature ambiante. La durée requise pour la réaction va-

rie, en fonction de la température réactionnelle, mais elle est généralement de 1 à 20 heures. Lorsque la réaction est

terminée, le produit désiré peut être recueilli par des mo-

yens usuels; par exemple il peut être extrait du mélange réactionnel avec de l'eau et un solvant non miscible à l'eau et recueilli ensuite, à partir de la solution résultante,

par évaporation du solvant.

PROCEDE 6

Préparation d'esters d'acides carboxyliques par scission d'une lactone La lyse, au moyen d'un solvant, d'une lactone de formule (XI): RO 0 - OR2

3

VB Rl (dans laquelle R1 2 R4 B, Y et la liaison ---- ont les significations précitées), en présence d'un composé hydroxy organique convenable, donne un ester de formule (XIII): R4O X caoFi ORZ H3 C 1 0 B R1

(dans laquelle R1, R2 R4 B, Y, Ra, n et aliaison----

ont les significations précitées).

Le composé hydroxy organique utilisé est un

composé de formule àa(OH)n et, dans ce cas, Ra est un grou-

pe pouvant donner un ester, par lyse d'une lactone au mo-

yen d'un solvant, ce groupe-étant de préférence un groupe

alkyle ou alkyle substitué.

La réaction peut être effectuée simplement en mettant le composé (XI) en contact avec le composé hydroxy, de préférence un alcool, en présence d'un catalyseur acide,

qui peut être un acide minéral (par exemple l'acide chlorhy-

drique ou l'acide sulfurique),un acide de Lewis (par exemple le trifluorure de bore) ou une résine échangeuse d'ions de caractère acide. Dans certains cas, la réaction peut être effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet défavorable sur la réaction. Des solvants convenables sont des solvants

organiques comme le benzène, l'éther diéthylique et le chlo-

roforme. Si l'alcool ou autre composé hydroxy est un li-

quide, il est alors de préférence utilisé comme solvant. La

réaction est de préférence conduite en chauffant, par exem-

ple à une température allant de 500C jusqu'au point d'ébul-

lition du mélange réactionnel, et la réaction nécessite généralement plusieurs heures. Lorsque la réaction est terminée, le composé désiré peut être isolé du mélange réactionnel, par des moyens usuels. Par exemple, si le catalyseur utilisé est une résine échangeuse d'ions, le composé désiré peut être obtenu en séparant le catalyseur par filtration et en évaporant ensuite le solvant du filtrat. D'autre part, si le catalyseur est un acide minéralou un acide de Lewis, le mélange réactionnel est

tout d'abord neutralisé et ensuite extrait avec le sol-

vant convenable, après quoi ce solvant est éliminé par

évaporation, ce qui donne le composé désiré.

PROCEDE 7

Préparation d'esters d'acides carboxyliques par estérifi-

cation d'un composé diazo

La réaction d'un acide carboxylique de for-

mule (VIII): R4O COCH

O 6

OR2 H3C

Y R1

(dans laquelle R1, R2 R4, R6, B, Y et la liaison ---- ont les significations précitées) avec un composé diazo donne un ester de formule (XIV): a R6 A R2 H3C

B R1

(dans laquelle R1 R2, R4, R6, B, Y et la liaison ---- ont b les significations précitées) et R représente un groupe

alkyle ou un groupe alkyle substitué pouvant former un com-

posé diazo, de préférence un groupe alkyle inférieur ou

un groupe benzhydryle.

Cette réaction peut être facilement effectuée par des processus usuels, par exemple en mettant l'acide carboxylique (VIII) en contact avec un composé diazo, tel que le diazométhane ou le diphényldiazométhane, dans un solvant convenable. Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant à utiliser dans

cette réaction, pourvu qu'il ne produise pas d'effet dé-

favorable sur la réaction. Des solvants convenables, qui sont de préférence des solvants organiques, comprennent l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le chlorure de méthylène. La réaction est de préférence effectuée en

refroidissant, afin de supprimer les réactions secondai-

res, mais elle peut aussi se dérouler à la température am-

biante. Cette réaction exige généralement 1 à 20 heures.

Lorsque la réaction est terminée, le composé désiré peut être isolé du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en chassant le solvant par évaporation et en

soumettant ensuite le produit à une chromatographie.

PROCEDE 8

Préparation de dérivés acyl à partir des composés hydroxy correspondants Les composés de formule (I) dans lesquels un ou plusieurs des groupes R2, R3, R4, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène peuvent être acylés par des processus usuels pour l'acylation des groupes hydroxy aliphatiques, de préférence par l'un ou l'autre des processus suivants (A) Acylation en utilisant un dérivé réactif d'un acide

Dans ce procédé, le composé contenant le grou-

pe hydroxy est mis en contact avec un dérivé réactif de l'acide comportant le groupe acyle désiré, par exemple un

halogénure d'acide (tel qu'un chlorure d'acide ou bromu-

* re d'acide), un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte (par exemple un anhydride mixte formé à partir d'un

acide et d'un ester chlorocarbonique) ou un chlorure d'a-

cide sulfonique. La réaction est de préférrence effec-

tuée en présence d'un solvant et aussi, de préférence,

en présence d'une base. Il n'y a pas de condition limi-

tative particulière quant à la nature du solvant à utili-

ser, pourvu qu'il ne produise pas d'effet défavorable sur

la réaction; des solvants convenables, qui sont de pré-

férence des solvants organiques, comprennent le chlorofor-

me, le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique, le té-

trahydrofuranne et le dioxanne. Des bases préférées com-

prennent des amines organiques telles que la pyridine, la

4-(N,N-diméthylamino)pyridine, la quinoléine, la triéthyla-

mine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine et la

N,N-diméthylaniline. Lorsque l'amine utilisée est un li-

quide à la température de réaction, par exemple la py-

ridine, elle peut aussi servir de solvant. La réaction est de préférence effectuée à la température ambiante ou

en refroidissant, afin de minimiser des réactions secon-

daires, mais elle peut aussi se dérouler à des températures élevées. La durée de réaction dépend de la température réactionnelle et aussi de la nature des réactifs, mais la réaction est normalement complète au bout de 10 minutes à 10 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit

désiré peut être récupéré par des moyens usuels, par exem-

ple en diluant le mélange réactionnel avec de la glace fon-

dante, en soumettant ce mélange à une extraction par un solvant non miscible dans l'eau et en chassant le solvant

de l'extrait par distillation.

(B) Acylation par un agent de condensation

Cette réaction peut être effectuée dans des con-

ditions usuelles en utilisant un acide libre correspondant au groupe acyle que l'on désire introduire, en présence d'un agent de condensation et, dans ce cas, le composé de

formule (I) contenant un groupe hydroxy libre est simple-

ment mis en contact avec l'acide en présence de l'agent de condensation. Cet agent de condensation est de préférence un agent de déshydratation, par exemple un carbodiimide,

tel que le dicyclohexylcarbodiimide. La réaction est nor-

malement effectuée en présence d'un solvant dont la na-

ture n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas

d'effet défavorable sur la réaction. Des solvants conve-

nables comprennent le diméthylformamide, le diméthylacéta-

mide, l'acétonitrile, la pyridine, le chlorure de méthy-

lène, le chloroforme et le dioxanne. La réaction peut ê-

tre effectuée sur un intervalle de températures étendu,

mais, afin de minimiser les réactions secondaires, la De-

manderesse préfère normalement que la réaction se déroule

à la température ambiante ou sous refroidissement; cepen-

dant, la réaction peut aussi avoir lieu à des températures

élevées. La durée requise pour la réaction varie en fonc-

tion de la température réactionnelle et des réactifs uti-

lisés, mais cette réaction est normalement complète au

bout de 1 à 20 heures. Le composé désiré peut être en-

suite isolé du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en séparant les insolubles par filtration, en

diluant le filtrat avec de l'eau, en soumettant le mélan-

ge résultant à une extraction avec un solvant non miscible à l'eau et en chassant ensuite le solvant, par distillation,

de l'extrait, ce qui donne le produit désiré.

Dans le cas des deux réactions d'acylation pré-

citées, lorsque la substance de départ contient deux grou-

pes hydroxy libres ou davantage, on peut obtenir n'impor-

te lequel des dérivés mono-, di-, tri-, tétra- ou penta-

acylés, en réglant la quantité d'agent d'acylation utilisée.

Si l'on obtient un mélange de ces composés, les composés

individuels peuvent être isolés en utilisant des techni-

ques d'isolement usuelles, par exemple la chromatogra-

phie sur gel de silice.

PROCEDE 9

Préparation de composés 3'-oxo à partir de composés 3'-

hydroxy L'oxydation d'un composé 3'-hydroxy de formule (XV): "152

(CH2)2 OR2

H3Cu

HO B R1

(dans laquelle R1, R2, B et Z ont les significations pré-

citées) donne le composé 3'-oxo correspondant, de formule

(XVI):

<CH2)2 0R2

H3c:

O B AR1

Ri

(dans laquelle R1, R2, B et Z ont les significations pré-

citées). L'agent oxydant utilisé pour cette réaction peut être n'importe quel agent oxydant pouvant convertir un groupe hydroxy en un groupe oxo sans affecter le reste de la molécule. L'agent oxydant préféré est le bioxyde de manganèse. La réaction peut s'effectuer facilement en mettant le composé 3'-hydroxy de formule (XV) en contact avec du bioxyde de manganèse fraîchement préparé, dans un solvant convenable. On préfère utiliser un excès, par

exemple 5 à 15 Lois la quantité stochiométrique, de bio-

xyde de manganèse. Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant à utiliser dans

cette réaction, pourvu qu'il ne produise pas d'effet dé-

favorable sur la réaction. On préfère utiliser des sol-

vants aprotiques tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme. La réaction s'effectue normalement et de préférence à la température ambiante, quoiqu'elle puisse même se dérouler en refroidissant ou en chauffant. Le

déroulement de la réaction peut être suivi par chromato-

graphie en couche mince et cette réaction est normalement

complète au bout de 1 ou plusieurs jours. Lorsque la réac-

tion est terminée, le composé désiré de formule (XVI) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en séparant les insolubles par filtration et

en chassant ensuite, par évaporation, le solvant du fil-

trat, pour obtenir le composé désiré.

Lorsqu'on utilise un composé de formule (XV) dans lequel B représente un groupe de formule -CH(OH)-, l'oxydation transforme normalement ce groupe hydroxy en

un groupe oxo, ce qui donne le composé 3', 5'-dioxo.

PROCEDE 10

Préparation du composé 3',5'-dioxo à partir du composé 3', '-dihydroxy La réaction d'un composé dihydroxy de formule

(XVII):

z

(CH2)2 OR2

H3C,,1

HO (dans laquelle R1, R2 et Z ont les significations précitées)

avec un agent oxydant fort donne le composé dioxo corres-

pondant, de formule (XVIII)

2

<CH2)2 OR

H3C

O RI

on

(dans laquelle R1, R2 et Z ont les significations préci-

tées). L'agent oxydant utilisé pour cette réaction est de préférence l'acide chromique ou un dérivé ou complexe

de l'acide chromique, tel que le chlorochromate de pyridi-

nium. La réaction peut être effectuée facilement de la même manière que les réactions d'oxydation usuelles par

l'acide chromique, par exemple en mettant le composé dihy-

droxy de formule (XVII) en contact avec l'agent oxydant,

en présence d'un solvant convenable. Il n'y a pas de con-

dition limitative particulière quant à la nature du sol-

vant, pourvu qu'il ne produise par d'effet défavorable sur

la réaction. Le solvant utilisé est de préférence un sol-

vant aprotique, tel que le chlorure de méthylène. La réac-

tion est normalement et de préférence conduite à la tempé-

rature ambiante, mais elle peut aussi s'effectuer en re-

froidissant ou en chauffant. La réaction exige normalement plusieurs heures pour être complète. Lorsque la réaction est terminée, le composé dioxo désiré de formule (XVIII)

peut être isolé du mélange réactionnel par des moyens u-

suels, par exemple en séparant les insolubles par filtra-

tion et en éliminant ensuite, par évaporation, le solvant

du filtrat, ce qui donne le composé désiré.

PROCEDE 1i Préparation d'un composé tétrahydro La réduction catalytique d'un composé dihydro de formule (XIX) R7fi Z R 1 (dans laquelle'R1, R2, R, R7et Z ont les significations précitées) donne le composé tétrahydro correspondant, de formule (XX)

RI0R

(dans laquelle R1, R2, R3, R7 et Z ont les significations précitées). Cette réaction peut être effectuée en utilisant des conditions usuelles pour les réactions de réduction catalytique, par exemple en mettant le composé dihydro de

formule (XIX) en contact avec de l'hydrogène, dans un sol-

vant convenable et en présence d'un catalyseur. Tout ca-

talyseur de réduction usuel peut être utilisé, par exemple: unm catalyseur à base de platine tel que l'oxyde de platine, le noir de platine ou le platine sur soie; un catalyseur

à base de palladium tel que le noir de palladium, le pal-

ladium sur carbone, le sulfate de baryum-palladium ou le palladium sur soie; un catalyseur à base de rhodiumi; ou un catalyseur à base de nickoel. Le palladium sur carbone con-vient tout particulièrement. Il n'y a pas de condition

limitative particulière quant à la nature du solvant utili-

sé pour cette réaction, pourvu qu'il ne produise pas d'ef-

fet défavorable sur la réaction. Le solvant est de préf é-

rence un solvant dans lequel la substance de départ et le produit de la réaction présentent une solubilité élevée, par exemple un alcool (tel que le méthanol ou l'éthanol), l'acide acétique ou un mélange de deux ou plusieurs de ces

solvants avec un autre solvant tel que l'éther diéthylique.

La réaction s'effectue normalement dans un intervalle étendu de températures, mais elle est de préférence con- duite à la température ambiante. La progression de la réaction peut être détectée par la quantité d'hydrogène absorbée, la réaction nécessitant généralement plusieurs

heures. Lorsque la réaction est terminée, le composé dé-

siré peut être isolé du mélange réactionnel par des mo-

yens usuels, par exemple en séparant les insolubles par

filtration et en éliminant le solvant du filtrat, par éva-

poration, ce qui laisse le composé désiré.

PROCEDE 12

Préparation d'un composé 3'-hydroxy à partir d'un composé 3'-perhydroxy

La décomposition du groupe perhydroxy en posi-

tion 3' sur un composé de formule (XXI) z (CH2>2oR2 H3C

HOO R1

oR3 (dans laquelle R1, R2, R3 et Z ont les significations précitées) donne le composé 3'-hydroxy correspondant, de formule (XXII)

(CH2)2 0H2

H3 C

II I lxm)

HO R1

OR3

(dans laquelle R1, R2, R3 et z ont les significations pré-

citées).

Cette décomposition est catalysée par une ba-

se et la réaction peut ainsi être effectuée simplement en mettant le composé perhydroxy de formule (XXI) en contact avec une base, dans un solvant approprié. Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant à utiliser pour cette réaction, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Le

solvant préféré est l'eau ou un solvant facilement solu-

ble dans l'eau, tel qu'un alcool aqueux. La base utilisée comme catalyseur dans cette réaction est de préférence

une solution aqueuse d'un composé basique de métal alca-

lin (en particulier un hydroxyde métallique tel que l'hy-

droxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium). La réac-

tion est de préférence effectuée en chauffant, par exem-

ple à une température de 40 - 501C, mais elle peut aussi se dérouler dans d'autres conditions. La réaction deman-

de normalement 1 à 2 heures pour être complète. Lorsque la réaction est terminée, le composé 3'-hydroxy désiré

peut être isolé du mélange réactionnel par des moyens u-

suels, par exemple en neutralisant le-mélange avec un acide minéral, en soumettant le produit à une extraction avec un solvant convenable et en éliminant ensuite, par évaporation, le solvant de l'extrait, pour obtenir le

composé désiré.

PROCEDE 13

Prévaration d'un composé 3'-halogénoà partir d'un composé 3'-hydroxy

L'halogénation d'un composé 3'-hydroxy de for-

mule (XXII).

z

(CH2)2 OR2

H13c Ho R1 on3

(dans laquelle R1, R2, R3 et Z ont les significations pré-

citées) donne le composé 3'-halogéno correspondant de for-

mule (XXIII)

Z

(CH2)2 OR2

H3C X'URI (dans laquelle R1, R2, R3, Z et X ont les significations précitées). Cette réaction peut être effectuée simplement

en mettant le composé 3'-hydroxy de formule (XXII) en con-

tact avec un acide HX dans un solvant convenable. La nature du solvant à utiliser dans cette réaction n'est

pas particulièrement déterminante, pourvu qu'il ne pro-

duise pas d'effet défavorable sur la réaction. Un sol-

vant organique tel que l'acétonitrile est de préférence utilisé. La température de réaction peut varier sur un intervalle étendu, mais est de préférence voisine de la température ambiante. La durée nécessaire à la réaction,

qui varie d'ailleurs en fonction de la température réac-

tionnelle, est habituellement de plusieurs heures. Lors-

que la réaction est terminée, le produit désiré peut ê-

tre isolé du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en neutralisant le mélange avec une solution alcaline aqueuse, en chassant le solvant par distillation,

en ajoutant de l'eau au résidu, en soumettant la solu-

tion résultante à une extraction par un solvant convenable et en chassant ensuite, par distillation, le solvant de

l'extrait, ce qui donne le produit désiré.

PROCEDE 14

Préparation d'un époxyde L'oxydation d'un composé de formule (III): RO0 Pm)

(dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations pré-

citées) peut donner un époxyde de formule (II):

RLO 0

af I) (dans laquelle R1, tées).

R2 et R4 ont les significations préci-

L'oxydation peut être effectuée au moyen d'un

peracide, tel que l'acide perbenzoique ou l'acide perchlo-

robenzoique, ou d'un ester d'un peracide, par exemple un

ester de l'acide perchloroformique, en présence d'un sol-

vant convenable. Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant à utiliser dans

cette réaction, pourvu qu'il ne produise pas d'effet défa-

vorable sur la réaction. Les solvants convenables compren-

nent le chlorure de méthylène, le chloroforme et l'acéta-

te d'éthyle. Le peracide ou l'ester de peracide est de

préférence formé in situ.

Un processus particulièrement préféré pour

effectuer cette réaction consiste à ajouter du chloro-

formiated'éthyle, du phosphate disodique et du peroxyde

d'hydrogène à une solution du composé (III) dans un sol-

vart organique convenable. La réaction s'effectue de préférence à la température ambiante ou en dessous et la durée requise pour cette réaction est habituellement d'environ 1 heure. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré peut être séparé du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple comme il suit:la

phase organique est séparée du mélange réactionnel; l'ex-

cès de peroxyde d'hydrogène est décomposé avec une solu-

tion aqueuse de sulfite de sodium; le mélange est lavé avec de l'eau et, si nécessaire, déshydraté; le solvant est ensuite chassé, par distillation, pour donner l'époxyde (II).

PROCEDE 15

Préparation d'un composé 3'-alcoxy par alcoolyse d'un époxy-

de Un composé 3'-alcoxy de formule (XXIV): o OR2 lJYl H3C

R100 R1

OH

(dans laquelle R1, R2 et R4 ont les significations pré-

citées et R10 représente un groupe alkyle) peut être pré-

paré par alccolyse d'un époxyde de formule (II), préparé

comme décrit dans le Procédé 14. Cette réaction d'alcoo-

lyse peut être effectuée simplement en faisant réagir l'é-

poxyde avec un alcool en présence ou en l'absence d'un solvant, par des moyens usuels, comme il est bien connu

dans la technique.

PROCEDE 16

Préparation d'un composé 3'-acyloxy-5'-halogéno - Un composé 3'-acyloxy5'-halogéno de formule

(XXV):

lm', H3 C,

(dans laquelle R1, R2, R4 et X ont les significations pré-

citées et R11 représente un groupe acyle) peut être prépa-

ré en faisant réagir un composé de formule (III): Iml) oR2

(dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations préci-

tées) avec un agent d'halogénation et un acide carboxyli-

que correspondant au groupe acyloxy que l'on désire in-

troduire. La réaction est de préférence effectuée en

présence d'un solvant, qui est de préférence l'acide car-

boxylique participant à la réaction, pourvu que cet aci-

de carboxylique soit liquide à la température de réaction et constitue un solvant pour les réactifs. L'agent d'ha- logénation utilisé peut être n'importe quel agent de ce type qui est capable de libérer un ion halogénure, par exemple le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, le N-bromoacétamide ou le N-bromophtalimide. La réaction s'effectue de préférence à la température ambiante et exige normalement plusieurs heures. Lorsque la réaction

est terminée, le produit désiré peut être isolé du mé-

lange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en

diluant le mélange avec de l'eau, en soumettant ce mé-

lange à une extraction avec un solvant organique convena-

ble et en soumettant ensuite la solution organique résul-

tante à une chromatographie en colonne.

Les Procédés ci-dessus peuvent être combinés

dans un ordre quelconque convenable pour préparer n'impor-

* te lequel des composés de formule (I).

Les composés de l'invention se sont révélés

inhiber l'activité de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coen-

zyme-A réductase, qui est l'enzyme de détermination de la vitesse de biosynthèse du cholestérol. Conformément à la méthode de Knauss et al [J. Biol. Chem., 234, 2835 (1959)], les activités d'inhibition des composés de l'invention vis-à-vis de la biosynthèse du cholestérol, exprimées par

les valeurs DI50 de ces composés (c'est-à-dire la concen-

tration requise pour inhiber de 50% la biosynthèse du cho-

lestérol) varient de 1,0 à 0,03 kg/ml. De plus, les

composés de l'invention se sont révélés présenter une to-

xicité particulièrement faible par comparaison aux compo-

sés de l'art antérieur précédemment décrits. Ainsi, par exemple, des souris ont survécu par administration du 3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B), par voie intra-péritonéale, à des doses aussi élevées que 1000pg par kg de poids du corps.

Les composés de l'invention peuvent être adminis-

trés pour le traitement de l'hypercholestérolémie ou la prévention de l'artério-sclérose par tous moyens usuels, mais ils sont de préférence administrés sous forme de comprimés ou gélules. La dose quotidienne varie en fonc- tion de l'âge, du poids du corps et de l'état du patient, mais, en général, les composés de l'invention sont de préférence administrés en une quantité de 1 mg à 10 mg par jour, pour des adultes, en une dose unique ou en

plusieurs doses..

La préparation des composés de l'invention est

en outre illustrée par les exemples suivants. La prépa-

ration de certaines des substances de départ utilisées

dans ces exemples est illustrée par les "Préparations".

PREPARATION 1

Préparation du MB-530A 300 litres d'un milieu de culture ayant un pH de , 5 avant stérilisation et contenant 5% en poids/volume de glucose, 0,5% en poids/volume de liqueur de macération de

mais, 2% en poids/volume de peptone (dénomination commer-

ciale: Kyokuto, disponible auprès de Kyokuto Seiyaku KK, Japon) et 0,5% de chlorure d'ammonium sont introduits dans un fermenteur de 600 litres et inoculés avec une culture de Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956, NRRL 12081). La culture du microorganisme est poursuivie pendant 120 heures, à 270C, avec un débit d'aération de 300 litres/minute et

une agitation à 190 tours par minute.

Au bout de ce temps, le milieu de culture est filtré dans un filtrepresse, ce qui donne un filtrat et un gâteau de filtration comprenant des cellules humides du microorganisme. Le pH du filtrat est réglé à 3,0 par addition

d'acide chlorhydrique 6N et soumis ensuite à une extrac-

tion avec 400 litres d'acétate d'éthyle. L'extrait (en-

viron 400 litres) est concentré par évaporation sous pression réduite et déshydraté ensuite sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi il est évaporé jusqu'à siccité,

pour donner environ 60 g d'un produit huileux. Ce pro-

duit huileux est lavé avec de l'éthylcyclohexane et avec

de l'hexane, et le résidu (20 g) est séparé par chromato-

graphie en utilisant un dispositif de chromatographie li- quide pour échantillons de grand volume (chromatographie liquide "System 500"; dispositif produit par Waters Co., Etats-Unis d'Amérique) et élué avec du méthanol aqueux à % en volume/volume. On recueille des fractions ayant une durée de rétention chromatographique de 6 minutes et on les concentre par évaporation sous pression réduite pour obtenir 100 mg du MB-530A désiré, sous la forme d'un produit huileux. Ce MB-530A huileux est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther diéthylique, ce qui donne 57 mg du produit désiré, sous la forme d'aiguilles incolores, ayant les propriétés suivantes

1. Point de fusion: 92- 930C.

2. Analyse élémentaire

Valeurs calculées d'après C19H2804: C:69,76%; H:8,68%.

Valeurs expérimentales: C: 71,22%; H: 8,81%.

3. Masse moléculaire: 320 (d'après l'analyse de masse).

4. Formule brute: C19H2804.

5. Spectre d'absorption ultraviolette: comme représenté

sur la figure 1 des dessins ci-joints.

6. Spectre d'absorption infrarouge: comme représenté sur

la figure 2 des dessins ci-joints.

7. Spectre de résonance magnétique nucléaire: comme repré-

senté sur la figure 3 des dessins ci-joints.

8. Solubilité: facilement soluble dans le méthanol, l'é-

thanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle. le chloroforme

et le tétrachlorure de carbone; soluble dans le ben-

zène; insoluble dans l'hexane et l'éther de pétrole.

9. Réaction de coloration: on observe une couleur rose lorsqu'on développe un chromatogramme en couche mince,

sur gel de silice, du composé au moyen d'acide sulfu-

rique à 50% en volume/volume.

10.Activité d'inhibition de la biosynthèse du cholestérol: on observe une inhibition de 50%, de la synthèse du cholestérol dans le foie du rat, à une concentration

de 0,04 Lg/ml.

PREPARATION 2

3-( 0-butyryl)-(ML-236A)

On dissout 918 mg de ML-236A dans 5 ml de pyri-

dine, et on ajoute goutte à goutte, à la solution résultan-

te, 1 ml d'anhydride butyrique. Le mélange est ensuite laissé au repos à la température ambiante pendant environ 16 heures, après quoi on ajoute de l'eau et on soumet ce

mélange à une extraction avec de l'éther diéthylique. L'ex-

trait est lavé successivement avec de l'eau, avec une so-

lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, avec une

solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique et à nouveau a-

vec de l'eau, après quoi il est déshydraté sur du sulfate

de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par éva-

poration et le résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 5:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne

930 mg du produit désiré, sous la forme d'une huile inco-

lore.

Analyse élémentaire

Valeurs calculées d'après C22H3205: C:70,21%; H:8,51%.

Valeurs expérimentales: C: 69,96%; H: 8,69%.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 0,95 (3H, triplet); 4,27 (1H, multiplet); ,32 (multiplet). Spectre d'absorption infrarouge (film liquide)max cm-1 3460, 1740.Max

3460, 1740.

PREPARATION 3

3,8' -Di( O-butyryl)-(ML-236A) On dissout 306 mg de ML-236A et 0,5 ml de

pyridine dans 3 ml de chlorure de méthylène, et on a-

joute, à la solution résultante, tout en refroidissant avec de la glace, 0,5 ml de chlorure de butyryle. Le

mélange est ensuite agité à la température ambiante pen-

dant 1 heure, après quoi il est lavé avec de l'eau et la phase organique est séparée et déshydratée sur du

sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chas-

sé de la phase organique par évaporation et le résidu est soumis à une chromatographie en colonne sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 384 mg du

composé désiré, sous la forme d'une huile incolore.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C26H3806: C:69,96%; H:8,52%.

Valeurs expérimentales: C: 70,14%; H: 8,31%.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,93 (6H, triplet); ,2 - 5,5 (2H, multiplet). Spectre d'absorption infrarouge (film liquide) max cm1: max

1735, 1250, 1175.

PREPARATION 4

8'-(O-butyryl)-(ML-236A)

On dissout 918 mg de ML-236A et 0,36 ml de py-

ridine dans 10 ml de chlorure de méthylène. La solution résultante est refroidie avec de la glace et 0,35 ml de

chlorure de butyryle sont ensuite ajoutés goutte à goutte.

Après agitation du mélange pendant I heure, on ajoute de l'eau et la phase organique est ensuite séparée et lavée de l'eau, après quoi elle est déshydratée sur du sulfate

de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé de cet-

te phase organique par évaporation et le résidu est soumis à une chromatographie en colonne sur gel de silice. La colonne est d'abord éluée avec un mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé

3,8'-diacyle (voir Préparation 3). La colonne est en-

suite éluée avec un mélange 5:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé 3-acyle -(voir Préparation 2). Finalement, la colonne est éluée avec un mélange 2:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 395 mg du composé désiré sous la forme de

cristaux incolores fondant à 124 - 125 C.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C22H3205: C:70,21%; H:8,51%.

Valeurs expérimentales: C: 70,25%; H: 8,50%.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)& ppm: 0,95 (3H, triplet) ;

4,42 (1H, multiplet).

Spectre d'absorption infrarouge (Nujol - dénomination commerciale)) max cm-1: max

3400, 1730, 1710.

En suivant les processus décrits dans les Pré-

parations 2 - 4 ci-dessus, il est possible d'obtenir d'au-

tres dérivés acylés des ML-236A, ML-236B, MB-530A et MB-530B.

EXEMPLE 1

3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B) (a) On dissout 10 g de ML-236B, en chauffant, dans 50 ml

d'acide formique et on refroidit ensuite la solution jus-

qu'à 10 C. Tout en agitant la solution à 10 C, on ajoute goutte à goutte 3,5 g de peroxyde d'hydrogène aqueux à

%. Lorsque cette addition est terminée, on agite le mé-

lange pendant encore 60 minutes et on le concentre par é-

vaporation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle et la solution résultante est lavée avec une solution aqueuse 0,2M de sulfite de sodium. Le solvant est ensuite chassé de la solution par évaporation sous pression réduite. On ajoute 200 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium au résidu et

on chauffe ensuite le mélange, sous agitation, jusqu'à 40 C.

Après dissolution complète, la solution est refroidie et son pH est réglé à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. La solution est ensuite soumise à une extraction par

de l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé avec une so-

lution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé de l'extrait par évaporation, ce qui

donne 9,5 g de 3',5'-dihydroxy-(acide DH.ML-236B-carboxy-

lique), sous la forme d'une huile.

(b) L'acide carboxylique préparé dans l'étape (a) ci-des-

sus est dissous dans une faible quantité d'acétate d'éthyle et 100 ml de benzène, ainsi qu'une petite quantité d'acide

trifluoroacétique, sont ensuite ajoutés à la solution ré-

sultante, à la suite de quoi ce mélange est chauffé sous

reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement du mé-

lange, celui-ci est lavé successivement avec une solution aqueuse à 5% en poids/volume de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium;

il est ensuite déshydraté sur du sulfate de sodium anhy-

dre. Le solvant est ensuite chassé de cette solution par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 5 g du

composé du titre, sous la forme d'un produit huileux brut.

Ce produit est ensuite soumis à une chromatographie sur gel de silice, ce qui donne 2,5 g du produit du titre,

sous la forme d'une poudre incolore purefondant à 63 -

67 C. Pouvoir rotatoire spécifique 2û72O +42,70

(c = 1,03; méthanol).

Analyse de masse (M): 424 (C23H3607).

Spectre d'absorption ultraviolette (méthanol)

absorption terminale seulement.

Spectre d'absorption infrarouge (KBr)Vm cm-1 max

3300, 1720.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 3 ppm: 3,9 (1H, double doublet, J = 3 et 5 Hz); 4,3 (2H, multiplet); ,3 (1H, multiplet); 5,9 (1H, double doublet, J = 1,5 et 5 Hz). Chromatographie en couche mince (gel de silice, Merck Co. 5717, élution par l'acétate d'éthyle) Rf = 0,17 Chromatographie liquide ( -Bondapack - C18, acétonitrile aqueux à 20% en volume/volume):

durée R = 11 minutes.

EXEMPLE 2

3', 5 '-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate) de méthyle

890 mg de 3',5'-dihydroxy-(acide-DH.ML-236B-

carboxylique), préparé comme décrit dans l'étape (a) de l'exemple 1, sont refroidis jusqu'à 5 C et dissous ensuite

dans 1 ml de méthanol anhydre. Une solution de diazomé-

thane dans de l'éther diéthylique est peu à peu ajoutée à

la solution résultante. Lorsque la consommation du diazo-

méthane a cessé, on ajoute un léger excès de la solution

de diazométhane et on maintient le mélange au repos pen-

dant 5 minutes, à la suite de quoi on chasse le solvant par évaporation. Le résidu, qui est constitué par 900 mg du composé du titre à l'état brut, est dissous dans de

l'acétate d'éthyle et est ensuite purifié par chromatogra-

phie sur gel de silice, ce qui donne 600 mg du composé

pur, sous la forme d'une huile.

Pouvoir rotatoire spécifique 7: +35 (c = 1,02:

--D- méthanol).

Analyse de masse (M+): 456.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C24H4008: C:60,53%; H: 8,77%.

Valeurs expérimentales: C: 61,02e%; H: 8,90%.

Spectre d'absorption ultraviolette (méthanol)

absorption terminale seulement.

Spectre d'absorption infrarouge (film liquide)2 max cm1:

3300, 1720.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S ppm: 2,6 (2H, doublet) ; 3,6 (3H, singulet); 3,8 - 4,2 (3H, multiplet); ,3 (1H, multiplet); ,9 (1H, double doublet, J = 1,5 et 5 Hz).

EXEMPLE 3

3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate) de sodium On ajoute 36 ml d'une solution aqueuse 0,1N

d'hydroxyde de sodium à 1,52 g de 3',5'-dihydroxy-(DH.ML-

236B). Le mélange est agité à 50 C pendant 2 heures et la solution résultante est ensuite refroidie et lyophilisée

pour donner 1,6 g du composé du titre, sous la forme d'u-

ne poudre incolore.

Analyse élémentaire: Valeurs calculées d'après C23H3708Na: C: 59,48%; H: 7,97%; Na: 4,96% Valeurs expérimentales:

C: 58,98%; H: 8,12%; Na: 5,11%.

Spectre d'absorption infrarouge (KBr)2) max cm-1:

1720 - 1710.

EXEMPLE 4

3-(0-Acétyl)-3',5'-diacétoxy-(DH.ML-236B) On dissout 500 mg de 3',5'dihydroxy-(DH.ML-236B)

dans 1 ml de pyridine sèche et on mélange ensuite la solu-

tion avec 0,5 ml d'anhydride acétique, puis on laisse re-

poser pendant 2 heures. Le mélange est ensuite versé dans 50 ml de glace fondante et agité, après quoi il est soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait

est lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique a-

queux dilué et avec une solution aqueuse saturée de chlo-

rure de sodium, puis il est déshydraté sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé de l'extrait

par évaporation et le résidu est purifié par chromatogra-

phie sur gel de silice, ce qui donne 380 mg du composé du

titre, sous la forme d'une huile.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C29H42010: C:63,27%; H: 7,64%.

Valeurs expérimentales: C: 63,02%; H: 7,60%.

Spectre d'absorption infrarouge (film liquide)/max cm1

1730, 1720.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13); ppm: 2,0 (1H, double doublet, J = 1,5 et 5 Hz); 4,8 (3H, multiplet); ,3 (1H, multiplet); ,8 (9H, singulet).

EXEMPLE 5

3 '-Oxo-5 '-hydroxy-(DH.ML-236B)

On dissout 150 mg de 3',5'-dihydroxy-(DH.ML-

236B) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on ajoute en-

suite à la solution 1,5 g de bioxyde de manganèse fraîche-

ment préparé. Le mélange est agité lentement à la tempé-

rature ambiante pendant 6 jours. Au bout de cette durée, le mélange réactionnel est filtré en utilisant un adjuvant

de filtration constitué par de la Celite (dénomination com-

merciale), à la suite de quoi le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite. Le concentré résultant est ensuite soumis à une chromatographie en colonne sur gel de silice, élué d'abord avec du chlorure de méthylène et

ensuite avec un mélange 80:20 en volume de chlorure de mé-

thylène et d'acétone: il est ensuite encore purifié par passage à travers une colonne Lobar (fabriquée par Merck Co., S-60) dont l'élution s'effectue avec un mélange 95: 5 en volume d'acétate d'éthyle et d'acétone, ce qui donne 65 mg

du composé du titre, sous la forme d'une huile.

Analyse de masse (M+): 422.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C23H3407: C:65,36%; H: 8,12%.

Valeurs expérimentales: C: 85,29%; H: 7,88%.

Spectre d'absorption infrarouge (Nujol)Vmax cm-1:

Ma3300, 1720, 1690.

3300, 1720, 1690.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3)5 ppm: 2,7 (1H, multiplet); 4,2 (2H, multiplet); 4,5 (1H, multiplet); ,2 (1H, multiplet); ,8 (1H, doublet, J = 1,5 Hz). Spectre d'absorption ultraviolette (méthanol) A maxnm:

233 (C 9700).

EXEMPLE 6

3',5'-Dioxo-(DH.ML-236B)

On dissout 300 mg de 3',5'-dihydroxy-(DH.ML-

236B) dans 10 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute

400 mg de chlorochromate de pyridinium à la solution ré-

sultante. Le mélange est agité à la température ambian-

te pendant 3 heures, après quoi il est mélangé avec 50 ml d'acétate d'éthyle et agité jusqu'à obtention d'une masse homogène; il est ensuite filtré. Le solvant est chassé du filtrat par évaporation sous pression réduite et le résidu est chromatographié à travers une colonne de gel de silice, l'élution s'effectuant d'abord avec du benzène et ensuite avec de l'acétate d'éthyle; le produit est ensuite encore purifié à travers une colonne Lobar avec un mélange 90:10 en volume d'acétate d'éthyle d'acétone, ce qui donne 85 mg du composé du titre,

la forme d'une huile.

éluée et sous Analyse de masse (M+): 420 Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C23H3207: C:65,67%; H: 7,68%.

Valeurs expérimentales: C: 65,21%; H: 7,30/%.

Spectre d'absorption ultraviolette (méthanol) max nm

240 (ú 6300).

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) g ppm 4,4 (1H, multiplet); 4,7 (1H, multiplet); ,6 (1H, large singulet);

6,6 (1H, doublet, J = 3 Hz).

Spectre d'absorption infrarouge (Nujol)2) max cm-1 max

3300, 1710, 1680.

EXEMPLE 7

3',5 '-Dihvdroxy-(TH.ML-236B)

On dissout 300 mg de 3',5'-dihydroxy-(DH.ML-

236B) dans 30 ml d'éthanol et on ajoute ensuite 30 mg de palladium sur du carbone (à 5% de palladium en poids/poids)

à la solution résultante. Le mélange est secoué à la tem-

pérature ambiante sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce

que l'absorption d'hydrogène cesse. Ce mélange est ensui-

te filtré et le filtrat est soumis à évaporation pour

chasser le solvant, ce qui donne 270 mg du composé du ti-

tre, sous la forme d'une huile.

Analyse de masse (M+): 426.

Analyse élémentaire

Valeurs calculées d'après C23H3807:. C:64,74%; H:8,99%.

Valeurs expérimentales: C: 64,55%; H: 8,90%.

Spectre d'absorption infrarouge (Nujol) Vmax cm1:

3300, 1710.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) g ppm 3,8 (1H, multiplet); 4,2 (2H, multiplet); 4,7 (1H, multiplet); ,3 (1H, large singulet).

EXEMPLE 8

3 '-Acétoxy-5 '-bromo-(DH.ML-236B)

* Un solution de 390 mg de ML-236B dans 4 ml d'a-

cide acétique est refroidie avec de la glace fondante et mg de Nbromoacétamide sont ensuite ajoutés d'un seul coup à la solution. On laisse la température du mélange s'élever progressivement jusqu'à la température ambiante

et on agite ensuite ce mélange à ladite température pen-

dant 4 heures. On ajoute ensuite de l'eau au mélange réac-

tionnel, puis on le soumet à une extraction par l'acétate d'éthyle. Le solvant est- ensuite chassé de l'extrait par évaporation, ce qui donne une huile qui est purifiée par chromatographie à travers une colonne Lobar en utilisant, comme éluant, un mélange 2: 1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient 381 mg du composé désiré,

sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (film liquide) 2)max cm1: max

3450, 1740, 1730, 1720, 1240.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 1,98 (3H, singulet); 4,28 (1H, multiplet);

4,5 - 5,0 (2H, multiplet).

Analyse élémentaire: Valeurs calculées d'après C25H37BrO7:

C: 56,71%; H: 6,990/o; Br: 15,12%.

Valeurs expérimentales:

C: 56,90%; H: 6,89%; Br: 15,24%.

EXEMPLE 9

3' -Acétoxy-5 ' -bromo-(DDI.ML-236B-carboxylate) de méthyle

On ajoute 15 mg de carbonate de potassium anhy-

dre à une solution de 935 mg de 3'-acétoxy-5'-bromo-(DH.ML-

236B) dans 10 ml de méthanol et on agite ensuite le mélange résultant à la température ambiante pendant I heure. Au bout de cette durée, le mélange est concentré jusqu'à la moitié de son volume initial par évaporation sous pression

réduite. On ajoute 50 ml de benzène au résidu et on la- ve le mélange résultant deux fois avec de l'eau et ensuite avec une

solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; on déshydrate ensuite le mélange sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous

pression réduite et le résidu est purifié par chromato-

graphie en colonne sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 90: 10 en volume d'acétate d'éthyle

et d'hexane. On obtient 747 mg du composé du titre.

Analyse de masse (M+): 561.

Spectre d'absorption infrarouge (film liquide)J max cm1:

3450, 1720.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1l3) 6 ppm 2,00 (3H, singulet); 3,70 (3H, singulet); 4,8 - 5,1 (2H, multiplet); 5,4 (1H, multiplet); ,95 (1H, large doublet, J = 6 Hz).

EXEMPLE 10

3 '-Chloro-5 '-hydroxy-(DH.ML-236B)

On ajoute 10 ml d'acétonitrile et 0,2 ml d'a-

cide chlorhydrique concentré à 450 mg de 3',5'-dihydroxy-

(DH.ML-236B) et on laisse ensuite le mélange réagir à la température ambiante pendant 2 heures. Au bout de cette

durée, le mélange est neutralisé par addition d'une so-

lution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et l'acétonitrile est chassé par distillation sous pression réduite. On ajoute 50 ml d'eau distillée au résidu et on soumet le

mélange résultant à une extraction avec de l'acétate d'é-

thyle. L'extrait est lavé avec 50 ml d'une solution aqueu-

se saturée de chlorure de sodium, déshydraté sur du sul-

fate de sodium anhydre et concentré ensuite jusqu'à sicci-

té, ce qui donne 400 mg d'une substance huileuse. Cette substance est purifiée par chromatographie en colonne à travers un gel de silice (colonne Lobar) en utilisant,

comme éluant, un mélange 3: 2 en volume d'acétate d'é-

thyle et de benzène. On obtient 300 mg du produit dési-

ré, sous la forme d'une substance huileuse.

Analyse élémentaire: Valeurs calculées d'après C23H3506C1: C: 62,44%; H: 7,92/o; Cl: 7,92%. Valeurs expérimentales:

C: 62,21%; H: 7,75%; Cl: 7,72%.

Analyse (M+): 442.

Spectre d'absorption infrarouge (chloroforme) max cm-1:

3300, 1720.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 4,2 (3H, multiplet); 4,6 (1H, multiplet); ,2 (1H, multiplet);

5,8 (1H, double doublet, J = 1,5 et 5 Hz).

EXEMPLE 11

3' -Méthoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-236B) A une solution de 2,4 g de ML-236B dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,0 g de chloroformiate d'éthyle, 1,6 g de phosphate disodique et 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 35%, tout en maintenantla température du mélange à 20 C. On laisse ensuite le mélange réagir, sous

agitation énergique, pendant I heure, après quoi on lais-

se reposer ledit mélange et on jette la substance qui sur-

nage. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle au résidu et on lave le mélange résultant deux fois, chaque fois avec ml d'une solution aqueuse à 5% en poids/volume de

sulfite de sodium et tout de suite après avec une solu-

tion aqueuse saturée de chlorure de sodium; le mélange est ensuite déshydraté sur du sulfate de sodium anhydre et

le solvant est chassé par distillation sous pression ré-

duite. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, ce qui donne 1,5 g d'un

produit cristallin intermédiaire fondant à 1150C. On a-

joute 10 ml de méthanol à ce produit intermédiaire et on

laisse le mélange réagir à la température ambiante pen-

dant 30 minutes, ce qui donne le produit désiré, quantita-

tivement. Analyse de masse (M+): 438. Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C24H3807: C: 65,75%; H: 8,68%.

Valeurs expérimentales: C: 65,84%; H: 8,75%.

Spectre d'absorption infrarouge (KBr) V max cm1:

3300, 1720.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) ppm:

2,5 (2H, multiplet).

EXEMPLE 12

3'-Méthoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-236B-carboxylate) de méthyle A 1 g du produit intermédiaire cristallin dont

il a été question dans l'exemple 11, préparé comme dé-

crit dans ledit exemple, on ajoute 20 ml de méthanol et

on laisse le mélange réagir à la température ambiante pen-

dant 2 heures, ce qui donne le produit désiré, quantitati-

vement. Ce produit est purifié par recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole,

ce qui donne le produit pur, fondant à 111 C.

Analyse de masse (M+): 470.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C25H4208: C: 63,83%; H: 8,94%.

Valeurs expérimentales: C: 64,13%; H: 9,00%/.

Spectre d'absorption infrarouge (KBr)2 max cm-1: max

3400, 1740, 1725.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) &ppm: 2,4 (2H, doublet); 3,2 (3H, singulet); 3,6 (3H, singulet);

2-487349

,3 (1H, multiplet) ,8 (1H, doublet).

EXEMPLE 13

3'-Ethoxy-5 '-hydroxy-(DH.eL-236B) On ajoute 20 ml d'éthanol et une quantité catalytique d'acide trifluoroacétique à 1 g du produit cristallin intermédiaire dont il a été question dans l'exemple 11, préparé comme décrit dans ledit exemple,

et on laisse le mélange réagir à la température ambian-

te pendant 2 heures, ce qui donne le produit désiré, quan-

titativement.

Analyse de masse (M+): 452.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C25H4007: C: 66,37%; H: 8,85%.

Valeurs expérimentales: C: 66,21%; H: 8,93%.

Spectre d'absorption infrarouge (film liquide)Omax cm-1:

3450, 1730, 1260.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 2,5 (2H, doublet) ; 3,5 (2H, multiplet); 4,3 (2H, multiplet); 4,6 (1H, multiplet); ,3 (1H, multiplet); ,8 (1H, multiplet).

EXEMPLE 14

3'-Butoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-236B)

On ajoute 20 ml de butanol et une quantité ca-

talytique d'acide p-toluènesulfonique à I g du produit

intermédiaire cristallin dont il a été question dans l'e-

xemple 11, préparé comme décrit dans ledit exemple, et on

soumet le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé successivement avec une solution aqueuse à 5% en poids/

volume de bicarbonate de sodium et avec une solution a-

queuse saturée de chlorure de sodium; il est ensuite déshydraté sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, ce

qui donne, quantitativement, le produit désiré.

Analyse de masse (M+): 480. Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C27H4407: C:67,50/; H: 9,17%.

Valeurs expérimentales: C: 66,81%; H: 9,01%.

Spectre d'absorption infrarouge (film liquide) L max cm-1: max

3450, 1723, 1620.

EXEMPLE 15

ML-236B 4'a,5' -Epoxyde A une solution de 2,4 g de ML-236B dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,6 g de chloroformiate d'éthyle et 1,6 g de-phosphate disodique, puis on ajoute

ml de peroxyde d'hydrogène à 35% au mélange résultant.

Le mélange est laissé réagir, sous agitation énergique, pendant 1 heure, après quoi il est laissé au repos et la substance qui surnage est jetée. On ajoute 200 ml

d'acétate d'éthyle au résidu et on lave le mélange résul-

tant deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse à 5% en poids/volume de sulfite de sodium et immédiatement après avec. 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le mélange est ensuite déshydraté sur du sulfate

de sodium anhydre et le solvant est chassé par distillation.

Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther diéthy-

lique et d'éther de pétrole, ce qui donne 1,5 g du produit

désiré, sous la forme de cristaux fondant à 117 - 118 C.

Analyse de masse (M+): 406.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C23H3406: C:67,98%; H: 8,37%.

Valeurs expérimentales: C: 68,05; H: 8,35%.

Spectre d'absorption infrarouge (KBr) D)max cm1:

3440, 1740, 1725.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S ppm: 3,1 (1H, singulet); 4,3 (1H, multiplet); 4,6 (1H, multiplet); ,0 (1H, doublet); ,1 (1H, multiplet);

6,2 (2H, multiplet).

EXEMPLE 16

3',5'-Dihydroxy(DH.MB-530B) A une solution de 400 mg de MB-530B dans 40

ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 330 mg d'acide m-chloro-

perbenzoique et on agite le mélange résultant à la tempé-

rature ambiante, pendant I heure. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec une solution aqueuse à 5% en poids/ volume de sulfite de sodium et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi il est séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite éliminé par évaporation, ce qui donne 39 mg de l'époxyde correspondant. Cet époxyde est mis à réagir

dans 5 ml d'acétone avec 2 ml d'eau à la température am-

biante, pendant 2 heures, et est ensuite purifié dans une colonne Lobar (RP-8, élution avec un mélange 1: 1 en volume de méthanol et d'eau), ce qui donne 300 mg du

composé désiré, sous la forme d'une substance huileuse.

Analyse de masse (M+): 438.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C24H3807: C: 65,71%; H: 8,74%.

Valeurs expérimentales: C: 65,82%; H: 8,68%.

Spectre d'absorption infrarouge (KBr) O)ax cm-1:

3450, 1720, 1260.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S ppm: 3,9 (2H, multiplet); 4,3 (1H, multiplet); 4,7 (1H, multiplet); ,3 (1H, multiplet); ,9 (1H, doublet).

EXEMPLE 17

3', 5 '-Dihydroxy-(DH.MB-530B-carboxylate) de sodium

A une suspension de 438 mg de la lactone pré-

parée dans l'exemple 16, dans 20 ml d'un mélange 1: 1 en volume d'acétone et d'eau, on ajoute goutte à goutte I ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, tout en maintenant le pH à une valeur au plus égale à 12, pendant 2 heures. Le pH du mélange réactionnel est ensuite réglé à 8,5 par addition d'une petite quantité d'acide chlorhydrique 0,1N. L'acétone est éliminée par distillation sous pression réduite et le résidu est lyophilisé, ce qui donne 480 mg du produit désiré, sous

la forme d'une poudre hygroscopique.

Analyse de masse (M+): 478.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C24H3908Na: C:60,21%; H: 8,22%.

Valeurs expérimentales: C: 60,43%; H: 8,19%.

Spectre d'absorption infrarouge (KBr) -max cm-1:

3300, 1730, 1710, 1580.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20): 2,8 (2H, multiplet); 4,5 (3H, multiplet); ,7 (1H, multiplet);

6,4 (1H, doublet).

EXEMPLE 18

3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B-carboxylate) de méthyle

A une solution de 480 mg du sel de sodium pré-

paré comme décrit dans l'exemple 17, dans 3 ml de dimé-

thylformamide, on ajoute 50 mg de carbonate de potassium et 150 mg d'iodure de méthyle, et on laisse le mélange

réagir à la température ambiante pendant 4 heures. On a-

joute ensuite de l'eau au mélange réactionnel, puis on

soumet celui-ci à une extraction avec de l'acétate d'é-

thyle. L'extrait est concentré par évaporation sous pression réduite, ce qui donne une substance huileuse qui, après purification à travers une colonne Lobar

(RP-8, élution avec un mélange 55: 45 en volume de mé-

thanol et d'eau) permet d'obtenir 400 mg du produit dé-

siré, sous la forme d'une substance huileuse.

Analyse de masse (M+): 470.

Analyse élémentaire

Valeurs calculées d'après C25H4208: C: 63,78%; H: 9,00%.

Valeurs expérimentales: C: 63,85%; H: 9,12%.

Spectre d'absorption infrarouge (film liquide)) max cm-1:

3400, 1730.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) S ppm 2,4 (2H, multiplet); 3,7 (3H, singulet); ,3 (1H, multiplet);

5,9 (1H, multiplet).

EXEMPLE 19

MB-530B 4'a,5'-Epoxyde A une solution de 400 mg de MB-530B dans 40 ml

d'acétate d'éthyle, on ajoute 320 mg d'acide m-chloroper-

benzofque et on fait réagir le mélange résultant à la tem-

pérature ambiante pendant 1 heure. On le lave ensuite avec 40 ml d'une solution aqueuse à 5% en poids/volume de sulfite de sodium et 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on le déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre, puis le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, ce qui donne 390

mg du produit désiré.

Analyse de masse (M+): 418.

Analyse élémentaire:

Valeurs calculées d'après C23H3406: C: 66,03%; H: 8,13%.

Valeurs expérimentales: C: 66,21%; H: 8,31%.

Spectre d'absorption infrarouge (KBr)D max cm1: Max

3450, 1720.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 2,7 (2H, doublet); 3,0 (1H, singulet); 4,3 (1H, multiplet); 4,7 (1H, multiplet); ,1 (1H, multiplet); ,2 (1H, quartet);

6,25 (1H, quartet).

Claims

REVENDICATIONS

1) Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I): l ! H3( (I) (dans laquelle: Z représente n un groupe de formule ou

RLO T, R5

DoR6 A représente -CH- OOH 00H un groupe - C O0 de formule

- - CH -

ou -

X B représente un groupe

-CH- -C

1 3 y Ilu

OR3 O

R1 représente un atome de formule

- - CH -

ou I; X

d'hydrogène ou un grou-

pe méthyle; R2, R3, R4 et R6 sont identiques ou différents,

chacun d'eux représentant un atome d'hydrogène ou un grou-

pe acyle; R5 représente un groupe carboxy; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle; X représente un atome d'halogène; et

- CH -

1 7 OR la liaison =- représente une liaison simple ou une double liaison)

et sels et esters du groupe carboxy représenté par R5.

2) Composés selon la revendication 1, caractéri-

sés en ce qu'ils répondent à la formule (Ia): RLO k, O {Ia] OR2 H3c

A B R1

dans laquelle A, B, R1, R2, R4 et la liaison ---- ont

les significations données dans la revendication 1.

Composés selon la revendication 1, caractéri-

en ce qu'ils répondent à la formule (Ib): 3) sés l1b)

dans laquelle A, B, R1, R2, R4, R5, R et la liaison.

ont les significations données dans la revendication 1.

4) Composés selon la revendication 1, caractéri-

sés en ce que le noyau hydronaphtalène est insaturé.

) Composés selon la revendication 1, caractéri-

sés en ce que le noyau hydronaphtalène est saturé.

6) Composés selon la revendication 2, caractérisés

en ce que R2, R3 et R4 sont identiques ou différents, cha-

cun d'eux représentant un groupe alcanoyle en C2-C20 à chaîne droite ou ramifiée, un groupe alcénoyle en C3-C20 à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe benzoyle, et en

ce que R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe al-

kyle en C1-C6 à chaîne droite ou ramifiée, un groupe al-

canoyle en C2-C20 à chaîne droite ou ramifiée, un groupe alcénoyle en C3C20 à chaîne droite ou ramifiée ou un

groupe benzoyle.

7) Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R2, R3, R4et R6 sont identiques ou différents, chacun d'eux représentant un groupe alcanoyle en C2-C20 à chaîne droite ou ramifiée, un groupe alcénoyle en C3-C20 à chaine droite ou ramifiée ou un groupe benzoyle, en ce

que R5 représente un groupe carboxyle ou des sels ou es-

ters de celui-ci, et en ce que R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 à chaîne droite ou ramifiée, un groupe alcanoyle en C2-C20 à chaîne droite ou ramifiée, un groupe alcénoyle en C3-C20 à chaîne droite ou

ramifiée ou un groupe benzoyle.

8) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le sel du groupe carboxyle représenté par R5 est un sel métallique, un sel d'ammonium, un sel d'ammonium

alkylé ou un sel d'acide aminé basique.

9) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ester du groupe carboxyle représenté par R5 est un ester alkylique en CI-C4 à chaîne droite ou ramifiée ou

un ester benzylique.

10) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le sel du groupe carboxyle représenté par R5 est

un sel de métal alcalin.

11) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ester du groupe carboxyle représenté-par R5 est

un ester alkylique en Cl-C4 à chaîne droite ou ramifiée.

12) la formule Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à (Ic): RZ'aO 1 0, Il (ICI Sans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R4a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C1-C6 à chaîne droite ou ramifiée; A' représente un groupe de formule

- CH -

OR8 (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 à chalne droite ou ramifiée ou un groupe alcanoyle en C2-C6 à chaîne droite ou ramifiée), un groupe de formule -CH - x

(dans laquelle X représente un atome d'halogène) ou un grou-

pe de formule

-- C --

Il O0 et B' représente un groupe de formule - CH- 1 9 OR (dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2-C6 à chaTne droite ou ramifiée), un groupe de formule

- CH -

I X x

(dans laquelle X est comme défini ci-dessus) ou un grou-

pe de formule - C - Il 7. 13) Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (Id): RLa, /'C DOR OH l'"'I/OH 0 (Id1 H3C At X B'/" R1 L ans laquelle: R représente un métal alcalin ou un groupe alkyle en C1-C4 à chaine droite ou ramifiée;

R1 représente un atome d'hydrogène ou un grou-

pe méthyle; R4a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C1-C6 à chaîne droite ou ramifiée; A' représente un groupe de formule 248734e

- CH -

1 8 OR (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe alcanoyle en C2- C6 à chaîne droite ou ramifiée), un groupe de formule -CH- I x X (dans laquelle X représente un atome d'halogène) ou un groupe de formule - C- I, O et B' représente un groupe de formule

- CH -

OR9 (dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2-C6 à chaîne droite ou ramifiée), un groupe de formule CH- X (dans laquelle X est comme défini ci-dessus) ou un groupe de formule - C - -c- !i

È _7.

14) Composés selon la revendication 1, caractéri-

sés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants: (II) eTnlJoj: -eT la

q.usuodea sETnb eo ue q.oea:o eodmoo (sd,.

('99-'IN'HG) --xoxpLTT-, g-Lxoqn.,E-, ú eIq$9m ep (ae$IXqT - 9 ç GZ4 HG)LxoJzp.Aq- -O.XOtT%-, (q9fz-qu' HaI) --XxoJpX-, 9- xoqqspw- ç p (K9Txo. Eo-goç' H(I)-Xxo.PX&tTQ- g'ITO 1ç munpos P ($Xxo-zo50-'HG)-XxcoapXqTO-, ' eG.lqm ep gl, e0T Xqm ep (9 E-' HG)- -Fxop - A ç-otuoJ- $)ú ((999úH-x'Hgp,qE'HG-oLxoqx-q4 ú mnTpos g ep' ( eEiXxoqJTo-a9ú'-uw. H() -xoapLqt1-a-g a, eI.&t$uI ep(5-E HG-xaX.AI- 4 A' TET TU) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,et R2 et R4 sont identiques ou différents. chacun d'eux représentant un atome d'hydrogène-ou un groupe acyle.

16) Composés selon la revendication 15, caractéri-

sés en ce que R2 représente un groupe "-méthylbutyryle et

R4 représente un atome d'hydrogène.

17)- Médicament ayant notamment une activité inhibi-

trice.de la biosynthèse du cholestérol, caractérisé en ce

qu'il contient, à titre de principe actif, un composé sui-

vant la revendication 1 ou suivant la revendication 15.