DE3116066A1 - Hydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Hydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

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DE3116066A1 DE19813116066 DE3116066A DE3116066A1 DE 3116066 A1 DE3116066 A1 DE 3116066A1 DE 19813116066 DE19813116066 DE 19813116066 DE 3116066 A DE3116066 A DE 3116066A DE 3116066 A1 DE3116066 A1 DE 3116066A1
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Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer Verbindungen, die die Cholesterin-Biosynthese hemmen und daher zur vorbeugenden oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten geeignet sind, die auf zu hohen Cholesterinspiegeln beruhen. Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Hyperlipämie, insbesondere die Hypercholesterinämie, sind bekanntlich.eine der Hauptursachen für Herzkrankheiten, wie den Herzinfarkt oder die Arteriosclerose. Es sind daher beträchtliche Untersuchungen durchgeführt worden, um Verbindungen zu entwickeln, die den Lipid- und insbesondere den Cholesterinspiegel des Blutes senken. Eine Gruppe von Verbindungen dieser Art ist in der US-PS 3 983 140 beschrieben. Diese Gruppe von Verbindungen wird durch Züchten von Mikroorganismen des Genus Penicillium erhalten und wird kollektiv als ML-236 bezeichnet. In den USSN 121 515.vom 14.02.1980 und 137 821 vom 4.04.1980 (DE-OS 3 006 215 und 3 006 216) ist eine strukturell ähnliche Verbindung beschrieben, die als Monacolin K oder MB-53OB bezeichnet wird. Bestimmte Salze und Ester von MB-53OB sind in der USSN 172 231 vom 25.07.1980 beschrieben. MB-53OB und seine Salze können durch Züchten von Mikroorganismen des Genus Monascus, insbesondere Stämmen von Monascus ruber, hergestellt werden. Eine weitere Verbindung der MB-530-Gruppe, nämlich MB-53OA, sowie andere mit den ML-236- und MB-530-Gruppen verwandte Verbindungen sind in den Patentanmeldungen P 31 12 566.2 und P 31 14 242.7 beschrieben.
Es wurdcj nun eine Reihe von Verbindungen entdeckt, die mit diesen bekannten Verbindungen verwandt sind und eine pharmakologisoh wertvolle Hemmwirkung gegen die Cholesterin-Biosynthese zeigen. Diese Verbindungen haben die Formel I
in der Z eine Gruppe der Formel
A eine Gruppe der Formel
- CH -
OR
- CH -
OOH
-C-
Il
oder
- CH -
B eine Gruppe der Formel
-CH- , -C-
I Il
OR3 0
oder
- CH -
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R , R , R und R gleich oder verschieden Wasserstoffatome oder Acy!gruppen;
R eine Carboxylgruppe;
R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe oder eine Acylgrup-
X ein Halogenatom und die Bindung eine Einfach- oder
Doppelbindung bedeuten,
sowie Salze und Ester der Carboxylgruppe R .
Gegenstand der Erfindung sind ferner mit den Verbindungen der Formel I nahe verwandte Epoxide der Formel II
(II)
H3C
12 4
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Derivate von Verbindungen der Gruppen ML-236 'und MB-530 sind t werden sie als hydrierte Derivate von ML-236A, ML-236B, MB-53OA oder
MB-53OB bzw. den entsprechenden Carbonsäuren nach dem folgenden Schema bezeichnet:
Verbindungen der Formel A:
(A)
1 2
(i) bei denen R und R beide Wasserstoffatome sind, werden als Dihydro-ML-236A (DH.ML-236A) bezeichnet;
1
(ii) bei denen R ein Wasserstoffatom und R eine a-Methylbutyrylgruppe bedeuten, werden als Dihydro-ML-236B (DH.ML-236B) bezeichnet;
1
(iii) bei denen R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoff atom bedeuten, werden als Dihydro-MB-530A (DH.MBt53OA) bezeichnet;
1
(iv) bei denen R eine Methylgruppe und R eine a-Methylbutyrylgruppe bedeuten, werden als Dihydro-MB-530B (DH.MB-53OB) bezeichnet;
Verbindungen der Formel B
3'
(B)
1 2
(i) bei denen R und R beide Wasserstoffatome sind, werden als Te'trahydro-ML-236A (TH.ML-236A) bezeichnet;
1 2
(ii) bei denen R ein Wasserstoffatom und R eine cx-Methylbutyrylgruppe bedeuten, werden als Tetrahydro-ML-236.B (TH.ML-236B) bezeichnet;
1 '2
(iii) bei. denen R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, werden als Tetrahydro-MB-530A (TH.MB-53OA) bezeichnet;
1 2
(iv) ' bei denen R eine Methylgruppe und R eine a-Methylbutyrylgruppe bedeuten, werden als Tetrahydro-MB-530B" (TH.MB-53OB) bezeichnet;
Verbindungen der Formel C
H3C
(C)
1 2
(i) bei denen R und R beide Wasserstoffatome bedeuten,.
werden als Dihydro-ML-236A-carbonsäure (DH.ML-236A-carbonsäure) bezeichnet;
1 2
(ii) bei denen R ein Wasserstoffatom und R eine a-Methylbutyrylgruppe bedeuten, werden als Dihydro-Ml-236B- . carbonsäure (DH.ML-236B-carbonsäure) bezeichnet;
1 2
(iii) bei denen R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, werden als Dihydro-MB-53OA-carbonsäure (DH.MB-530A-carbonsäure) bezeichnet;
1 2
(iv) bei denen R eine Methylgruppe und R eine a-Methylbutyrylgruppe bedeuten, werden als Dihydro-MB-53OB-carbonsäure (DH.MB-530B-carbonsäure) bezeichnet; und
3116G6G
Verbindungen der Formel D
H3C
(D)
1 2
(i) bei denen R und R beide Wasserstoffatome sind,
werden als Tetrahydro-ML-236A-carbonsäure
(TH.ML-236A-carbonsäure) bezeichnet;
1 2
(ii) bei denen R ein Wasserstoffatom und R eine a-Me-
thylbutyrylgruppe bedeuten, werden als Tetrahydro-ML-236B-carbonsäure (TH.ML-236B-carbonsäure) bezeichnet;
1 2
(iii) bei denen R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, werden als Tetrahydro-MB-530A-carbonsäure (TH.MB-530A-carbonsäure) bezeichnet;
1 - 2
(iv) bei denen R' eine Methylgruppe und R eine cc-Methyl-
butyrylgruppe bedeuten, werden als Tetrahydro-MB-53OB-carbonsäure (TH.MB-SSOB-c.arbonsäure) bezeichnet.
Acylierte Derivate der vorstehenden Verbindungen werden auf die übliche Weise unter Angabe, der vorstehenden Stammver-
bindungen bezeichnet. Die Epoxide der Formel II werden einfach als' Epoxide von ML-236A, ML-236B, MB-53OA oder MB-53OB oder deren acylierten Derivaten bezeichnet.
2 3 4 In den Verbindungen der Formeln I und II können R , R , R und R Wasserstoffatome oder Acylgruppen bedeuten und R kann ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-· oder Acylgruppe sein. Die Acylgruppen sind z.B. organische Acylgruppen (z.B. aliphatische, aromatische, araliphatische, alicyclische, heterocyclische oder heterocyclisch-substituierte aliphatisehe Acylgruppen, aliphatische,oder aromatische SuIfonylgruppen oder aliphatische, aromatische oder araliphatische Phosphory!gruppen) oder anorganische Acylgruppen, (z.B. von Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure abgeleitete Acylgruppen)'.
Die aliphatischen Acylgruppen können gesättigt oder ungesättigt sein. Spezielle Beispiele sind geradkettige oder verzweigte C2~C„ -Alkanoylgruppen (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, 2-Methylvaleryl, Heptanoyl, Isoheptanoyl, Octanoyl, Isooctanoyl, 2-Methyloctanoyl, Nonanoyl, Isononanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Isostearoyl, Nonadecanoyl und Eicosanoyl);.C3-C2o-Alkenoylgruppen (wie Acryloyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, Methacryloyl, 3-Methyl-2-butenoyl, 2-Pentenoyl, 4-Pentenöyl, Tigloyl, Angeloyl, 2-Hexenoyl, 2-Heptenoyl, Hepta-2,4-dienoyl, 2-Octenoyl, 2-Nonenoyl, 2-Decenoyl, 2-Undecenoyl, Linolenoyl, Oleoyl, Linoleoyl und Arachidonoyl) und CU-C-Q-Alkinoylgruppen .(wie Propioloyl, 2-Butinoyl, -. 3-Butinoyl, 2-Pentinoyl, 2-Hexinoyl, 2-Heptinoyl, 2-Octinoyl, 2-Noninoyl und 2-Decinoyl). Diese Acylgruppen können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen, z.B. Halogenatome, wie Chlor oder Brom; Trifluormethyl-, -Nitro- oder Carboxylgruppen; Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; ÄraIkoxycarbonylgruppen.
wie Benzyloxycarbony1; Cyano- oder Aminogruppen; Alkanoylaminogruppen, wie Acetylamino; Alkylaminogruppen, wie Methylamino, Dimethylamine oder Ethylamino; Aralkylaminogruppen, wie Benzylamino; Hydroxylgruppen; Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy; Alkoxygruppen, wie Methoxy oder Ethoxy; SuIfhydry!gruppen; Alkylthiogruppen, wie Methyl thio oder Ethylthio; und Acylthiogruppen, wie Acetylthio oder Benzylthio.
Wenn die Acylgruppe R bis R , R oder R eine aromatische Acy!gruppe ist, kann der aromatische Ring ein einziger Ring (z.B. ein Benzolring) oder ein kondensierter Ring, z.B. ein Naphthalin-, Anthracen- oder Indanring, sein. Dieser Ring kann gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, z.B. Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Hydroxylgruppen, und falls zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein. Spezielle Beispiele für derartige aromatische Acylgruppen sind Benzoyl, o-Toluoyl, m-Toluoyl, p-Toluoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 2-Ethylbenzoyl, 3-Ethylbenzoyl, 4-Ethylbenzoyl, 2-Propylbenzoyl, 3-Propylbenzoyl, 4-Propylbenzoyl, 4-Butylbenzoyl, o-Anisoyl, m-Anisoyl, p-Anisoyl, 2,4-Dimethoxybenzoyl, 2-Ethoxybenzoyl, 3-Ethoxybenzoyl, 4-Ethoxybenzoyl, 2-Propoxybenzoyl, 3-Propoxybenzoyl, 4-Propoxybenzoyl, 2-Butoxybenzoyl, 3-Butoxybenzoyl, 4-Butoxybenzoyl, Piperonyloyl, 2-Chlorbenzoyl, 3-Chlorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2,3-Dichlorbenzoyl, 3,4-Dichlorbenzoyl, 2,4-Dichlorbenzoyl, 2-Brombenzoyl, 3-Brombenzoyl, 4-Brombenzoyl, 2-Fluorbenzoyl, 3-Fluorbenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 2-Trifluormethylbenzoyl, 3-Trifluormethylbenzoyl, 4-Trifluormethylbenzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 3-Nitrobenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, 3,5-Dinitrobenzoyl, Salicyloyl, 3-Hydroxyben2oyl, 4-Hydroxybenzoyl, 2-Acetoxybenzoyl, 3-Acetoxybenzoyl, 4-Acetoxybenzoyl, Anthraniloyl,. 2-Acetamidpbenzoyl, 4-Acetamidobenzoyl, Vanilloyl, Veratroyl, Protocatechuoyl, Galloyl, 1-Naphthoyl,
2-Naphthoyl, 2-Anthranoyl, 4-Indancarbonyl, 5-Indancarbonyl und 4-Indencarbonyl.
Wenn die Acylgruppe R bis R , R oder R eine araliphatische Acylnruppe ist, kann der aromatische Ring dieser araliphatischen Acylgruppe ein einziger Ring oder ein kondensierter Ring sein, wie er vorstehend für aromatische Acylgruppen genannt ist, während die aliphatische Gruppe gesäte tigt oder ungesättigt sein kann. Der aromatische Ring kann gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie sie vorstehend für aromatische Acylgruppen genannt sind. Beispiele für derartige araliphatische Acylgruppen sind Phenylacetyl, 2-Methylphenylacetyl, 3-Methylphenylacetyl, 4-Methylphenylacetyl, 2-Ethylphenylacetyl, 2-Methoxyphenylacetyl, 3-Methoxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 2-Ethoxyphenylacetyl, 3-Ethoxyphenylacetyl, 4-Ethoxyphenylacetyl, 2-Propoxyphenylacetyl, 3-Propoxyphenylacetyl, 4-Propoxyphenylacetyl, 2,4-Dimethoxyphenylacetyl, 3,4-Methylendioxyphenylacetyl, 2-Hydroxyphenylacetyl, 3-Hydroxyphenylacetyl, : 4-Hydroxyphenylacetyl, 2-Chlorphenylacetyl, 3-Chlorphenylacetylr 4-Chlorphenylacetyl, 2,3-Dichlorphenylacetyl, 2,4-Dichlorphenylacetyl, 3,5-Dichlorphenylacetyl, 2-Bromphenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, 4-Bromphenylacetyl, 2-Nitrophenylacetyl, 3-Nitrophenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, 4-Aminophenylacety1, 2-Phenylpropionyl, 3-(2-Methylphenyl)-propiony1, 3-(3-Methylpheny1)-propionyl, 3-(4-Methy!phenyl)-propionyl, 3-(2-Methoxyphenyl)-propionyl, 3-(3-Methoxyphenyl)-propionyl, 3-(4-Methoxyphenyl)-propionyl, 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propionyl, 3-(2-Chlorphenyl)-propionyl, 3-(3-Chlorphenyl)-propionyl, 3-(4-Ghlorphenyl)-propionyl, Phenoxyacetyl, Cinnamoyl, o-Methylcinnamoyl, m-Methylcinnamoyl, p-Methylcinnamoyl, o-Methoxycinnamoyl, m-Methoxycinnamoyl, p-Methoxycinnamoyl, o-Hydroxycinnamoyl, m-Hydroxycinnamoyl, p-Hydroxycinnamoyl, o-Chlorcinnamoyl, m-Chlorcinnamoyl, p-Chlorcinnamoyl, o-Bromcinnamoyl, m-Bromcinnamoyl und p-Bromcinnamoyl. ' ·
Wenn die Acylgruppe R bis R , R oder R eine alicyclische Acylgruppe.ist, kann der alicyclische Ring "gesättigt oder ungesättigt sein und enthält vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoff atome. Beispiele für derartige alicyclische Acylgruppen sind Cyclopropancarbonyl, Cyclobutancarbonyl, Cyclobut-1-encarbonyl, Cyclobut-2-encarbonyl, Cyclopentancarbonyl/ Cyclopent-i-encarbonyl, Cyclopent-2-encarbonyl, Cyclopenta-1,3-diencarbonyl, Cyclopenta-2,4-diencarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cyclohex-1-en-carbonyl, Cyclohex-2-encarbonyl, Cyclohex-S-encarbonyl, Cyclohexa-1,3-diencarbonyl, Cyclohexa-2,4-diencarbonyl, Cycloheptancarbonyl, Cyclohept-1-encarbonyl, Cyclohept-2-encarbonyl, Cyclohept-3-encarbonyl, Cyclohepta-1,3-diencarbonyl, Cyclohepta—2,4-diencarbonyl, Cyclohepta-2,5-diencarbonyl, Cyclohepta-1,4-diencarbonyl, Cyclohepta-1,5-diencarbonyl, Cyclohepta-1,3,5-triencarbonyl, Cyclohepta-2,4,6-triencarbonyl und Adamantancarbonyl. Diese Ringe können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie sie vorstehend für aromatische Acylgruppen genannt sind, und diese Substituenten können einen oder mehrere Ringe bilden, die mit dem alicyclischen Ringsystem kondensiert sind.
Wenn die Acylgruppe R bis R , R oder R eine heterocyclische Acylgruppe ist, enthält der heterocyclische Ring vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome, von denen eines oder mehrere Heteroatome sind, z.B. Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefeloder Selenatome. Dieser heterocyclische Ring kann gegebenenfalls mit einem carbocyclischen Ring oder einem anderen heterocyclischen Ring (der mit dem erstgenannten heterocyclischen Ring identisch oder nicht identisch sein kann) unter
Ausbildung eines kondensierten heterocyclischen Ringsystems kondensiert sein. Die heterocyclische Acylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten tragen, wie sie vorstehend für aromatische Acylgruppen genannt sind. Spezielle Beispiele für derartige heterocyclische Acylgruppen sind 2-Thenoyl, 3-Thenoyl, 5-Methylthen-2-oyl', 5-Chlorthen-2-oyl, 4,5-Dimethylthen-3-oyl, 2-Furoyl, 3-Furoyl, 5-Methylfur-2-oyl,
— 01 —
5-Chlorfur-2-oyl, Pyridin-2-carbonyl, 3-Methylpyridin-2- * carbonyl, 4-Methylpyridin-2-carbonyl, 5-Methylpyridin-2-carbonyl, 6-Methylpyridin-2-carbonyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Isoxazol-3-carbonyl, Isoxazol-4-carbonyl, Oxazol-2-carbonyl, Oxazol-4-carbonyl, 4-AcetylaIninothiazol-2-carbonyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-carbonyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-carbonyl, 1,2,3-Triazol-1-carbonyl, 1,2,3,4-Tetrazol-1-carbonyl, Piperidincarbonyl, 4-Methyl-1-piperazincarbonyl, 1-Pyrrolxdincarbonyl, Benzofuran-2-carbonyl und Benzothiophen-2-carbonyl. .·
Wenn die Acylgruppe R bis R , R- oder R eine heterocyclischsubstituierte aliphatische Acylgruppe ist, kann die heterocyclische Gruppe den vorstehend beschriebenen heterocyclischen Acylgruppen entsprechen und die aliphatische Gruppe kann gesättigt oder ungesättigt sein und den vorstehenden aliphatischen Acylgruppen entsprechen. Beispiele für derartige heterocyclisch-substituierte aliphatische Acylgruppen sind 2-Thienylacetyl, (5-Methylthiophen-2-yl)-acetyl, (5-Chlorthiophen-2-yl)-acetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 3-Furylacetyl, 2-Pyridylacetyl, 3-Pyridylacetyl, 4-Pyridylacetyl, 2-Furylacryloyl, 3-Furylacryloyl, 2-Thienylacryloyl, 3-Thienylacrylpyl, Piperidinoacetyl, 4-Methylpiperidinoacetyl, 2-Amino-3-(indol-2-yl)-propionyl und 2-Amino-3-(indol-3-yl)-propionyl.
O AC **7
Wenn die Acylgruppe R bis R , R oder R eine Sulfonylgruppe ist, kann dies z.B. eine aliphatische Sulfonylgruppe (wie Methansulfonyl oder Ethansulfonyl) oder eine aromatische Sulfonylgruppe (wie Benzolsulfqnyl oder Toluolsulfonyl) sein. - -~f
Wenn die Acylgruppe R bis R , R oder R eine Phosphoryl- - gruppe ist, kann dies z.B. eine aliphatische Phosphorylgruppe (wie DimethyIphosphoryl oder Diethylphosphoryl), eine aromatische Phosphorylgruppe (wie Ditolylphosphoryl) oder eine * araliphatische Phosphorylgruppe (wie Dibenzylphosphoryl,
p-Methylbenzylphosphoryl, p-Brombenzylphosphoryl oder p-Methoxybenzylphosphoryl) sein.
Wenn R eine Alky!gruppe ist, kann dies z.B. eine geradkettige oder verzweigte C.-C,--Alkylgruppe sein, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl,· tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 3-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, T-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbuty1, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbuty1, 2,3-Dimethylbuty1, ί,1,2-Trimethy!butyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbütyl, 3-Ethylbutyl, 1-Methyl-1-ethylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl oder 2,2-Dimethylbutyl.
Bei den Verbindungen der Formel I bedeutet R eine Carboxylgruppe. Gegenstand der Erfindung sind jedoch auch die Salze und Ester dieser Verbindungen, d.h. Verbindungen der Formel I, bei denen· R eine Gruppe der Formel -COO(RΓ) , bedeutet, in der R1 die Alkoholgruppe eines Esters oder die Kationgruppe •eines Salzes darstellt und r der reziproke Wert der Wertigkeit von R1 ist.
In den Salzen der Verbindungen der Formel I bedeutet R1 die Kationgruppe eines Salzes, z.B. ein Metallatom, etwa ein Alkalimetallatom (wie Natrium oder Kalium), ein Erdalkalimetallatom (wie Calcium, Magnesium oder Barium), ein Übergangsmetallatoirr, (wie Eisen, Nickel oder Kobalt) oder ein anderes Metallatom (wie Aluminium, Zink oder Kupfer). In diesem Fall bedeutet r den rezipropen Wert der Wertigkeit dieser-Metalle, die in den genannten Beispielen normalerweise 1 bis 3 beträgt. Alternativ kann R1 eine Ammoniumgruppe oder eine subjstituierte Ammoniumgruppe, vorzugsweise eine alkylsubstituierte Ammoniumgruppe, sein, z.B. Methylammonium, Kthylammonium, Isopropylammonium, Dimethylammonium, Diethylaiti..ionium, Trimethylammoniuin, Triethylammonium, Tetramethylamni->:iium oder Dicyclohexylammonium. In diesem Fall hat r den Wert 1. Weitere
geeignete Kationgruppen R1 sind salzbildende Gruppen, die sich von einer basischen Aminosäure ableiten, z.B. von Lysin, Arginin oder Ornithin.
Alternativ kann R1 die Alkoholgruppe eines Esters darstellen, wobei der Wert von r von der Art der Hydroxyverbindung abhängt, von der sich R1 ableitet. Im Falle des Esters eines Monoalkohols ist χ z.B. 1, während im Falle von Glykolen r den Wert 1/2 und im Falle von Glycerin den Wert 1/3 hat. Wenn R" eine einwertige Gruppe ist, ist dies vorzugsweise eine substituierte oder unsübstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsübstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsübstituierte Phenacylgruppe.
Beispiele für Alkylgruppen R.1 sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, sek.-Pentyl, tert.-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, 2-Methylhexyl und Octyl.
Beispiele für Aralkylgruppen R1 sind die Benzylgruppe und die Benzhydryigruppe, die entweder unsubstituiert sind oder einen oder mehrere.. Substituenten am Benzolring tragen. Beispiele für derartige Substituenten sind CL -C4^Alkylgruppen (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder t-Butyl) ,"C..-C4-Alkoxy gruppen (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy- oder t-Butoxy), Halogenatome·( wie Chlor, Brom oder Fluor) oder die Trifluormethy!gruppe- Wenn zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele für derartige Aralkylgruppen sind Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Ethylbenzyl, 3-Ethylbenzyl, 4-Ethylbenzyl, 2-Propylbenzyl, 3-Propylbenzyl, 4 -Propylbenzyl, 2-Butylbenzyl, -3-Butylbenzyl, 4-Butylbenzyl, 2-Methoxybenzyl,, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl,
2-Propoxybenzyl, 3-Propoxybenzyl, 4-Propqxybenzyl, 4-Butoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Brombenzyl, 3-Brombenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl und Benzhydryl.
Wenn R1 eine Phenacylgruppe ist, kann diese unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten am Benzolring tragen. Beispiele für derartige Substituenten sind C'-C.-Alkylgruppen, C1-C.-Alkoxygruppen, Halogenatome und Trifluormethy!gruppen. Spezielle Beispiele für diese Substituenten sind vorstehend genannt. Bevorzugte Phenacylgruppen sind z.B. Phenacyl, 2-Methylphenacy1, 3-Methylphenacyl, 4-Methylphenacyl, 2-Ethylphenacy1, 3-Ethylphenacyl, 4-Ethylphenacyl,_ 2-Propylphenacyl, 3-Propylphenacy1, 4-Propylphenacy1, 2-Butylphenacy1, 3-ButylphenacyI, 4-Butylphenacyl, 2-Methoxyphenacyl, 3-Methoxyphenacyl, 3-Methoxyphenacyl, 2-Ethoxyphenacyl, 3-Ethoxyphenacyl, 4-Ethoxyphenacyl, 2-Propoxyphenacyl, 3-Propoxyphenacyl,. 4-PrOpOXy" phenacyl, 2-Butoxyphenacyl, 3-Butoxyphenacyl, 4-Butoxyphenacyl, 2-Chlorphenacyl, 3-Chlorphenacyl, 4-Chlorphenacyl, 2-Bromphenacyl, 3-Bromphenacyl, 4-Bromphenacyl, 2-Fluorphenacyl, 3-Fluorphenacyl, 4-Fluorphenacyl, 2-Trifluormethylphenacyl, 3-Trifluormethylphenacyl und 4-Trifluor1-methylphenacyl.
Wenn R1 eine zweiwertige Alkoholgruppe ist, ist dies vorzugsweise eine C_-Cfi-Alkylen- oder Alkylidengruppe, z.B. Ethylen, Ethyliden, Propylen, Propyliden, Trimethylen, Tetramethylen,: Butyliden, Pentamethylen öder'Pentyliden : "·" oder eine derartige Gruppe mit einem oder mehreren. Substituenten, z.B. Hydroxylgruppen, Halogenatomen oder Trifluormethy!gruppen.
Wenn R1 eine dreiwertige Alkoholgruppe ist, ist dies vorzugsweise eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem oder mehr Substituenten, z.B. Hydroxylgruppen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen.
X ist ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Die Verbindungen der Formel I umfassen Lactone der Formel Ia
H3C.
(la)
12 4
in der A, B, R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, und die entsprechenden Carbonsäuren der Formel Ib
(Ib)
in der A,B,R,R,R,R und R die vorstehende Bedeutung haben, sowie die Salze und Ester der Carboxylgruppe R in den Carbonsäuren der Formel Ib.
Von den Verbindungen der Formel I, Ia und Ib sind Verbindungen bevorzugt, bei denen
R , R -, R und R gleich oder verschieden geradkettige oder verzweigte C^-C.^Q-Alkanoylgruppen,
geradkettige oder verzweigte C3-C„Q-Alkenoy!gruppen oder Benzoylgruppen bedeuten und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cj-Cg-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2~C2O~ Alkanoylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C-C30-Alkenoylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellt.
Im Falle von Salzen und Estern der Verbindungen der Formel I und Ib sind Metallsalze, Ammoniumsalze, alkylsubstituierte Ammoniumsalze, basische Aminosäuresalze, geradkettige oder verzweigte C.-C.-Alkylester und Benzylester bevorzugt. Besonders bevorzugte Salze sind Alkalimetallsalze und besonders bevorzugte Ester sind geradkettige oder verzweigte
-C4~Alkylester.
_ 27 —
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen hat eine bevorzugte Klasse von Verbindungen die Formel Ic
H3C
(Ic)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C.-C-.-Alkanoylgruppe; A1 eine Gruppe der Formel
- CH -
Or8
(wobei R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cj-C.-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder.verzweigte C2-Cfi-Alkanoylgruppe ist), eine Gruppe der Formel
-CH-
(wobei X ein Halogenatom ist) oder eine Gruppe der Formel
Il
und B1 eine Gruppe der Formel
OR9
(wobei R ein .Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C^-Cg-Alkanoylgruppe ist), eine Gruppe der Formel
- CH -
. X
(wobei X ein Halogenatom ist) oder eine Gruppe der Formel
II
bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Klasse von erfindungsgeittäßen Verbindungen hat die Formel Id ·-■--■--·.
H3C
R1
(Id)
in der R ein Alkalimetall oder eine geradkettige oder ver-
1 4a
zweigte C1 -C.-Alkylgruppe ist und R , R ,A und B die vorstehende Bedeutung haben.
Im Falle der Epoxide der Formel II sind solche Verbindungen
besonders bevorzugt, bei denen R eine a-Methylbutyrylgruppe
4
und R ein Wasserstoffatom bedeuten.
Im folgenden sind spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen genannt:
1. 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236A)
2. 3»,5'-ΟίΗγαΓοχγ-(ΠΗ.ΜΒ-530Α)
3. 3-((3-Acetyl]-3f ,5'-dihydroxy-(DH.ML-236A)
4. 3-(£-Propionyl]-3f >5'-dihydroxy-(DH.ML-236A)
5. 3-(C)-Butyryl)-3' ,5 '-dihydroxy-(DH.riL-236A) B-. 3-C£-Valeryl)-3' ,5'-dihydroxy-CDH.IvlL-236A)
7. 3-(0-Isovaleryl)-3' -,-51-dihydroxy-(DH.ML-23BA)-
8. 3-(0-Acryloyl)-3·,
9. 3-CO-Palmitoyl)-3',5'-10.
11. 3-CO-Linolenoyl)-3',5·-dihydroxy-CDH.ML-236A) 12.
13. 3-CO-P-ToIuOyI)-S1,5'-dihydroxy-CDH.nL-235A)
14. 3-C0-2-Chlorvbenzoy:U -3 ',5 '-dihydroxy-CDH.ML-236A)
15. 3-C0-2-Brom benzoyl)-3',5*-dihydroxy-10' CDH.ML-236A)
16. 3-CtD-SaIiCyIOyI-)-31 ,5 '-dihydroxy-CDH.IvlL'-236A)
17.
18. 3-(0-Cinnaitioyl)-3· , 5 ' -dihydroxy- (DH-ML-236A)
19. 3-(O-Cyclohexan carbonyl)-3',5'-dihydroxy-(DH'ML-236A)
20. 3-(0-2-Thenoyl)-3·, 5'-dihydroxy-(DH-ML-236A)
21. 3-(0-2-Furoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A)
22. 3- (.O-2-Thienylacetyl) -3 ' ,5 '-dihydroxy- (DH-ML-236A)
23. 3-(O-Acetyl)-3 ' ,5'-dihydroxy-(DH.MB-530A)" 24 . 3- (O-Propionyl)-3',5'-dihydroxy-CDH-MB-530A)
25. 3- (O-Butyryl)-3',5'-dihydroxy-(DK.MB-53OA)
26. 3-(O-valeryl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
27. 3-(O-Isovaleryl)-3',5'-dihydroxy- (DH-MB-530A)
28. ' S-iO-AcryloyD-S'^'-dihydroxy-CDH-MB-SSOA)
29. 3-(O-P almitoyl)-31,5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
30. 3-(O-Stearoyl)-3·,5'-dihydroxy-CDH-MB-530A)
31. S-iO
32. 3-(0
33. 3-(0-p-Toluoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
34. 3-CO-2~Chlor benzoyl) -3 · ',5 '-dihydroxy- CDH.MB-53QA)
-' 32 -
35. · 3-(0-2-Brom .benzoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
36. 3-(0-Salicyloyl)-3'f5'-dihydroxy-(DH-MB-Γ30A)
37. 3-(O-Phenylacetyl)-3',5 f-dihydroxy-(DH-ME-530A)
38. · 3-(0-CinnarrLoyl)-3' , 5'-dihydroxy- (DH-MB-530A)
39. 3-(O-Cyclohexan carbonyl)-3*,5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
40. 3-(0-2-Thenoyl)-3',5'-dihydroxy-CDH-MB-53OA)
41. 3-CQ-2-Euroyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
42. 3- (.0-2-Ih.ienylacetyl) -3',5 '-dihydroxy- (DH-MB-530A)
43. 8l-tO-Acetyl)-3'/5I-dihydroxy-(DH-ML-236A)
44. 8 ' - CO-Butyryl)-3',5'-dihydroxy«(DH.ML-236A)
45. 3',5'-Dihydroxy-(DH-ML-236B)
46. S'-CO-tinolenoyD^'vS'-aihydroxy-iDH-ilL-lSeA)
47 . 8'-(O-Benzoyl)-3',5'-dihydroxy-CDH-ML-236A)
48 . 8 ' - (O-Bhenylacetyl) -31^1 -dihydroxy- (DH-ML-236A)
49 . 8'-CO-2-Thenoyl)-3',5 r-dihydroxy-CDH-ML-236A)' .
50. 8I-CO-Acetyl")-3I;5I-dihydroxy-(DHiMB-530A;)
51. 8' - (O- Butyryl) -3 '-., 5' -dihydroxy- (DH.MB-5 30A)
52. 31,5'-Dihydroxy-(DH-MB-530B)
53. 8'-(O-Linolenoyl)-3'> 5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
54. 8'-(0-BGnZOyI)-S',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
55. ' e'-iO-PhenylacetyD-S1 ,5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
56. 8'-(0-2-Thenoyl)-3'/5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
57. 3,8'-Di(Oracetyl)-3' ,5'-dihydroxy-(pH-ML-.236A)
58. 3,8'-Di (0-butyryl) -3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A)
59. 3-(O-2-Methylbutyryl)-3' ( 5'-dihydroxy^iBH-ML-236B) - . · , - - :
60. 3,8'-Di(0-stearoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A)
61. 3,8'-Di(O-linolenoyl)-31^S1-dihydroxy-(DH-ML-236A)
62. ,3, 8*-Di CO-benzoyD-3', 5"-dihydroxy-CDH-ML-236A) '
63. 3,8'-Di(O-phenylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A)
64. 3,8'-Di(D-2-thienylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A)
65. 3/8l-Di(0-2-thenoyl)-3'f5t-dihydroxy-(DH-ML-236A)
66. 3-CO-Acetyl)-3'/5'-dihydroxy-(DH.ML-236B)
67. 3-CO-Propionyl)-3'/5'-dihydroxy-(DH-ML-236B)
68. 3- (O-Butyryl) -3·f5'-dihydroxy-(DH.ML-236B)
69 . 3- (q-Stearoyl) -3 · , 5 '"-dihydroxy- (DH-ML-236B)
70. 3- (O-Linolenoyl) -3',5' -dihydroxy- (DH.ML-236B)
71. 3-(0-Benzoyl)-3',5'-dihydroxy-(DHJML-236B)
72. " 3-CO-SaIiCyIOyI)-S" ,5'·-dihydroxy-CDH-ML-236B)
73. 3-(O-Phenylacetyl)-3'f5'-dihydroxy-CDH-ML-236B)
74. 3-CO-Cinnamoyl)-3',5'-dihydroxy-CDH,ML-236B)
75. 3-CO-2-Thenoyl)-3'^'-dihydroxy-CDH-ML-236B)
76. 3-(p-2-Thienylacetyl)-3',5'-dihydroxy-CDH-ML-236B)
77. 3-(O-Acetyl)-8'- (0-butyryl) -3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236A)
78. 3-(0-Benzoyl)-8'- (0-butyryl) -3·,5'-dihydroxy-.-CDH-ML-2 3 6A)
79 . 3- (0-Acetyl) -8 '- CO-benzoyl) -3 * ,5 ' -dihydroxy-
CDH-ML-236A)
80 . 3- (0-Phenylacetyl) -8' - CO-benzoyl·) -3' , 5' -dihydroxy-
(DH-ML-236A)
81. 3- CQ-Acetyl) - 8 ' - CO-phenylacetyl) -3',5' -dihydroxy-CDH.ML-236A)
82. 3- CQ-BenzoyD-8'- CO-phenylacetyl) -3' , 5' -dihydroxy-
(JDH-ML-2 3 6A)
83. · 3,8'-D (O-acetyl)-3:,5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
84. 3,8'-Di (q-butyryl) -3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
85. 3-(O-2-M©thylbutyryl)-3·,5'-dihydroxy-(DH-MB-530B)
86. . 3,8'-Di(0-stearoyl)-3· ,5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
87. S^'-DiiO-linolenoyU-S1 , 5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
88. S/S'-DiiO-benzoyl)-3',51-dihydroxy-(DH-MB-530A)
89. 3/8'-Di(0-phenylacetyl)-3I,51-dihydroxy-(DH-MB-530A)
90. 3/8l-Di(O-2-thienylacetyl)-3l,5'-dihydroxy (DH-MB-53OA)
91. 3/8t-Di(0-2-fhenoyl)-3I ,5'-dihydroxy-(DH-MB-530AJ
92. 3-(O-Acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B)
93. 3-(0-propionyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B)
94. 3- (0-Öutyryl) -31 ,5'-dihydroxy-(DH-MB-:530B). . . ..,
95. 3-(0-Stearoyl)-3*75'-dihydroxy-(DH-MB-530B)
96. 3-(O-Linolenoyl)-31,5'-dihydroxy-(DH-MB-53OB)
97. 3-(0-Benzoyl)-3· ,5'-dihydroxy-(DH-.ML-236B) - "
98. 3-(0-SaIiCyIOyI)-S',5"-dihydroxy-(DH-MB-53OB)
99. 3-(O-Phenylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B)
100. ' 3-(O-CinnamoyD-31 ,5'-dihydroxy-(DH-MB-530B)
101. 3-(0-2-Thenoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530B)
102. 3-(.O-2-Thienylacetyl)-3' ,5 '-dihydroxy- (DH-MB-530B)
103. 3-CO-Acetyl)-8'- (0-butyryl) -3',5'-dihydroxy-(DH-MB-5 30A) - "
104. 3-(O-Benzoyl)-8'-· (0-butyryl) -3 >- f-5r-dihydroxy-(DH-MB-530A) - ,
105. S-iO-AcetyD-S'-CO-benzoyD-S1 ,5'-dihydroxy-CDH-MB-53 OA)
106. .S-CO-PhenylacetyD-S'-CO-benzoyD-S1 ,5 '-dihydroxy-
(DH-MB-530A)
107. 3-CO-Acetyl)-8'-(p-phenylacetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A)
108. 3-(O-Benzoyl)-8'-(O-pheny!acetyl)-3',5'-dihydroxy-CDH-MB-530A)
109. S^'-DiCO-acetyD-S1 ,5'-diacetoxy- CDH-ML-236A)
110. 3f8'-DiCp-acetyl)-3',5'-dibenzoyloxy-(DH-ML-236A)
111. 3,8'-Di(O-benzoyl)-3'', 5'-dibenzoyloxy-(DH-ML-2 3 6A)
112. 3-(0-Acetyl)-3l,5I-diacetoxy-(DH-ML-236B)
113. 3r8'-pi(0-stearoyl)-3'^5'-distearoyloxy-(DH-ML-236A)
114. 3- (O-Butyryl) -3',5'-"- diVutyryl . - (DH-ML-236B)
- 37 -
- -:-"--:-V' .:"l""-.r J. 3 -1 1 6 O 6 G
115. 3-(O-Honzoyl)-31,5'-dibenzoyloxy-(DH-HL-236B)
116 .' 3,8'-Di(O-linolenoyl)-3',5'-dilinolenoyloxy-(DH-ML-236A)
117. 3-(0-Linolenoyl)-3',5'-dilinolenbyloxy-(DH-ML-236B)
118. 3-CO-Benzoyl)-3' ,5 '-diacetoxy- (.DH-ML-236B)
119. 3-(O-Propionyl)-31/5'-dipropionyloxy-(DK-ML-236B)
120. 3,8|- (O-Butyryloxy) - 3 ' , 51-dibutyryloxy-(DH-ML-2 3 6A)
121. 3,8'-Di (p-phenylacetyl)-3'f5'-di (phenylacetyl)-(DH.ML-236A) ■ .
122. 3,8'-Di(O-acetyl)-3·,5'-diacetoxy-(DH-MB-530A)
123. 3f8'-Di(O-acetyl)-3',5'-dibenzoyloxy-CDH.MB-530A)
124. ·■ 3, 8l-Di(0-benzoyl)-3l ,5'-dibenzoyloxy-(DH-MB-530A)
125. 3-(O-Acetyl)-3·,5'-diacetQxy-(DH-MB-530B)
126. 3,8'-Di(0-stearoyl)-3',5·-distearoyloxy-(DH-MB-530A)
127. 3- (O-Butyryl) -3'75'-. dibutyryl-(DH.MB-53OE) '
128. 3-(O-Benzoyl)-3',5'-dibenzoyloxy-CDH-MB-530B)
Ί29. 3,81-Di(0-linolenoyl)-3'f5I-dilinolenoyloxy-(DH-MB-530A)
130.. 3-(0-Linolenoyl)-3·,5'-dilxnolenoyloxy-(DH-MB-530B)
131. 3-(0-Benzoyl)-3',5'-diacetoxy-tDH-MB-530B) Ϊ32. 3- (O-Propionyl) -3',5' -dipropionyloxy- (DH-MB-530B)
1-33. 3,8'- (O-Butyryloxy) -31 ,5' -dibutyryloxy-(DH-MB-530A)
134.· 3r8'-Di(O-phenylacetyl)-3· / 5 '-di (.phenylacetyl)-
(DH-MB-530A) - ·
135. 3'-Oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236Al
136. ·3'-Oxo-51-hydroxy-(DH-MB-53OAl
137. ■ 3-(O-Acetyl)-3l-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A)
138. 3- (O-Butyryl) -3' -oxo-51 -hydroxy- CDH-ML-236A) 139.-; 3-CO-Benzoyl)-3'-oxo-51-hydroxy-CDH-ML-236A)
140. 3-CO-Acetyl)-3'-oxo-5 "-hydroxy-(.DH-MB-530A)
141. 3- (O-Butyryl) -3 '-oxo-5'-hydroxy-CDH-MB-530A) 142 . 3- CO-Benzoyl) -3' -oxo-5' -hydroxy- CDH-MB-530A) 143. 8'-CO-Acetyl)-3 *-oxo-5'-hydroxy-CDH-ML-236A)· XAA. 8'-CO-Propionyl)-3'-OXO-5'-hydroxy-CDH-ML-236A) 145. 3'-Oxo-5'-hydroxy-CDH-ML-236B)
* i
146. 8l-CO-Stearoyl)-3'-oxo-5I-hydroxy-(DH-ML-236A)
147. 8' - (O-Linolenoyl) -3·' -oxo-5 ' -hydroxy- (DH-ML-236A)
148. 8'-(O-Benzoyl)-31-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A)
149." 8'-(0-Salicy3oyl)-3'-oxo-51-hydroxy-(DH-ML-236A)
150. 81-tO-AcetylJ-S'-oxo-S'-hydroxy-iDH-MB-s'sOA)
151. 8'-(p-Propionyl)-3'-oxo-51-hydroxy-(DH-MB-530A)
152. 3'-Oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530B)
153. 81- CO-S tearoyl") -31 -oxo-5 '-hydroxy- (DH-MB-530A)
154. 8' - (O-Linolenoyl) -3' -oxo-5' -hydroxy- (JDH-MB-530A)
155. 8'-(0-Benzoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-tDH-MB-530A)
156. -. S'-CO-SalicyloyD-S'-oxo-S'-hydroxy-CDH-MB-SSOA)
157. 3,8'-Di(0-acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-CDH-ML-236A)
158. 3,8'- Di(0-butyryl) -3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A)
159. 3-CO-2-Methylbutyryl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B)
160. 3,8'-Di(0-berizoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-CDH-ML-236A)
161. 3,8'-Di(0-stearoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A)
162. 3/8'-DiCQ-linolenoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236A) -
163.· 3,8'-Di(q-acetyl) T3·-oxo-5·-hydroxy-(DH-MB-530A)
164. 3,8'-Di (0-butyryl) -3'-bxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530A)
165. 3-(O-2-Methylbutyryl)-3·-oxo-5·rhydroxy-(DH-MB-530B)
166. 3,8'-Di(0-benzoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530A)
167. 3,8'-Di(O-stearoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530A)
168. 3,8' -Di (0-:iinolenoyl) -3' -oxo-5' -hydroxy-(DH-MB-53OA)
169. 3,8'-Di(0-äcetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-ML-236A) 170.. 3,8' -Di (O-Hcety 1) -5.' -prbpionyloxy-3 · -oxo- (DH-ML-2 36A)
171. 3,8'—Di(O-äcetyl)-5'- butyryloxy -3'-oxo-(DH.ML-236A)
172. ■ 3/81-Di(0-acetyl)-5'-stearoyloxy-3l-oxo-(DH-ML-236A) 173." S^'
174. S^'
175. 3,8f-Di(O-äcetyl)-5'- (2-thenoyloxy) -3 '-oxo-(DH.ML-236A)
176. 3,8'-Di(O-propionyl)-5'-acetoxy-31-oxo-(DH-ML-236A)
177. 3,8'-Di (O-propionyl) -5'-butyryloxy-3'-oxo- (DH. , ■ ML-236A)
178. 3,8 '.-Oi (O-propionyl) -5' *- .benzoyloxy ί -3' -bxo-^ (DH-ME-236A)
179.· 3,8'-Di (O-propiony.D-S'-stearoyJoxy-S'-oxo-iDH-ML-236A)
180. 3,8'-Dd (0-butyryl) -5·-acetoxy-3·-oxo-(DH-ML-236A)
181. 3,8'-Di (0-butyryl) -51- butyryloxy-3' -oxo- (DH.ML-
236A) ..■·.-
182. 3#8'-Di (O-butyryl) -5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A) . ' '
183. 3,8'-Di (O-butyryl) -5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH"ML-236A)
184. 3/8I-Di.(0-stearoyl)-5l-acetoxy-3'-oxo-(DH-ML-236A)
185. 3,8'-Di(0-stearoyl)-5'- butyryloxy -3'-oxo-(DH-ML-236A)
186. 3,8'-Di(O-stearoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A)
187. 3,8l-Di(0-stearoyl)-5I-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-
236A) · ■ ■ "
188. 3,8'-Di(O-stearoyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A)
189. 3,8l-Dl(0-J-inolenoyl)-51-acetoxy-3l-oxo-(DH*ML-236A)
190. S^'-DitO-linolenoyD-S'-propionyloxy-S'-oxo-iDH-ML-
191. 3,8" - (O-Linolenoyl) -5'- butyryloxy-3 .'-oxo- (DH. ML-236A)
192. 3,8'-Di(0-linolenoyl)-5',-linolenoyloxy-3'-oxo-
(DH-ML-236A)
19 31 3,8'-Di(0-1inolenoy1)-5'7benzoyloxy-3'-oxo-(DH-ML 236A)
194. 3,8' -Di (0-benzoyl) -5 ' -acetoxy-3' -oxo- (DH-ML-2.36A)
195. .3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-propionyloxy-S'-oxo-(DH-ML-
236A)
196. 3, 8'-Di (0-benzoyl)-51- butyryloxy^1 -oxo- (DH.ML-236A) " ■ '
197- S^'-236A)
198. ·3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-linolenoyloxy-31-oxo-(DH-ML-
236A)
199. 3,8' -Di (O-benzoyl) -5' -benzoyloxy-3' -oxo- (DH-ML-236A)
200. · ,3- (O-Acetyl) -5'-acetoxy-31 -oxo- (DH-ML-236B)
201. 3- (O-Acetyl) -5 ' -butyryloxy-3'-oxo- (DE.1£L-236B)
202. 3- (O-Acetyl) -5' -stearoyloxy-3' -oxo- (DH«ML-236B)
203. 3-(O-Acetyl)-5'-benzoyloxy-3·-oxo-(DH-ML-236B)
204. 3- (O-Butyryl) -5'-acetoxy-3'-OXO-XDH-ML-236B)
-205. 3- (O-Butyryl) -5'-butyryloxy-3 '-oxo- (DH.ML-236B)
- 43 - . J ! IDUbO
206.· 3-(O-Butyryl) -5 |-stearoyiloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B)
207. 3-(O-Butyryl) -5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B)
208. 3-(0-Stearoyl)-5'-acetoxy-3'-ox9-(DH-ML-236B) ?09. 3-(0-Stearoyl)-5'-butyryloxy-3'-oxo-(DH.ML-236B)
210. 3-(O-Stearoyl)-S'-stearoyloxy-S'-oxo-(DH-ML-236B)
211. 3-(O-Stearoyl)-5'-linolenoyloxy-31-oxo-(DH-ML-236B)
212. 3- (O-Linolenoyl) -S'-acetoxy-S'-roxo- (DH-ML-236B)
213. 3-(O-Linolenoyl)-5'- butyryloxy-3'-oxo-.(DH.ML-236B)
214. 3-(O-Linolenoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-WL-236B)
215. 3-(O-Linolenoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B)
216. '. S-iO-ButyryD-S'-iO-acetyD-S'-acetoxy-S'-oxo-
(DH-ML-236A)
217. · 3- (O-Butyryl) -8'--. (O-acetyl) -5'-butyryloxy-3 · oxo-(DH-ML-236A)
218. 3-(0-Stearoyl)-8'-(o-acetyl)-5l-acetoxy-3t-oxo-(DH-ML-236A)
219. 3-(O-Stearoyl)-8'-(o-acetyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A)
Jl 16066 - 44 - : ."„.--. .-*.: _--_ -
220. ■ 3-(0-Linolenoyl)-8'-(O-acetyl)-5'-linolenoyloxy-3
oxo-(DH-ML-236A) '
221. 3-(0-3enzoyl)-81-(O-acetyl)-5*-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A)
530A)
224. 3, 8'-Di (©-acetyl) -5'- butyryloxy-3 '-oxo- (DH.MB 530A) ' ·
225. 3f8'-Di(O-acetyl)-51-stearoyloxy-3'-
226. 3, 8'-Di (0-acetyl)-5 '-linolenoy 1-3.1-oxo-(DH-MB-530A)
227. 3,8'-Di(O-acetyl)-5 *-benzoyloxy-(DH-MB-530A)
228. 3, 8l-Di(0-acetyl)-5'- (2-thenoyloxy) -3'-oxo- (DH.MB-53OA)
229. S^'.-^iiO-propionyD-SV-acetoxy-T'-oxo- (DH-HB-530A) ■"■'-"
230. 3,8'-Di(0-propionyl)-5'-propionyloxy-3'-oxo-(DH-MB 530A)
231. 3, 8'-Di (0-propionyl) -5 '-butyryloxy-3 '-oxo (DH-
MB-530A)-- ■ ■ "- ■
232. S^e'-DiiO-propionyD-S'-benzoyloxy-S'-oxo- (DH-MB-530A)
bUbb
233. ■ 3,8'-Di(O~propionyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-
(DH-MB-236A)
234. 3,8'-Di (O-butyryl) -5 f-acetoxy-3 · -oxo- (DH-MB-530A)
235. 3, 8 V-Di (O-butyryl) -,51-, butyryloxy-3 ' -oxo- (DH.MB-. 530A) .
236. 3,8'-Di (O-butyryl) -5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530A) .
237. 3,8'-Di (O-butyryl) -5'-benzoyloxy-31-oxo-(DH-MB-530A)
238. S^S'-DKO
239. 3,8 V-Di (O-stearoyl) -5 ·-butyryloxy-3'-oxo- (DH.MB-530A)
240. 3,8'-Di(O-stearoyl)-5'-stearoyloxy-31-oxo-(DH-MB-53OA)
241. 3,8'-Di(O-stearoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530A)
242. 3,8'-Di (O-stearoyl)-5'-benzoyloxy-3'-OXO-(DH-MB-SSOA). ..,-,.
243. 3,8'-Di(O-linolenoyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530A)
244. 3,8'-Di (O-linolenoyD-S'-propi.onyloxy-S'-oxo- (DH-MB-530A)
245. 3,8'-Di(O-linolenoyl)-5'-.butyryloxy-3'-oxo-(DH.MB- . _. · 530A) - ·
246. 3/8»-Di(O-linolerioyll-5'-linolerioyloxy-3'"oxo-(DH-MB-530A)"
247. . 3, 8'-Di(0-linolenoyl) -5 '-benzoyloxy-3'-oxo- (DIi-MB-
530A)
248. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-acetoxy-3'-OXO-(DH-MB-SSOA)
249. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-propionyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530A)
250. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-butyryloxy-3'-oxo-(DH.MB-530A)
251. 3,8'-Di(0-benzoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530A)
252. 3,8'-Di(O-benzoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH*MB-530A)
253. '3,8"-Di(O-benzoyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530A)
254. 3-(0-Acetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530B)
255. 3- (O-Acetyl) -5' - butyryloxy-3' -oxo- (DH.MB-53OB) *
256. S-tO-AcetyD-^'-stearoyloxy^S'-oxo-iDH-MB-SSOB) -
257. 3-(O-Acetyl)-51-benzoyloxy-31-oxo-(DH-MB-530B)
258. 3-(O-Butyryl) _5»-acetoxy-31-OXo-(DH-MB-SSOB)
259. ' 3-(O-Butyryl) -5'- butyryloxy-3·-oxo-(DH.MB-53OB)
260. -3-(o-Butyryl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530B) 261 3- (O-Butyryl) -s'-benzoyJLoxy-ß1^-
J I IbUbb
262.· 3- (O-StearoyD-S'racetoxy-S'-oxo- (DH-MB-530B)
26 3. 3-(O-Stearoyl)-5t-butyryloxy-3'-oxo-(DH.MB-530B)
26 4. '3-(O-Stearoyl)-5'-stearoyloxy-31-OXO-(DH-MB-SSOB)
265. 3-(O-Stearoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530B)
266. 3-(O-Xinolenoyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530B)
267. 3-(O-Linolenoyl)-51- butyryloxy-3 '-oxo- (DH.MB-53OB)
268. 3-(O-Ilnolenoyl)-5'-stearoyloxy-31-OXO-(DH-MB-SSOB)
269. 3-(C-linolenoyl)-5*-linolenoyloxy-3·-
270. 3-(0-Butyryl)-81-(0-acetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530A)
271. 3-(O-Butyryl)-8'- (0-acetyl)-5'-butyryloxy-3'-oxo-(DH-MB-530A) " .
272. 3-(QrStearoyl)-8'-(0-acetyl)-51-acetoxy-3'-oxo-
(DH-MB-530A) ■· -
273. S-iO-StearoyU-S'-fO-acetyD-S'-stearoyloxy-S'-oxo-(DH-MB-530A) '
274. 3-(O-Linolenoyl)-8'-(0-acetyl)-5'-linolenoyloxy-3foxo-(DH-MB-53OA) .
,275. S-iO-BenzoyD-S'-CO-acetyD-S'-benzoyloxy-S'-oxo-(DH-MB-530A)
- 48 - J'l'lbübb"
276. . 3f 8'-Di(O-acetyl)-3'· ,5'-dioxo-(DH-ML-236A)
277. 3,8'-Di (O-butyryl) -31 {5 ',-dioxo- (DIT-ML-236A)
278. 3-{O-2-Methylbutyryl)-3l,5'-dioxo-(PH-ML-236B)
279. SjS'-DiCO-stearoyD-S1 ,5'-dioxo-(DH-ML-236A) ■
280. 3 /8'-Di(O-linolenoyl)-3',5'-dioxo-CDH-MLr236A)
281. S^S'-DifO-benzoyiy-S',5'-dioxo-CDH-ML-236A)
282. 3,8'-Di CO-phenylacetyl)-3 x ,5·-dioxo-(DH-ML-236A)
283. 3,8'-Di CO-2-thienylacetyl)-3'>5'-dioxo-CDH-ML-236A)
284. 3,%'-Ώχ{0-2-νη&ηογ1.)-3* ,5'-dioxo-CDH-ML-236A} ·
285. 3-(O-Acetyl)-3·r5l-dioxo-(DH-MLr236B)
286. . 3-(0-propionyl)-3',S'-dioxo-(DH-ML-236B)
287. 3-(0-Butyryl)-3l,5>-dioxo-(DH.ML-236B)-
288. 3-(0-Stearoyl)-3·,5'-dioxo-CDH-ML-236B> 289 . 3-CO-Linolenoyl)-3',5'-dioxo-CDH.ML-236B)
290. 3-CO
291. 3-CO-SaIiCyIOyIl-S1" f5'-dioxo-CDH..ML-236B)
292. 3- CÖ-?heriy!acetyl) -3 *., 5»-dioxo- CDH-ML-2.36B)
293. 3- (O-Cinnamoyl) -3 * , 5 f -dioxo- CDK-ML-23GB)
- .49 - J I ibUbb
294. ■ 3-(0-2-TI-ienoyl)-3l ,S'-dioxo-tDH,ML-236B)
295. 3-CO-2-Thienylacetyl)-3' f 5'-dioxo-(DH-ML-236B)
296. 3-(0-Acetyl)-8'- (O-butyryl) .-3 ',5'-dioxo-(DH-ML-236A)
297. 3-(0-Benzoyl)-8'- (O-butyryl) -3·,5'-dioxo-(DH.ML-236A)
298. 3-CO-Acetyl)-8·-(O-benzoyl)-3',5'-dioxo-XDH-ML-236A)
299. 3-tO-phenylacetyl)-8t-lb-benzoyl}-31 ,5'-diaxo-(DH.ML-236A)
300. 3-(O-Acetyl)-8'- (O-phenylacetyl)-3 l,5'-dioxo-(DH-ML-236A)
301. 3-(O-Benzoyl)-8'-(O-phenylacetyl)-3',5'-dioxo-(DH-ML-236A)
302. 3,8f-Di(O-acetyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530A)
303. . 3,8'-Di (O-butyryl) -3',5'-dioxo-(DH-MB-530A)
304. 3-(p-2-M-ethylbutyryl)-3· f5'-dioxo-(DH-MB-530B)
305. 3,8'-Di CO-stearoyll-3%5'-dioxo-CDH-MB-530A)
306. 3,8'-Di, (O-linolenoyll·^' f S'-dioxo^(DH«MB-530A)
307. 3,8/-Di (O-benzoyl) -3' t5 '-dioxo-(DH'MB-530A)
Ibüöb
30 8. 3,8*-Di{O-phenylacetyl)-3',51-dioxo-(DH-MB-530A)
309. 3,S'-Di(O-2-thienylacetyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-53OA)
310. 3,8'-Di(O-2-thenoyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530A)
311. 3-(O-Acetyl)-3',S'-dioxo-(DH-MB-530B)
312. 3-(0-Propionyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530B)
313. 3-(O~Butyryl) -3',5'-dioxo-(DH-MB-530B)
314. 3-(0-Stearoyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530B)
315. S-CO-IiinolenoyD-S1 ,5*-dioxo- (DH-MB-530B)
316. · 3-(0-Benzoyl)-3'/5I-dioxo-(DH-ML-236B)
317. 3~(O-Salicyloyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530B)
318. · 3-(O-Phenylacetyl)-3' f 5'-αΐοχο-(ΟΗ-^ϊΒ-530Β)
319. 3-(0-Cinnamoyl)-3'r5'-äioxo-(DH-MB-530B)
320. 3-(O-2-Thenoyl)-3',5»-dioxo-(DH-MB-530B)
321. 3-(O-2-TJiienylacetyl)-3I,5f-dibxo-(DH-MB-530B)
322. 3-(O-Acetyl)-8'- (Orbutyryl) -31,5'-dioxo-(DH-MB-530A)
,323. 3-.(0-Benzoyl)-8·- (O-butyryl) -3« r5'-dioxo- (DH-MB-. 530A)
324. 3-(O-Acetyl)-8'-(0-benzoyl)-3',5'-dicxo-(ΒΗ-ΜΒ-530Α)
- 51 - · J I IbUb-b
32 5.· 3- (O-PhenylacetyD-e'-iO-benzoyD-S1 , 5'-dioxo-(DH-MB-. 530A)
326. S-iO-AcetyD-S'-tO-phenylacetyD-S' , 5 '-dioxo- (DH-MB-530A)
327. 3-(0-Benzoyl)-8'-(0-phenylacetyl)-3·,5'-dioxo-(DH-MB-530A) '
328. 3'-Perhydroxy-5'-hydroxy-(DH-ML-236A) " ,
329. 3l-Perhydroxy-5'-hydroxy-(DH-ML-236B)
330. 31-Perhydroxy-5'-hydroxy-(DH-MB-530A)
331. · 3'-Perhydroxy-51-hydroxy-(DH-MB-530B)
332. 3',5'-Dihydroxy-(TH-ML-236A)
333. 31 ,5'-Dihydroxy-(TH-MB-53OA)
334. . 31,5'-Dihydroxy-(TH-ML-23OB) ·
335. 3^5'-Dihydroxy-(TH-MB-530B) .^;Λ.
336. 3,8'-Di(0-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(TH-ML-236A)
337. S^'-DKO-propionyD-S1 f5l-dipropionyloxy-(TH-ML-236A)
338. 3,8'-Di (O-butyryl) -31,5'-di butyryloxy- (TH.ML-236A)
339. 3-(O-Acetyl)-3',5'-diacetoxy-(TH-ML-236B)
340.· 3-(0-Propionyl)-3'. ,5'-dipropionyloxy -(TH-ML-236B)
341. 3- (O-Butyryl) -3' , 5 ' -dibutyryloxy- (TH.ML-236B1
342. 3,8'-Di(Q-acetyl)-3l,5'-diacetoxy-(TH-MB-530A)
343; 3f e'-DKO-propionyD-a1 , 5 ■ -dipropionyloxy- (TH-MB-53OA)
344. 3,8'-Di (0-butyryl) -3',5'-dibutyryloxy-(TH.MB-530A) - . ·
345. 3-(O-Acetyl)-3',5'-diacetoxy-(TH-MB-530B)
346. 3-(O-Butyryl)-3',5'-dibutyryloxy-(TH.MB-53OB)
347. 3-(0-Propionyl)-3*,5'-dipropionyloxy-(TH-MB-530B)
348. 3',5'-Dihydroxy-(DH-ML-236A-carbonsäure)
349. Natrium-3'/5'-dihydroxy-(DH-ML-236A~carboxylat )
350. Calcium-bis[3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236A-carboxylat )]
351. 3' ,S'-D-ihydroxy-iDH-MB-SSOA-carbonsäure)
352. Natrium- 3',5'-dihydroxy-(DH-MB-SSOA-carboxylat )
353. Aluminium-tris[3',5'-dihydroxy-CDH.MB-5 30A-carboxylat \
354. Methy 1-31,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat:) . '
355. Ethyl-31,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
356. Benzy1-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
J I I bUbb
357.. Phenacyl-31 ,5' -dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
358. p-Methoxyphenacyl-3',5'-dihydroxy-(DH*ML~236A-carboxylat )
359. Pivaloyloxymethyl-31,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat .)
360. Methyl-31,5'-dihydroxy-(DH-MB-SSOA-carboxylat )
361. Ethyl-31,5'-dihydroxy- (DH-MB-SSOA-carboxylat )
362. Benzyl-31,5'-dihydroxy-(DH-MB-SSOA-carboxylat )
363. Phenacyl-31,5'-dihydroxy- (DH-MB-530A-carboxylat .)
364. ' p-Methoxyphenacyl-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A-
carboxylat ) ■ -
365. Pivaloyloxymethyl—3 ',5' -dihydroxy- (DH-MB-530A-carboxylat .) -
366. 31 /5'-nihydroxy-(TH-ML-236A-carbonsäure) · ' -.
367. Natrium-31 ,5'-dihydroxy-(TH-ML-236A-carboxylät .) '
368. Methyl-31,5'-dihydroxy- (TH-ML-^SeA-carboxylat .)
• ■. ·
369. Ethyl-3',5'-dihydroxy-(TH-ML-236A-carboxylat )
r- '
370. Pivaloyloxymethyl-31 ,5' -dihydroxy- (TH -ML- 23 6A-carboxylat )
371. Phenacyl-31,5'-dihydroxy-(TH-ML-236A-carboxylat )
372.. Acetoxymethyl-31,5'-dihydroxy-(TH-ML-236A-carboxylat )
373. 31,5'-Dihydroxy-(TH-ML-236B-carbonsäure)
374. Natrium-31 ,5'-dihydroxy-(TH-ML-2 3 6B-carboxy lat )
375. Methyl-31', 5' -dihydroxy- (TK-ML-236B-carboxylat )
376. \Ethyl-31,5"-dihydroxy-(TH-ML-236B-carboxylat )
377. Pivaloyloxymethyl-31,5'-dihydroxy-(TH-ML-236B-carboxylat ·)
378. Phenacy1-3',5'-dihydroxy-(TH-ML-236B-carboxylat )
379. Acetoxymethyl-3',5'-dihydroxy-(TH-ML-236A-carboxylat.)
380. '31 r5'-Dihydroxy-(TH-iffi-530A-carbonsäure)
381. Natrium-31 ,5'-dihydroxy- (TH-MB-SSOA-carboxylat }
382. -"" Methy 1-3',5'-dihydroxy-(TH-MB-530A-carboxylat )
383. Ethy 1-3' ,5' -dihydroxy- (TH -MB-530A- carboxy lat ■)
384. Pivalqyl cxymethy 1-3 ',51 -dihydroxy- ( TH - MB- 5 3 OA-carboxylat )
385. Phenacyl-31,5'-dihydroxy-(TH-MB-530A-carboxylat )
386. Acetoxymethyl-3',5f-dihydroxy-(TH-MB-530A-carboxylat )
387. 3',5'-Dihydroxy-(TH-MB-530B-carbonsäure)
388.. Natrium-31 ,5'-dihydroxy-(TH-MBr530B-carboxylat )
389. Methyl-31,5'-dihydroxy-(TH-MB-530B-carboxylat )
390. Ethyl-31,5'-dihydroxy-(TH-MB-530B-carboxylat )
391. PivaloyloxyjTiethyl-3' ,5 '-dihydroxy-(TH-MB-530B-carboxylat )
392. Phenacy1-3',5'-dihydroxy-(TH-WB-SSOB-carboxylat )
393. Acetoxymethyl-3·,5'-dihydroxy-(TH-MB-530B-carboxylat )
394. S^B'-TriiO-äcetyU-S1 ,5'-diacetoxy-(TH-ML-236A-carborrsäure)
395. Natrium-a^S^'-triiO-acetyD-S' , 5f-diacetoxy-(TH-ML-'236A-carboxylat ) . *
396. Methyl-3,5,8'-tri(O-acetyl)-31,5'-diacetoxy-(TH-ML-236A-carboxylat )
397. " 3,5-Di(O~acetyl)-3'#5'-diacetoxy-(TH-ML-236B-
carbonsäure)
398. ^iq
236B-carboxylat )
399. Methyl-3,5-diiq-äcetyl)-31 ,5'-diacetoxy-(TH-ML 236B-carboxy lat ) -. -
400. Ethyl-3,5-di(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(TH-ML-'; 236B-carboxylat )
401. Acetoxymethyl-S/S-diiO-acetyD-S1,5'-diacetoxy-
O I IDUDD
(TH-ML-236jB-cärboxylat )
402. Pivaloyloxymethyl-3", 5-άχ (O-acetyl) -3 ' ,5'-diacetoxy (TH-ML-236B-carboxylat )
403. Methyl—3, 5-di(0-propionyl) -.3' ,5'-dipropionyloxy-
- ML-23 6B-carboxy lat· ·)
404. 3,5,8'-Tri(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(TH-MB-530A carbonsäure)
405. Natrium-S^^'-trKO-acetyD-a1 ,S'-diacetoxy-
SSOA-carboxylat )
406. Methyl-3,5,81- tri(O-acetyl)-31,5'-diacetoxy
(TH-MB-530A- carboxy lat .)
407. 3,5-Di(O-acetyl)-3f,5'-diacetoxy-iTH-MB-SSOB carbonsäure)
408. " Natrium-3,5-di (O-acetyl) -3 ' ,5'-diacetoxy-(TH-MB-530B —
carboxylat .)
409. Methyl-3,5-di(O-acetyl)-3'f5'-diacetoxy-(TH-MB-53 OB-carboxy lat .)
410. Ethyl-3,5-di(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(TH-MB-530B-carboxylat )
411. Acetoxymeth.yl-3,5-di (O-acetyl) -3 *, 5' -diacetoxy-
(TH-MB-530B-carboxylat )
412. Pivaloyloxymethyl- 3,-5-ditO- acetyl) -3' ,5'-diacetoxy-(TH-MB-530B-carboxylat )
- -b7 - O I I DUDD
413. · Methyl—3,5-di(O-propi onyl)~ 3 ' , 5'-dipropionyloxy-(TH-MB-530B-carboxylat :)
414 . Natrium-8 · -.(O-acetyl) -3',5' -dihydroxy- (DH-ML-236Ä-carboxylate )
415. Methy1-8'-(O-acetyl)-31,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
416. Ethy1-8'-(O-acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
417. Natrium-8' - (O-propionyl) -31 , 5 '-dihydroxy- (DH-ML-
236A-carboxylat )
418. Methyl-81-(O-propionyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
419. Ethyl-8'-(O-propionyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat.O
420. · 3',5'-Dihydroxy-(DH-ML-236B-carbonsäure)
421. Natrium-31 ,5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
422. Kalium- 3·,5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
423. Calcium-bis[3' ,5'-dihydroxy- (DH.ML-236B-carboxylat.■)]"
424. Aluminium-tris[3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylat )] -425. Methyl-3' ,5*-dihydroxy- (DH-ML-236B-carboxylat..)
426. Ethyl-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
427." Butyl-31,5 ' -dihydroxy- (DH-ML-236B-carboxylat .)
428. Phenacy1-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
429. p-Methoxyphenacyl-31,5'-dihydroxy-(DH-ML-236B— carboxylat )
430. Benzy 1-31 ,5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat ;)
431. Pivaloyloxymethyl-3' , 5' -dihydroxy- (DH-.ML-236B—· carboxylat )
432. 8I-(0-.Stearoyl)-3I ,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carbonsäure)
433. Natrium-S'-iO-stearoylJ-S1 ,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-
carboxylat .) -
434. Methyl-8'-(O-stearoyl)-3',5"-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
435. " 8I-(0-Linolenoyl)-3',5r-dihydroxy-(DH-ML-236A-
carbonsäure)-
436. Methyl-8'-(0-linolenoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A—carboxylat .)
437. 8'-(0-Benzoyl)-3f,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carbofisäure) " -'
438. Uatrium- 8 ' - (O-benzoyl) -31^1 -dihydroxy- (DH-ML-236A-
carboxylat )
439. Methyl—8'-(O-benzoyl)-3f,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
440. S'-iO-CinnamoyD-S1 , 5 '-dihydroxy-(DH · ML-2 3 6A carbohsäure)
441. NatriuTi-8'-(0-cinnamoyl)-3' ,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-
carboxylat )
442.' .Methyl-8'-{0-cinnamoyl)-3' ,5 '-dihydroxy- (DH--ML-236A-carboxylat )
443. 3-(O-Acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carbonsäure)
444. Natrium- 3-(0-acetyl)-3', 5"-dihydroxy-(DH-ML-236A-
carboxylat .)
445. .Methyl-3-(O-acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-
carboxylat )
446. 3-(O-Acetyl)-3' , 51-dihydroxy-(DH-ML-236B-carbonsäure)
447. Natriuiti-a-io-acetyD-S1 ,5 '-dihydroxy- (DH-ML-236B-carboxylat )
448. Methyl-3- (O-acetyl) -3' ,5·' -dihydroxy- (DH-ML-236B-carboxylat ) .
449. Natrium- 8'-(0-acetyl)-3' ,5'-dihydroxy-(DH-MB-530A-carboxylat ) ·
450. Methyl-81-(O-acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-530A-carboxylat )
451. . Ethyl-S'-tO-acetylJ-S1,5'-dihydroxy-(DH-MB-530A-
carboxylat )
452. Natrium- 8 ' - (0-propionyl) -3' , 5 ' -dihydroxy- (DH-MB-53OA-carboxylat )
453. Methyl- 8 '- (O-propionyl) -3 ' , 5 '-dihydroxy--(DH-MB-530A-carboxylat .)
454. Ethyl-8'-(0-propionyl)-3*,5'-dihydroxy-(DH-MB-530A— carboxylat )
455. 3',5'-Dihydroxy-(DH-MB-SSOB-carbonsäure) ·
456. Natrium-3',5'-dihydroxy-(DH-MB-SSOB-carboxylat ) '
457. ■ Kalium- 31,5'-dihydroxy-(DH-MB-SSOB-carboxylat )
458. Calcium-bis[3',5'-dihydroxy-(DH.MB-5303-carboxylat ) ]
459. Aluminium-tris [3' ,5' -dihydroxy- (DH .MB-SSOB-carboxylat ) ]
460. Methyl-31 ,5'-dihydroxy-.(DH-MB-530B-carboxylat )
461. Ethyl-31 /5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
462. Butyl-31,5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
463. Phenacyl-31,5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
464. p-Methoxyphenacyl- 3f ,5'-dihydroxy-(DH-ML-236B — carboxylat )
465. - Benzyl-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
466. Pivr-üoyloxymethyl-31 , 5 '-dihydroxy- (DH-ML-236B-carboxylat )
467. 8'-(0-Stearoyl}-3·,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carbonsäure)
468.· Natrium- 8'-(O-stearoyl)-31,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A— carboxylat .)
469. Methyl-8'-(0-stearoyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A— carboxylat )
470. 8'- (O-Linolenoyl) -3 ' , 5 '-dihydroxy- (DH-ML-236A — carbonsäure)
471. Methyl-8'-(O-linolenoyl)-3',5·-dihydroxy-(DH-ML-236A— carboxylat·)
472. 8'-(0-Benzoyl)-3· ,5*-dihydroxy- (DH-ML-2 3 6A-carbon säure)
473. Natrium-8' - (O-benzoyl) -3' , 5' -dihydroxy- (DH-ML-236A-carboxylat ) . *
474. Methyl-8'-(0-benzoyl)-3I /-5l-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
475. e'-fO-CinnamoyD-S1,5'-dihydroxy-(DH-ML-236A-carboiTsäure)
476. Natrium-S'-tO-cinnainoyD-S1 ,5'-dihydroxy- (DH-ML-236A-carboxylat )
477. Methyl-81-(O-cinnamoy1)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236A· carboxylat )
; . 3115066
478. " 3-(O-AcetyD-31 ,5'-dihydroxy-
479. Natrium- 3- (o-acetyl) -3 · , 5' -dihydroxy- (DH-ML-236A — carboxylat )
4 80 .· Me thy 1-3- (o-acetyl) -3 ' , 5 ' -dihydroxy- (DH:ML-236A — carboxylat .)
481. 3-(O-Acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-carbonsäure)
482. Natrium-3-(O-acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH-ML-236B-
carboxylat )
483. Methyl-3-(o-acetyl)-3',5'-dihydroxy-(DH--ML-236B-carboxylat )
484. 3,5, 8'-iri (O-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(DH-ML-236A — carbonsäure)
485. Natrium- 3,5,8' -tri (O-acetyl) -3' , 5' -diacetoxy- (DH-ML-
236A-carboxylat )
486. Kalium- ■ 3,5,8'-tri(O-acetyl)-3',5'-äiacetoxy-
(DH-ML-236A-carboxylat )
487. Calcium-bisCS^^'-trKO-acetyD-S' ,5'-diacetoxy-(DH. ML-236A-carboxylat )
Methyl-3,5,8' -tri (O-acetyl) -3' , 5' -diacetoxy- (DH-ML 236A-carboxylat )
489. Ethyl-S^^'-^trifo-acety'D-S1 , 5 '-diacetoxy- (DH-ML-236A'-carboxylat. )
490. 3, 5, 8'-Tri (O-propi'onyl) -3' , 5 ' -dipropionyloxy-(DH-ML-236A-carbpnsäure)
491. Natrium- 3,5, 8'-tri (O-propionyl) -3' ,5'-dipropionyloxy-
(DH-ML-236A-carboxylat )
492. Methyl-3,5,8'-tri(O-propionyl)-3',5'-dipropionyloxy-
(DH-ML-236A-carboxylat )
493. 3,5,8'-Tri(O-stearoyl)-3',5'-distearoyloxy-(DH-ML-2 3 6A-carbonsäure)
494. Natrium- 3,5, 8 '-tri (O-stearoyl) -3.' , 5 '-distearoyloxy-
(DH-ML-236A-carboxylat .)
495. Methyl-3,5,8'-tri(O-stearoyl)-3',5'-distearoyloxy-
(DH-14L-236A-carboxylat )
496.* Ethyl-3,5,8'-tri(O-stearoyl)-3f,5'-distearoyloxy-. (DH-ML-236A-carboxylat 0
497. Butyl-3,5,8'-tri(O-stearoyl)-3',5'-distearoyloxy-(DH«ML-236A-carboxylat )
498. 3,5,8'-Tri(O-linolenoyl)-3',5f-dilinolenoyloxy-(DH-ML-236A-carbonsäure)
499. Natrium-3,5,8' -tri (O-linolenoyl) -3 ' , 5 · -dilinolenoyloxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
500. Methy 1-3,5,8'-tri(O-linolenoyl)-3»,5'-dilinolenoy1-oxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
501. Pivaloyloxymethyl-3,5,8'-tri(O-linolenoyl)-3',5'-
dilinolenoyloxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
502. 3,5-Di(O-acetyl) -3'·, 5'-di'acetoxy-(DH-ML-236B-carbonsäure)
503. Natrium- 3,5-di(O-acetyl)-3' ,5'-diacetoxy-(DH-ML-236B— carboxylat )
504. Kalium- 3,5-di(O-acetyl)-3·,S'-diacetoxy-(DH-ML-
236B-carboxylat ) "
505. Calcium-bis[3,5-di(O-acetyl)-3 \ 5'-diacetoxy-(DH.ML-. 236B-carboxylat ·)]
506. Aluminium-tris[3^-di (O-acetyl) -3' ,5'-diacetoxy.-(DH.ML·- .236B-carboxylat ·)]
507. Methyl -3,5-di (O-acetyl) -3' ,S'-diacetoxy- (DH-ML-236B-carboxylat )
508. ..Ethyl-3f 5-di (O-acetyl)-3' #5'-diacetoxy-(DH-ML-236B-
carboxylat )
509. Butyl-3,5-äi(O-acetyl)-3 *,5'-diacetoxy-(DH-ML-236B-carboxylat. )
510. Pivaloyloxymethy1-3,5-di(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(DH-ML-236B-carboxylat ) - ■
511. Methoxymethy1-3,5-di(O-acetyl)-31,5·-diacetoxy-
(DH-ML-236B-carboxylat ) · ■
512. Phenacyl-S^-di
236B-carboxylat
- 65 - .. .. . OJ, [ DUDO
513. - 3,5~Di(O-butyryl)-31,5'-dibutyryloxy-(DH.ML-236B-carbonsäure)
314. Natrium- 3, 5-di (O-butyryl) -3 ' , 51 -dibutyryloxy-(DH-ML-2 36B-carboxylat 0
515. Methyl-3f5-di (O-butyryl) -3',5'-dibutyryloxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
516. 3,5-Di(0-stearoyl)-3',5'-distearoyloxy-(DH-ML-2 36B-carbonsäure)
517. Methyl -3,5-di(O-stearoyl)-3f,5'-distearoyloxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
518. 3,5-Di(0-linolenoyl)-3·,5'-dilinolenoyloxy-(DH-ML-236B-carbonsäure)
519. Natrium- 3f5-di(O-linolenoyl)-31,5'-dilinolenoyloxy-
(DH-ML-236B-carboxylat )
520. B^-DiiO-thienylacetyD-S1 ,5 '-di thieny lace ty 1-(EH-ML-236B-carbonsäure)
521. 3,5,8'-Tri(0-acetyl)-31,5'-diacetoxy-(DH-MB-530A-carbonsäure)
522. Natrium- 3, 5, 8'-tri (0-acetyl) -31 ,5'-diacetoxy--
(DH«MB-530A-carboxylat )
523. Kalium- 3,5,8'-tri(0-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(DH-MB-530A-carboxylat )
• r
524. Calcium-bis[3,5,8 '-tri (0-acetyl) -3 ' ,5 r -discetoxy-
(DH.MB-530A-carboxylat )]
; . 311£066
525 . Methyl-3, 5,8' -tri (O-acetyl) -3 ' , 5 ' -diacetoxy-
(DH-MB-530A-carboxylat )
526 . Ethyl-3,5,8" -tri (O-acetyl) -3' , 5 ' -diacetoxy- (DH-MB-
530A- carboxylat .) ;
527 . 3,5,8'-Tri(O-propiony1)-3',5'-dipropionyloxy-(DH·
MB-530A-carbonBäure)
528. Natrium- 3, 5, 8 '-tri (O-propionyl) -3" ,5 ' -dipropiony 1-oxy-(DH-MB-530A-carboxylat )
529. Methyl-3,5,8'-tri(q-propionyl)-3',5'-dipropiony1-oxy-(DH-MB-530A-carboxylat .)
530. 3,5,8'-Tri(O-stearoyl)-3',5*-distearoyloxy-(DH-MB-530A-carbonsäure)
531. Natrium- 3,5,8I-tri(0.-stearoyl)-3I„5I-distearoyloxy-
(DH-MB-530A-carboxylat )
532. Methy1-3,5,8'-tri(O-stearoyl)-3',S'-distearoyloxy-
(DH-MB-530A-carboxylat )
533. Ethyl-3,5,8'-tri(O-stearoyl)-3',5 *-distearoyloxy-(DH-MB-530A-carboxylat )
534. Butyl-3,5,8'-tri(O-stearoyl)-3f,5'-di stearoyloxy-(DH-MB-530A—carboxy lat .)
53 5. 3,5,8'-Tri(O-linolenoyl)-3',5f-dilinolenoyloxy-' (DH-MB-öSOA-carbcnsäure)
536. Natrium- 3, 5, 8'-tri (C-linolenoyl) -3' , S'-oilinolenoyl-
^ t , OJ. I OUDD
■' oxy-(DH-MB-530A-carboxylat ) . ·
537. Methyl-3,5j8'-tri(0-linoIenoyl)-3' , 5 ' -dil.inolenoyl oxy(DH-MB-530A-carboxylat .·)
538. Pivaloyloxymethy1-3,5,8'-tri(0-linolenoyl)-3',5 fdilinolenoyloxy-(DH-MB-530A-carboxylat )
539. S^-DKO-acetyD-S1 , 51 -diacetoxy- (DH.MB-530B-carbonsäure)
540. NatriuiK- 3, 5-di (O-acetyl)-3', 5f-diacetoxy-(DH-MB-
530B-carboxylat )
541. Kalium- 3,5-di(0-acetyl)-3',5*-diacetoxy-
(DH-MB-530B-carboxylat )
542. CaIcium-bis^S-di (0--acetyl) -3', 5 '-diacetoxy- (DH.MB-530B-carboxylaf)]
543. ; Alvirainiuin-tristS/S-difO-acetyD-S1 ,5 '-diacetoxy-(DH.MB-
530B-carboxylat )]
544. Methyl-S^-diiO-acetyD-S' ,5'-diacetoxy-(DH-MB-530B-carboxylat )
545. Ethyl-3,5-di(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(DH-MB-53OB-carboxylat )
546. Butyl-3,5-di(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(DH-MB-530B-carboxylat )
547. Pivaloyloxymethyl-3,5-di(O-acetyl)-3',5'-diacetoxy-(DH-MB-530B-Garboxylat )
548. . Methoxymethyl-3,5-di(0-acetyl)-3',5'-diacetoxy-. (DH-MB-SSOB-carboxylat )
549. Phenacy1-3,5-di(O-äcetyl)-3',5'-diacetoxy-(DH-MB-530B-carboxylat )
550. 3,5-Di (0-butyryl) -3' ,5'-dibutyryloxy-(DH.MB-530B-carbonsäure)
551. Natrium- 3, 5-di (O-butyryl) , -3' , 5' -dibutyryloxy-
(DH-MB-530B-carboxylat ) '
552. Methyl-3,5-di (O-butyryl) -31,5'-dibutyryloxy-(DH-MB-530B-carboxylat )
553. 3,5-Di(0-stearoyl)-3·,5'-distearoyloxy-(DH-MB- -530B~carbonsäure)
554. Methyl-3, 5-di (O-s'tearoyl) -3· ,5'-distearoyloxy-
(DH-MB-530B-carboxylat )
555. .-. 3,5-Di (O-linolenoyl) -3' , 5' -dilinolenoyloxy- (DH-MB-
530B-carbonsäure)
556. Natrium- 3,5-di (O-linolenoyl) -3*, 5' -dilinolenoyloxy-
(DH-MB-530B-carboxylat )-
557. 3,5-Di(O-ihienylacetyl)-3',5'-dithienylacetyl-• (DH-MB-SSOB-carbonsäure)
558. 3'-Oxo-5f-hydroxy-(DH-ML-236A-carbonsäure) ..
559. Natrium- 3' -oxo-5' -hydroxy- (DH-ML-236A-carboxylat )
560. Calcium-bis[3 ' -oxo-5 ' -hydroxy- (DH.ML-?.3eA-carboxylat 1 ]
561." Alujriiniuiiwtris[3'-oxo-V-hydroxy-(DH.ML-236A-carboxylat )]
562. 3'-Oxo-5 '-hydroxy-(DH-MB^SSOA-carbonsäure)
563. Natrium-3 '-oxo-5' -hydroxy- (DH · MB-5 3 OA-carboxy la t )
564. Kalium- 3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530B~carboxylat> )
565. · 8'-(0-Acetyl)-3'-oxo-5l-hydroxy-(DH-ML-236A-
carbonsäure)
566. Natrium--8'-(O-acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-
236A-carboxylat ·)
567. Methyl-81-(O-acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat ) -.
568. Ethyl-8'-(O-acetyl)-3'-oxo-5·-hydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
569. 31-Oxo-51-hydroxy-(DH*ML-236B-carbonsäure)
570. Natrium-3*-oxo-5'-hydroxyr-(DH-ML-236A-carboxylat )
571. Kalium- 3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
572. Calcium-bis[3'-oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236B-carboxylat )]
573. Methyl-3' -oxo-5' -hydroxy- (DH-ML-236B-carboxyla't 1 " ~ 574.. Ethyl-31-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B--carboxylat .)
575. Phenacyl-31-oxo-51-hydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
576. Pivaloyloxymethyl-31-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
577. 8I-(OrStearoyl)-3'-oxo-5l-hydroxy-(DH-ML-236A-carbonsäure)
5.78." Natrium- 8" - (O-stearoyl) -31 -oxo-5 ' -hydroxy- (DH-ML-236A-carboxylat )
579. Methyl-8'-(O-stearoyl)-3'-OXO-S'-hydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
580. 8' - (p-Linolenoyl) -3' -oxo-5 ' -hydroxy- (DH-ML-236A-carbönsäure)
581. . Natriijm- 8 ' - (O-linolenoy 1) -3' -oxo-5 ' -hydroxy- (DH- ML-
236A-carboxylat )
582. - Methy1-8'-(0-linolenoy1)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-
236A-carboxylat )
583. 81-iO-Benzoyl)-3'-0X0-5*-hydroxy-(DH-ML-236A-carbonsäure)
584. Natrium- 8' - (0-benzoyl) -3' -oxo-5 ' -hydroxy- (DH-ML-236A-carboxylat .)
585. 8'-(O-Bhenylacetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A— carbonsäure)
586. 8'-(Q-2-Thienylacetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A"~carbonsäure)
587. 3~ (0-Acetyl·) -31 -oxo-51 -hydroxy- (DH-ML-236A-carbonsäure)
588." Natriurn- 3-(O-acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A-carboxylat )
589. Methyl-3-(O-acetyl)-31-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236A—carboxylat )
590: 3-(O-Acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B-carbonsäure)
591. Natrium- 3- (O-acetyl) -3 '-oxo-5 '-hydroxy-.(DH-ML-236B carboxylat ) ·
592. Methyl-3-(O-acetyl)-3"-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B"carboxylat )
593. 3-(O-Benzoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B— carbonsäure)
594. Natrium- 3- (O-benzoyl) -3'-oxo-5'-hydroxy- (DH-ML-236B-carboxylat )
595. Methy1-3-(O-benzoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat )
596. S^^e'
236A-carbonsaure)
597. Tiatrium- 3,5, 8'-tri (O-acetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-
(DH-ML-236A-carboxylat ) . ·
598. Methyl -3,5,8'-tri(O-acetyl)-5'-acetoxy-31-oxo-
(DH-ML-236A-carboxylat )_
599. 3,5,8'-Tri(O-butyryl)-5'-butyryloxy-3'-oxo-
(DH*ML-236A-carbonsäure)
600. Natrium- 3, 5, 8 ' —tri (O-butyryl) -5 ' -butyryloxy-3'-oxo-(DH:ML-236A-carboxylat )
601. Methyl-3,5,8' -tri (O-butyryl) -5 · -butyryloxy-3·-oxo-(DH-ML-236A-carboxylat )
602. 3,5,8'-Tri(0-stearpy1)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A-carbonsäure)- -r
3* Natrium- 3,5, 8'-tri (p-stearoyl) -51 rstearoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A-carboxylat .)
604. Methyl-3,5,8'-tri(0-stearoyl)-5'-stearoyloxy-3·- oxo-(DH-ML-236A-carboxylat .)
605. 3,5,8'-Tri(O-linolenoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236A-carbonsäure)
606. Natrium-3,5,8* -tri (O-linolenoyl) -5' -linolenoyloxy-3'-oxo-(DH'ML-236A-carboxy lat .)
607. Methy 1-3,5,8'-tri (O-linolenoyl) -5' -linolenoyloxy-3 · oxo- (DH · ML- 2 3 6A- carb oxy lat )
8. 3/5-Di(0-acetyl)-5I-acetoxy-3'-oxo-(DH-ML-236B-carbohsäure)
609. Natrium- 3,5-di(O-acetyl) -5'-acetoxy-31-oxo-(DH-ML-
236B-carboxylat :)
610. Methy1-3,5-di(O-acetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-
(DH-ML-236B-carboxylat )
611. ■' 3, 5-Di (O-propionyl) -5 '-propionyloxy-3 '-oxo-
(DH -ML.-236B-carbonsäure)
612. Natrium-3,5-di (O-propionyl) -5' -propionyloxy-3 · •oxo-(DH-ML-236B-carboxylat )
613.. 3#5-Di(O-stearoyl) -5' -stearoyloxy-3 ' -oxo- (DH-ML-236B-carbö nsäure)
614. Natrium- 3,5-di(O-stearoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-
(DH-ML-236B-carboxylat )
615. Methy1-3,5-di(O-stearoyl)-5'-stearoyloxy-3'-oxo-
(DH-ML-236B-carböxylat ■)
616. 3,5-Di(O-linolenoyl)-51-linolenoyloxy-3'-oxo-'(DH-ML-236B-carbonsäure)
617. Natrirtm-3f 5-di (p-linolenoyl) -5' -linolenoyloxy-3 '-oxo-(DH-ML-236B-carboxylate)
618. * Methyl-3,5-di(O-linolenoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-
oxo-(DH«ML-236B-carboxylat )
619. 37 5-Di(p-benzoyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-ML-2 3 6B-carbonsäure)
620. 3,5-Di(O-phenylacetyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-MI.-236B-carbonsäuxe) . '
621. 3,5-Di(o-cyclohexan carbonyl)-5'-cyclohexan carbonyloxy-(DH-ML-236B-carbonsäure)
622. 3,5-Di(O-2-thenoyl)-5 * -(2-thenoyloxy)-3'-oxo-(DH-ML-236B-carbonsäure)
623. . 3,5-Di(0-2-thienylacetyl)-5l-(2-thienylacetyloxy)-
3'-oxo-(DH-ML-236B-carbonsäure) ·
624. 3,5-Di(0-phenylacetyl)-5'-phenylacetyloxy-3'-oxo-(DH-ML-236B-carbcnsäure)
625. 81 -(o-Acetyl)-3'-oxo-5·-hydroxy-(DH-MB-530A carbonsäure)
626. Natrium:- 81 - (O-ace'tyl) -3' -oxo-5'-hydroxy(DH-MB-530A-
carboxylat. )
627. Methyl-8' -(O-acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530A-carboxylat )
628. Ethy1-8'-(O-acety1)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH·MB-
• 530A-carboxylat ) .
629. 3'-Oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-SSOB-carbonsäure)
630 Natrium- 3*-oxo-5'-hydroxy-(DH-ML-236B-carboxylat .)
631. Kalium- 3'-oxo-5T-hydroxy-(DH-MB-530B~carboxylat )
632. Calcium -bis[3'-oxo-51-hydroxy-(DH.MB-530B-carboxylat )]
633. Methyl-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-SSOB-carboxylat .·)
634. Ethyl-3'--oxo-5f-hydroxy-(DH'MB-SSOB-carboxylat)
635. Phenacy 1-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-53OB-carboxylat )'
636. Pivaloyloxymethyl-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530B-carboxylat )
637.·· 8'-(O-Stearoyl)-31.-oxo-5l-hydroxy-(DH-KB-530A·- carbo nsäure)
638. Natrium- 8'-(O-stearoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-
530A-carboxylat )
639. Methy1-8'-(O-stearoyl)-3'-oxo-51-hydroxy-(DH-MB-530A-carboxylat ) . ·"
640. 8'-(O-Linolenoyl)-3'-oxo-51-hydroxy-(DH-MB-530A-carbonsäure) ·
641. Natrium- 8'-(0-linolenoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB
530A-carboxylat )
642. Methyl~8'-(0-linolenoyl)-3'-OXO-51-hydroxy-(DH-MB "'530A-CaXbOXylat )
643. e'-tO
carbo nsäure)
644. '"■ Natriun- 8'-(O-benzoyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB
530A-carboxylat. )
645. 8'- (0-phenylacetyl) -3' -oxo-5' -hydroxy- (DH -MB-530A-carbonsäure)
646. e'-iO-Z
530A—carbonsäure) . ■ --_-■- -rf
647. 3-(0-Acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530A-carbonsäure)
648. Natrium-3-(o-acetyl) -3' -oxo-5 '-hydroxy- (DH-MB-530A- * carboxylat )
-' 76 -
649.·' Methyl-3-(O-acetyl) -3 '-oxo-51 -hydroxy- (DH-KB-530A-carboxylat ) · ' '
650. 3- (O-Acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530B carbonsäure)
65.1. Natrium- 3-(O-acetyl)-3'-oxo-51-hydroxy-(DH-MB-530B-carboxylat .) "
652. Methyl-3-(O-acetyl)-3'-oxo-5'-hydroxy-(DH-MB-530B-carboxylat )
653. 3-(O-Benzoyl)-3'-oxo-51-hydroxy-(DH-MB-530B-carbonsäure)
654. Natrium-3-(0-benzoyl) -3' -oxo-5'-hydroxy- (DH·ΜΒ-530B-carboxylat ) .
655. Methyl~3-(O-benzoyl)-3'-OXO-51-hydroxy-(DH-MB- · 530B-carboxylat )
656. ■ S^^'-TrKO-acetyD-S'-acetoxy-S'-oxo-fDH- MB-
530A-carbo'nsäure)
657. Natrium- 3,5,8'-tri(O-acetyl)--5'-acetoxyr31 -oxo-
(DH-MB-530A-carboxylat )"
658. Methyl-3,5,8'-tri(O-acetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-■ (DH-MB-SSOA-carboxylat ) - .
659. 3,5,8·-Tri(O-butyryl)-5'-butyryloky-3'-oxo-(DH-MB-530A-carbonsaure) - _
660. Natrium- 3,5,8' -tri (O-butyryl) -5 ''-bufyryloxy-3'-oxo-(DH-ML-530?.-c.irboxylat )
661. .· Kethyl-3, 5,8'-tri (O-butyryl)-5 l-butyryloxy-
3'-oxo-(DH-MB-530A-carboxylat .)
662. 3,5,8'-Tri(O-stearoyl)-5*-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-MB~530A-carbonsäure)
663.. Natrium- 3, 5, 8'-tri (O-stearoyl) -5 '-stearoyloxy-3 · oxo-(l >H*MB-530A-carboxylat )
664. Kethyl-3,5,8·-tri(6-stearoy1)-5'-stearoyloxy-3·-" oxo-(DH-MB-53 OAr-carboxy lat )
665. 3,5,8*-Tri(O-linolenoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-• . oxo-(DH«MB-530A-carbonsäure)
666. Natrium- 3,5, 8'-tri (O-linolenoyl}-5■'-linolenoyloxy '3'-oxo-(DH-MB-530A-carboxylat .)
667. Methyl-3,5,8'-tri(O-linplenoyl)-5'-linolenoyloxy 3'-oxo-(DH-MB-53OA-carboxylat )
668. ·■ S^-DiiO
carbonsäure)
669. Natrium- 3, 5-di (O-acetyl)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-530B-carboxy lat )
670. Methyl-3,5-di(O-acety1)-5'-acetoxy-3'-oxo-(DH-MB-• 530B-carboxylat ) . ' .
671. 3,5-Di(O-propionyl)-5'-propionylpxy-S1-oxo-(DH-MB-530B-carbonsäure)
672. . Natriüm3,5-di (o-propiony-1)-5'-propionyloxy-3'-oxo-
{DH-MB-530B-carboxylat ) ' .
3116086
673. 3,5-(Di(O-stearoy1) —5 '-stearoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-53OB-carbonsäure)
674. Natrium-3, 5-di (O-stearoy 1) -51 -stearoyloxy-3 '-oxo-(DH-MB-530B-carboxylat )
675 . Methy1-3, 5-di (O -stearoyl) -5' -stearoyloxy-3 ' -oxo-(DH-MB-530B-carboxylat ) -
676. 3,5-Di(0-linolenoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-. (DH-MB-53OB-carbonsäure) . · ■
677- Natrium-3,5-di (O-linolenoyl) -5'-linolenoyloxy-3 '-oxo-(DH-MB-530B-carboxylat ;)
678. Methyl~3,5-di(O-linolenoyl)-5'-linolenoyloxy-3'-oxo-(DH-tiIB-530B-carboxylat ·)
679. 3,5-Di(0-benzoyl) -5 '-benzoyloxy-3 '-oxo-(DH-MB-530B-. carbonsäure) - ·
680. 3,5-Di(0-plienylacetyl)-5'-benzoyloxy-3'-oxo-(DH-MB-530B-carbohsäure)
681. 3,5-Di(Q-cyclohexan carbonyl)-5'-cyclohexan carbonyloxyr(DH-MB-SSOB-carbonsäure) ' ·
682. 3f5-Di(0-2-thenoyl)-5'-(2-thenoyloxy)-3'-oxo-(DH-MB-SSOB-carbonsäure)- ;.
683. 3/5-Di(0-2-thienylacetyl)-5'-(2-thienylacetyloxy)- ' 3'-oxo-(DH-MB-530B—carbonsäure) ■"
684. 3,5-Di (O-phenylacetyl) -5-' -phenylacetyl oxy-3' oxo- (DH-.MB-530B-carbo:nsäure)
685..· 31 , 5'-Dioxo-(DH-ML-236A-carbonsäure)
686. Natriuirr-31 ,5*-dioxo-(DH-ML-236A-carboxylat :)
687. Calciuin-bisCS1 /5'-dioxo-(DH.i4L-236A-carboxylat )] 688.. Methyl-31 , 5'-dioxo-(DH-ML-236A-carboxylät )
689. Ethyl-31,5'-dioxo-(DH-ML-236A-carboxylat )
690. 8'-(O-Acetyl)-3' , 5'-dioxo-(DH-ML-236A-Garbonsäure)
691. Natrium-S'-iO-acetylJ-S1 , 5'-dioxo-(DH-ML-236A-carboxylat )
692. Methyl-e'-iO-acetyD-S1 , 5'-dioxo-(DH-ML-236A-' carboxylat ·)
693. 8'-(0-propionyl)-3f , 5'-dioxo-(DH-
694. ·· Natrium-8'-(0-propionyl)-3' , 5'-dioxo-(DH-ML-236A--
carboxylat )
695. Methyl-8'-(0-propionyl)-3· ,5'-dioxo- (DH-ML-236A-carboxylat ) . " ■
696. 31 ,5'-Dioxo- (DH-ML-236B-carbonsäure)
697. Natrium- 3' ,5'-dioxo- (DH-ML-236B-carboxylat :)
'698. Methyl-31,5'-dioxo-(DH-ML-236B-carboxylat ) . 699. Ethyl-3'r5'-dioxo-(DH-ML-236B-carboxylat )
701. Natrium- 8'-(O-stearoyl)-31 , 5 '-dioxo-(DH-ML-236A-
carboxylat )
702. Me thy 1-8'- (O-stearoyl) -31 ,51 -dioxo-.(DH-ML-236A-carböxylat )'
703. e'-lO-Linolenoyl)-31,5r-dioxo-(DHrML-236A-carbonsäure)
704. Katriuiii- S '- (0-linolenoy 1)^-3' ,51 -dioxo- (DH-ML-
236A—carboxylat )
705. 3-(O-Acetyl)-3'r5I-dioxo-(DH-ML-236A-carbo-nsäure) ■
706. Natrium- 3-(Q-acetyD-31 ,5'-dioxo-(DH-ML-236A-
carboxy lat. )
707. 3-(O-Acetyl)-3' ,5"-dioxo- (DH-ML-236B-carbohsäure)
708. Natrium-a-iO-acetyD-S1 /5'-dioxo-(DH--ML-236B-carboxylat )
709. Methyl-3-(0-acetyl)-3I,5f-dioxo-(DH-ML-236B-carboxylat
710. 3f 5-Di (O-acetyl)-3' f5f -dioxo- (DH-ML-236B-carbo-nsäure) "
711. Natriim-3,5-di (O-acetyl)-3' , 5'-dioxo-(DH-ML-236B· carboxylat )
712. Methyl-^S-diCO.-acetyU-'-S1 ,51-dioxo-(DH-ML-236B-carboxylat )
J I IbUbb
713. " 3,5,8'-Tri(O-acetyl)-3' , 5 ' -dioxo- (DH-ML-236A —
carbonsäure) _ ,
714. Natrium- 3, 5, 8 ' -tri (O-acetyl) -3 ' , 5' -dioxo- (DH-ML-236A
carboxylat. )
715.· 3' ,5'-Dioxo-(DH-MB-530A-carbcnsäure)
716. Natrium^',5'-dioxor (DH-MB-530A-carboxylät )
717. Calcium-bisU1, 5'-dioxo-(DH.MB-53CA-carboxylat ·) ]
718. Methyl-3',5'-dioxo-(DH-MB-530A-carboxylat.)
719. Ethyl-31,5'-dioxo-(DH-MB-530A-carboxylat.)
720. S'-iO
721. Natrium- 81-(O-acetyl)-3',5'-dioxo-(DH-MB-530A-carboxylat')
722. Methyl- 8' - (O-acetyl) -3' , 5 ' -dioxo- (DH-JMB-530A-carboxylat )
723. 8·-(0-ΡΓορχοηγ1)-3· ,5 '-dioxo- (DH-MB-SSOA-carbonsäure)
724. Natrium- 8'-(0-propionyl) -31, 5'-dioxo- (DH-MB-53OA-carboxylat 1 ■ "
725. Methyl-8'-(0-propionyl)-3'f5f-dioxo-(DH-MB-530A' carboxylat )
726. 31 ,S'-Dioxo-iDH-MB-SSOB-carbonsäure)
727. " Natrium-31 , 5'-dioxö-(DH.-MB-530B-carboxylat :)
728. Methyl-31 f 5'-dioxo-(DH-MB-530B-carboxylat .)
729. Ethyl-31 ,5'-dioxo-(DH-MB-530B-carboxylat ·.)
730 : 8 ' - (O-Stearoyl) -3 ' , 5' -dioxo- (DH-MB-SBOA-carbonsäure)
731. Natrium- 8 '- (O-stearoyl) -3 ' ,S'-dioxo- {DH.-MB-530A-
carboxylafc ·)
732. Methyl-8'-(O-stearoyl)-31,5'-dioxo-(DH-MB-530A-carboxylat )
733. e'-iO-LinolenoyD-S1 , 5'-dioxo- (DH-MB-SSOA-carbonsäure)
734. Natriyiti^B'-iO^linolenoyD-S1,51-dioxo-(DH-MB-530A-carboxylat ΐ)
735. 3- (O-Acetyl) -3' , 5' -dioxo- (DH-MB-53OA-carbonsäure)
736. Nätrium-3-(O-acetyl)-3' ,5*-dioxo- (DH-MB-530A-carboxylat )
737. 3- (o-Acetyl) -31^' -dioxo- (DH-MB-530B-carbonsäure\
738. Natrium- 3-(O-acetyl)-3',5'-dloxo-(DH'M3-530B- - carboxylat ) *
carboxylat )
740. 3,5-Di(0-acetyl)-3',S'-dioxD-toH.MB-530B-
carbonsäure)
741.
carboxylat )
742. MBthyl-3,5-di-CG-acetyl)-3',5'-dioxo
carboxylat )
743. 3,5,8 ·-Tri C 0-acet.yl)-3',5'-CU
carbonsäure)
744. Natrium- 3,5,B'-tri(O-acetyl)-3',5'-dioxo-(DH.MB-530A-carboxylat )
745. 3',5'-Dioxo-(DH.NL-23BB)
746. 3'-Acetoxy-5'-brom -(DH.F1L-236B)
747. 3'-(t-Butoxy}-5'-hydroxy-(DH.IvlL-236B) · ·
748. Methyl-S'-brom --5'-acetoxy-(0H.ML-236B-carboxylat )
1,5 749. riethyl-3'-aceto>iy-5'-brom-CDH.IvlL-23BB-carboxy-
lat)
750. 3'-Chlor -5'-hydroxy~(DH.ML-235B)
, S'
752. Methy1-3'-methoxy-51-hydroxy-(DH.ML-236B-carboxylat· )
753. 3'-Ethoxy-5'-hydroxy-CDH.ML-236B)
754. 3'-Butoxy-51-hydroxy-CDH.ML-236B)
755. ML-236B 4'a,5'-epoxid 75B. MB-530B 4'a,5f-epoxid
Von diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt:
3',-5'-Dihydroxy-CDH. ML-236B) Methyl-3',5'-1-dihydroxy-CDH.[vlL-236B-carboxylat ) Natrium- 3',5'-dihydroxy-CDH.ML-236B-carboxylat ) 3-C0-Acetyl]-3I,5I-diacetoxy-CDH.IvlL-236B] 3'-Gxo-5'-hydroxy-CDH.ML-236B) 3·,5'-DiOXo-CDH.ML-23BB)
3',5'-Di hydroxy-(TH.ML-236B) 3'-AcBtoxy-5'-brom, -(DH.ML-236B)
Methyl-3'-brom -5 ' -acetoxy- (DH.1 carboxylat 3
Methyl-3'-acetoxy-5'-brom--(DH.ML-23BB-carboxylat )
3',5'-Di hydroxy-C DH.MB-53OB) Natrium- 3',5'-dihydroxy-(DH.MB-SSOB-carboxylat ) Methy1-3·,5'-dihydroxy-(DH.MB-530B-carboxylat ) 3'-Chlor.-5'-hydroxy-(DH.IvlL-236B) 3'-Methoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-23BB)
Methyl-3'-methoxy-5'-hydroxy- (DH.P1L-236B-carboxylat )
3'-Ethoxy-51-hydroxy-(DH.ML-236B)
ι 3'-Butoxy-51-hydroxy-(DH.ML-235B).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die letztlich alle von ML-236A," ML-236B, MB-53OA, MB-53OB, ML-236A~carbonsäure und MB-530A-carbonsäure ausgehen, die durch Züchten geeigneter Mikroorganismen und Isolieren der gewünschten Materialien aus der Kulturbrühe erhältlich sind, wie dies in dem zitierten Stand der Technik beschrieben und in den Herstellungsbeispielen näher erläutert ist. Diese Verbindungen haben folgende chemische Strukturen:
IU-236A
ML-236B
CH
CH3
J-llbUbb
ML-530A MB-530B
CH
ML-236A-carbonsäure MB-530A -carbonsäure
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann' nach den folgenden Methoden oder einer Kombination dieser Methoden erfolgen.
Methode 1
Herstellung der Dihydroverbindungen durch Perameisensäure-Oxidation
Die Oxidation von Verbindungen der Formel III
H3C
(III)
12 4
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit Perameisensäure ergibt die Dihydroverbindungen der Formel IV
COOH
0H
(IV)
OH '
<-> I I <J KJ \J KJ
- 89 in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben.
Die Reaktion erfolgt auf dieselbe Weise wie herkömmliche Perameisensäure-Oxidationsreaktionen, indem man z.B. die Verbindung der Formel III einfach mit Perameisensäure in einem geeigneten Lösungsmittel in Berührung bringt. Normalerweise wird die Perameisensäure in situ in dem Reaktionssystem gebildet, indem man Wasserstoffperoxid und Ameisensäure zusammengibt. Die Art des., verwendeten Lösungsmittels unterliegt keiner bestimmten Beschränkung, solange es die Reaktion'nicht negativ beeinflußt. Ein Oberschuß an Ameisensäure hat sich als besonders geeignetes Lösungsmittel erwiesen, jedoch können gegebenenfalls auch andere Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise wird im Hinblick auf die Sicherheit und die leichte Handhabung hochkonzentriertes Wasserstoffperoxid mit einer Konzentration von z.B. etwa 30 % verwendet. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, um Nebenreaktionen zu unterdrücken, jedoch kann die Reaktion manchmal auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktionstemperatür, beträgt jedoch normalerweise 1 bis einige Stunden.
Nach beendeter Oxidation wird die gewünschte Verbindung der Formel IV abgetrennt und kann nach üblichen Methoden gereinigt werden. Ein geeignetes Abtrennverfahren umfaßt z.B. das Konzentrieren des Reaktionsgemischs durch Eindampfen unter vermindertem Druck, das Auflösen des erhaltenen Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, das Auswaschen der Lösung mit wäßriger Natriumsulfitlösung " und gegebenenfalls Trocknen der Lösung, das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, den Zusatz einer wäßrigen Alkalibase, z.B. 0,1 N Natronlauge, und einstündiges Erhitzen des Gemisches auf 40°C, das Abkühlen und anschließende Ansäuern des Gemisches, das Extrahieren des angesäuerten Gemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel und
schließlich das Abdampfen des Lösungsmittels, bei dem die gewünschte Verbindung der Formel IV erhalten wird.
Eine ähnliche Oxidationsreaktion kann unter Verwendung von Perbenzoesäure anstelle von Perameisensäure durchgeführt werden, wobei im wesentlichen dieselben Reaktionsbedingungen angewandt werden.
Methode 2
Herstellung der Dihydroverbindungen durch Alkoxyperameisen-
säure-Oxidation
Die Oxidation von Verbindungen der Formel III
(III)
12 4
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Alkoxyperameisensäure. ergibt als Hauptprodukt Dihydroverbindungen der Formel V
(V)
HO
12 4
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, sowie in geringerer Menge die entsprechenden 3'-Öxo-S'-hydroxyverbindungen der Formel VI
(VI)
OH
12 4
in der R ., R und R die vorstehende Bedeutung haben, und die entsprechenden 3'-Perhydroxy-5'-hydroxyverbindungen der Formel VII
(VII)
12 4
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben.
Die Reaktion erfolgt unter ähnlichen Bedingungen wie herkömmliche Reaktionen dieser Art, z.B. indem man einfach die Verbindung der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Alkoxyperameisensäure in Berührung bringt. Die Art des Lösungsmittels unterliegt keiner bestimmten Beschränkung, solange es die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel sind nicht-polare Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid und Kohlenstofftetrachlorid. Die· Alkoxyperameisensäure wird vorzugsweise in situ in dem Reaktionssystem gebildet, indem man einen Ester und Wasserstoffperoxid umsetzt. Der Ester ist vorzugsweise ein Kohlensäureester und insbesondere ein Chlorkohlensäureester. Das verwendete Wasserstoffperoxid ist vorzugsweise hochkonzentriert und im Hinblick auf die Sicherheit und leichte Handhabung ist eine Konzentration von etwa 30 % bevorzugt. Die Reaktion erfordert gewöhnlich einige Stunden. Nach beendeter Umsetzung können die gewünschten Verbindungen nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, z.B. durch Abtrennen der
\J I
organischen Schicht aus dem Gemisch, Waschen der organischen Schicht mit einer wäßrigen Natriumsulfitlösung und Abdampfen des Lösungsmittels. Das Hauptprodukt der Formel V und die Nebenprodukte der "Formeln VI und VII können voneinander durch Chromatographieren, vorzugsweise an Silicagel, getrennt werden.
Methode 3
Herstellung eines Metallsalzes aus der entsprechenden Säure
Die Umsetzung einer Säure der Formel VIII
H3C
(VIII)
in der R , R , R ,· R , B und die Bindung die vorstehende Bedeutung haben, und Y eine Gruppe der Formel
- CH OR7'
oder
-C-
(wobei R die vorstehende Bedeutung hat) darstellt, mit einer basischen Metallverbindung ergibt die entsprechenden Metallcarboxylate' der Formel IX
O I I DUDO
(IX)
in der R, R, R, R, B, Y und'die Bindung die. vorstehende Bedeutung haben, M ein Metall darstellt und m die Wertigkeit des Metalls M ist.
Die Reaktion kann nach üblichen Methoden zur Umsetzung von' Säuren mit Basen durchgeführt werden, z.B. indem man die Carbonsäure der Formel VIII in einem geeigneten Lösungsmittel mit der bassichen Metallverbindung in Berührung bringt. Beispiele für verwendbare basische Metallverbindungen sind Oxide, Hydroxide, Bicarbonate und Carbonate des.gewünschten Metalls M. Die Reaktion erfolgt innerhalb eines breiten Temperaturbereichs, wird jedoch gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt und ist schnell-beendet. Nach vollständiger Reaktion kann das gewünschte Produkt auf übliche Weise gewonnen werden, z.B. durch einfaches Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch.
ό'\ 'IbUöö
Methode 4
Herstellung eines Lactons aus der entsprechenden Carbonsäure
Durch Ansäuern einer Carbonsäure der Formel X
(X)
12 4
in der R , K , R , B, Y und die Bindung ' . die vorstehende Bedeutung haben, erhält man durch Ringschluß das entsprechende Lacton der Formel XI
(XI)
12 4
in der R, R, Rr B, Y und die Bindung,—-— die vorstehende Bedeutung haben." " ··
Diese Reaktion kann einfach dadurch erfolgen, daß man die Carbonsäure der Formel X in Gegenwart eines geeigneten Lö- ,_ sungsmittels mit einer Säure in-Berührung bringt, wie dies" für die Lactonisxerung von δ-Hydroxycärbonsäuren bekannt ist ,, Die Art des verwendeten Lösungsmittels unterliegt keiner bestimmten Beschränkung, solange es die Reaktion.·nicht negativ beeinflußt. Bevorzugt sind nicht-polare Lösungsmittel, wie Benzol und Methylenchlorid.. Für diese- Reaktion-können ' "
die verschiedensten Säuren als saure Katalysatoren verwendet werden, z.B. anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, organische Säuren,- wie Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und.Ionenaustauscherharze vom Sulfonsäuretyp, sowie Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid und dessen Komplexe. Obwohl die Reaktion vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt wird, verläuft sie auch unter anderen Bedingungen. Die für die vollständige Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, -beträgt jedoch gewöhnlich einige Stunden. Nach beendeter Reaktion kann das gewünschte Produkt auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, z.B. durch Waschen des Reaktionsgemischs mit einer wäßrigen Alkalibase (wie Natriumbicarbonat), um den sauren Katalysator abzutrennen, und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels.
Methode 5
Herstellung eines Carbonsäureesters durch Verestern eines Metallcarboxylats
Durch Verestern eines Metallcarboxylats der Formel IX
(IX)
J I IbUbb
das nach der Methode 4 hergestellt werden kann, mit einem geeigneten Veresterungsmittel erhält man Ester der Formel XII.
(XII)
1 2
in der R ,. R ,
E4, R6,
B, Y und die Bindung die vorstehende Bedeutung haben, Ra die Alkoholgruppe eines Esters bedeutet und η die Wertigkeit von R ist.
Das Veresterungsmittel ist vorzugsweise eine Verbindung der Formel R X , in der X ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, ist. Die Art der Gruppe R richtet sich nach dem herzustellenden Ester, ist jedoch vorzugsweise eine Alkyl-, Aralkyl- oder Phenacylgruppe, die jeweils unsubstituiert sind oder einen oder mehr Substituenten tragen.
Die Reaktion kann unter den bekannten Bedingungen für die Veresterung von Metallcarboxylaten durchgeführt werden, indem man z.B. das Metallcarboxylat IX in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit dem Veresterungsmittel in Berührung bringt. Die Art des Lösungsmittels unterliegt keiner bestijT,".ite.n Beschränkung, solange es die Reaktion rJcht negativ beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dimethyl--
formamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid. Aceton und Methylethylketon. Die Reaktion erfolgt innerhalb eines breiten Temperaturbereiches, vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur oder unter Er-■hitzeh, wobei für die meisten Fälle Raumtemperatur besonders bevorzugt ist. Die für die Reaktion erforderliche Zeit richtet sich nach der Reaktionstemperatür/ beträgt jedoch gewöhnlich 1 bis 20 Stunden. Nach vollständiger Reaktion kann das gewünschte Produkt auf übliche Weise gewonnen werden, z.B. durch Extrahieren des Reaktionsgemische mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels aus der erhaltenen Lösung.
Methode 6
Herstellung von Carbonsäureestern durch Spalten eines Lactons
Durch Solvolyse eines Lactons der Formel XI
(XI)
12 4
in der R, R ', R ,B, Y und die Bindung die vorstehende"
Bedeutung haben,-in Gegenwart einer geeigneten organischen Hydroxyverbindung erhält man einen Ester der Formel XIII
(XIII)
in der R, R , R, B, Y, Ra, η und die Bindung die
vorstehende Bedeutung haben.
n'
Die organische Hydroxyverbindung' hat die Formel R (OH) wobei R eine Estergruppe ist, die durch Solvolyse eines Lactons gebildet werden kann, vorzugsweise.eine Alkylgruppe oder substituierte Alkylgruppe.
Die Reaktion erfolgt einfach dadurch, daß man die Verbindung XI mit der Hydroxyverbindung, vorzugsweise einem Alkohol, in Gegenwart eines sauren Katalysators in Berührung bringt, der z.B. eine anorganische Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, oder ein saures'Ionenaustauscherharz sein kann. In manchen Fällen kann die Reaktion in Gegenwert eines Lösungsmittels durchgeführt werden, dessen Art nicht kritisch ist, solange es die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. organische Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether und Chloroform. Wenn der Alkohol oder die andere Hydroxyverbindung eine- Flüssigkeit ist, werden diese vorzugsweise als
Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Erhitzen, z.B. auf eine Temperatur von 500C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktion erfordert gewöhnlich einige Stunden. Nach vollständiger Reaktion kann die gewünschte Verbindung auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, z.B. kann man im Falle der Verwendung eines Ionenaustauscherharzes als Katalysator die Verbindung durch Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhalten. Bei Verwendung einer anorganischen Säure oder Lewis-Säure als Katalysator kann man das Reaktionsgemisch zunächst neutralisieren und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren, worauf man das Lösungsmittel abdampft und die gewünschte Verbindung erhält.
Methode 7
Herstellung von Carbonsäureestern durch Verestern mit einer Diaz overb indung
Durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel VIII
COOH
(VIII)
OR*
H3C
J I IbUbb
in der R1, R , R , R , B, Y und die Bindung die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Diazoverbindung erhält man einen Ester der Formel XIV
'COOR b
.OR6
(XIV)
H3C
in der R1, R2, R4, R6,
B, Y- und die Bindung die vor-
,b
stehende Bedeutung haben, und R eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, die mit einer Diazoverbindung gebildet werden kann, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzhydry!gruppe.
Diese Reaktion kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden, indem man z.B. die Carbonsäure VIII mit einer Diazoverbindung, wie Diazomethan oder Diphenyldiazomethan, in einem geeigneten Lösungsmittel in Berührung bringt. Die Art des Lösungsmittels unterliegt keiner bestimmten Beschränung, solange es die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie Diethyl-· ether, Tetrahydrofuran und Methylenchlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlung durchgeführt, um Nebenreaktionen zu unterdrücken, kann jedoch auch bei Raumtemperatur erfolgen. Die Reaktion erfordert gewöhnlich 1 bis 20 Stunden. Nach vollständiger P.eaktion kann die gewünschte
bUbb
Verbindung aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden gewonnen werden, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren des Produkts.
Methode 8
Herstellung von Acylderivaten aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen
Verbindungen der Formel I, bei denen einer oder mehrere Reste R , R , R , R und R Wasserstoffatome sind, können nach üblichen Methoden zur Acylierung von aliphatischen Hydroxylgruppen acyliert werden, vorzugsweise nach einem· der folgenden Verfahren:
(A) Acylierung mit einem reaktiven Säurederivat
Bei diesem Verfahren wird die Hydroxylgruppen-haltige Verbindung mit einem reaktiven Derivat der Säure, die die gewünschte Acylgruppe aufweist, z.B. einem Säurehalogenid (etwa einem Säurechlorid oder -bromid), einem Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid (z.B. einem gemischten Anhydrid einer Säure mit einem Chlorkohlensäureester) oder einem Sulfonsaurechlorid in Berührung gebracht. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und ferner vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Die Art des Lösungsmittels unterliegt keiner bestimmten Beschränkung, solange es die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Bevorzugte Basen sind z.B. organische Amine, wie Pyridin, 4-(Ν,Ν-Dimethylamino)-pyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Wenn das verwendete Amin bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit ist, wie z.B. Pyridin, kann es auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, urn Nebenrer-ktionen au unter-
ό ι ι b υ b
drücken, kann jedoch auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktionstemperatur und der Art der Reaktanten, normalerweise ist die Reaktion jedoch innerhalb 10 Minuten bis 10 Stunden vollständig * Nach vollständiger Reaktion kann das gewünschte Produkt auf übliche Weise gewonnen werden, z.B. durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Eiswasser, Extrahieren des Gemischs mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt.
(B) Acylierung mit einem Kondensationsmittel·
Diese Reaktion kann unter üblichen Bedingungen unter Verwendung der freien Säure, die der einzuführenden Acylgruppe entspricht, in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden und in diesem .Fall wird die Verbindung der Formel (I), die eine freie Hydroxylgruppe, enthält, einfach mit der Säure in Gegenwart des Kondensationsmittels in Berührung gebracht. Das Kondensationsmittel ist vorzugsweise ein Dehydratisierungsmittel·, beispiel·sweise ein Carbodiimid, wie DicycloheXy^arbodiimid. Die Reaktion wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Art nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keine störende Wirkung auf die Reaktion zeigt. Zu geeigneten Lösungsmittein gehören Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform und Dioxan. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches durchgeführt werden, um jedoch Nebenreaktionen zu unterdrücken, wird sie vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt; die Reaktion läuft jedoch auch bei erhöhten Temperaturen ab.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit schwankt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und den angewendeten Reagentien? die Reaktion ist jedoch gewöhnlich innerhalb einer Dauer von 1 bis 20 Stunden vo^ständig. Die gewünschte Verbindung kann dann aus dem Reaktionsgemisch durch übiiche Methoden gewonnen werden, beispieisweise durch Abf^trieren von unios^chen Bestandteiien, Verdünnen des Fiitrats mit Wasser, Extraktion des erhaitenen Gemisches mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel· und anschiießendes Abdesti^ieren des Losungsmitteis von dem Extrakt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
Im Fall der vorstehenden Acylierungsreaktionen können durch Regelung der verwendeten Menge des Acylierungsmittels beliebige der Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Pentaacylderivate er-
J 1 I bUbb
halten werden, wenn das Ausgangsmaterial zwei oder mehr freie Hydroxylgruppen enthält. Wenn ein Gemisch dieser Verbindungen erhalten wird, können die einzelnen Verbindungen mit Hilfe üblicher Isolationsmethoden isoliert werden, beispielsweise durch Chromatographie an Silicagel.
METHODE 9
Herstellung von 3'-Oxoverbindungen aus 3'-Hydroxyverbindungen
Durch Oxydation einer 3'-Hydroxyverbindung der Formel (XV):
HO
(CH2), 0R2
[M)
1 2
(in der R , R , B und Z die vorstehend gegebene Definition haben) wird die entsprechende 3'-Oxoverbindung der Formel (XVI) erhalten :
(CH2K 0R2
[JSl)
J j.I bUbb _ -106 - ~~---~~ - "-■' ■ -:-
1 2
(in der R , R , B und Z die vorstehend gegebene Definition haben).
Das für diese Reaktion verwendete Oxydationsmittel kann irgendein Oxydationsmittel sein, das befähigt ist, eine Hydroxygruppe in eine Oxogruppe überzufuhren, ohne den restlichen Teil des Moleküls anzugreifen. Das bevorzugte Oxydationsmittel ist Mangandioxid. Die Reaktion kann leicht durchgeführt werden, indem die 3'.-Hydroxyverbindung der Formel (XV) in einem geeigneten Lösungsmittel mit frisch hergestelltem Mangandioxid in Berührung gebracht wird. Vorzugsweise wird ein Überschuß, beispielsweise das 5- bis 15-fache der stöchiometrischen Menge, an Mangandioxid verwendet. Die Art des für diese Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels unterliegt keiner besonderen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es keine störende Wirkung auf die Reaktion hat. Bevorzugt werden aprotische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Chloroform. Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl sie auch unter Kühlung oder Erhitzen abläuft. Das Fortschreiten der Reaktion Jcann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden und sie benötigt normalerweise einen oder mehr Tage bis zur Vervollständigung. Wenn die Reaktion abgelaufen ist, kann die gewünschte Verbindung der Formel (XVI) mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen und danach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Wenn eine Verbindung der Formel (XV), in der B eine Gruppe der Formel -CH(OH)- angewendet wird, wird durch die Oxydation normalerweise diese Hydroxygruppe in eine Oxogruppe übergeführt, so daß die 3',5'-Diokoverbindung erhalten wird.
METHODE
Herstellung der 3',5'-Dioxoverbindung aus der 3',5'-Dihydroxyverbindung
Die Reaktion einer Dihydroxyverbindung der Formel (XVII)
(CH2) 0R2
IJSB)
HO
1 2
(in der R , R und Z die vorstehend gegebene Bedeutung haben) mit einem starken Oxydationsmittel führt zu der entsprechenden Dioxoverbindung der Formel (XVIII) :
(CH2I2 OR?
H3C
(SDH)
Jj IbUbb
1 2
(in der R , R und Z die vorstehend gegebene Definition haben).
Das für diese Reaktion angewendete Oxydationsmittel ist vorzugsweise Chromsäure oder eine Chromsäureverbindung oder ein Komplex der Chromsäure, wie Pyridiniumchlorchromat. Die Reaktion kann leicht in gleicher Weise wie übliche Chromsäure-Oxydationsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise, indem die Dihydroxyverbindung der Formel (XVII) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit dem Oxydationsmittel in Berührung gebracht wird. Die Art des Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht störend beeinflußt. Das verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise .bei Raumtemperatur durchgeführt, sie läuft jedoch auch unter Kühlen oder Erhitzen ab. Die Reaktion erfordert normalerweise einige Stunden bis zur Vervollständigung. Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Dioxoverbindung der Formel IXVIII) aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels von dem Filtrat, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
METHODE 11
Herstellung der Tetrahydroverbindung
Durch katalytische Reduktion einer Dihydroverbindung der Formel (XIX) :
I I bUbb
(CH2I
12 3 7
(in der R , R , R , R und Z die vorstehende Definition haben) wird die entsprechende Tetrahydroverbindung der Formel (XX) :
12 3 7
erhalten, (in der R , R , R , R und Z die vorstehende Definition haben).
Diese Reaktion kann unter Anwendung von Bedingungen durchgeführt werden, die für katalyt-ische Reduktionsreaktionen üblich sind, beispielsweise, indem die Dihydroverbindung der Formel (XIX) in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines
J Ί I b U b b
Katalysators mit Wasserstoff in Berührung gebracht wird. Es kann jeder übliche Reduktionskatalysator angewendet werden, beispielsweise ein Platinkatalysator, wie Platinoxid, Platinschwarz oder Platinseide} ein Palladiumkatalysator, wie Palladiumschwarz. Palladium auf Kohle, Palladium-Bariumsulfat oder Palladiumseide; ein Rhodiumkatalysator oder ein Nickelkatalysator. Besonders gut geeignet ist Palladium auf Kohle. Die Art des in : dieser Reaktion angewendeten Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen störenden Einfluß auf die Reaktion hat. Vorzugsweise wird ein solches Lösungsmittel verwendet, in welchem das Ausgangsmaterial und das Produkt hohe Löslichkeit haben, beispielsweise ein Alkohol (wie Metnanol oder Äthanol), Essigsäure oder ein Gemisch aus einem oder mehreren dieser Lösungsmittel mit einem anderen Lösungsmittel, wie Diäthylather. Die Reaktion erfolgt innerhalb eines breiten Temperaturbereiches, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Der Ablauf der Reaktion kann durch die Menge des absorbierten Wasserstoffes überwacht werden und die Reaktion erfordert im allgemeinen meftrere Stunden. Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch übliche Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels von dem Filtrat unter Zurückbleiben der gewünschten Verbindung.
METHODE 12
Herstellung einer ■ 3 '■ -^Hydroxyverbindung ■ aus einer 3 ' -Perhydroxyverbindung
Die Zersetzung der Perhydroxygruppe in 3'-Stellung einer Verbindung der Formel (XXI) :
ο ι ι υ υ υ υ
(CH2I2 OR2
12 3
(in der R , R , R und Z die vorstehend gegebene Definition haben) führt zu der entsprechenden 3'-Hyüroxyverbindung der Formel (XXII) :
HO
(CH2I2 0R2
(im)
12 3
(in der R , R , R und Z die vorstehend gegebene Definition haben).
Diese Zersetzung wird durch Basen katalysiert und die Reaktion kann somit einfach durchgeführt werden, indem die Perhydroxyverbindung der Formel (XXI) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base.in Kontakt gebracht wird. Die Art des Lösungs-
O I I OUDU
mittels, das für diese Reaktion angewendet wird, unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen störenden Einfluß auf die Reaktion hat. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser oder ein leicht in Wasser lösliches Lösungsmittel, wie ein wässriger Alkohol. Die als Katalysator für diese Reaktion verwendete Base ist vorzugsweise eine wässrige Lösung einer basischen Alkalimetallverbindung (insbesondere eines Metallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid}. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf eine Temperatur von 40 bis 500G, durchgeführt, sie läuft jedoch auch unter anderen Bedingungen ab. Die Reaktion erfordert normalerweise 1 bis 2 Stunden zur Vervollständigung. Nach Ablauf der Reaktion kann die gewünschte 3'-Hydroxyverbindung durch übliche Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise Neutralisation des Gemisches mit einer Mineralsäure, Extraktion des Produkts mit einem geeigneten Lösungsmittel und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels von dem Extrakt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
METHODE 13
Herstellung einer · 3'-rHalogenverbindung aus einer 3'-Hydroxyverbindung
Durch Halogenierung einer 3'-Hydroxyverbindung der Formel (XXII):
(mn
HO
- 113 -
12 3
(in der R , R , R und Z die vorstehend gegebene Definition haben) wird die entsprechende 3'-Halogenverbindung der Formel (XXIII) erhalten :
(CH2), 0R2
(xxm)
12 3
(in der R , R , R , Z und X die vorstehend gegebene Definitionhaben) .
Diese Reaktion kann einfach durchgeführt werden, indem die 3'-Hydroxyverbindung der Formel (XXII) mit einer Säure HX in einem geeigneten Lösungsmittel in Berührung gebracht wird. Die Art des in der Reaktion anzuwendenden Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht störend beeinflußt. Vorzugsweise wird ein organisches Lösungsmittel, wie Acetonitril, angewendet. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken, liegt jedoch vorzugsweise in der Nähe der Raumtemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit, die in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur schwankt, beträgt gewöhnlich einige Stunden. Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Neutra-
lisation des Gemisches mit einer wässrig-alkalischen Lösung, Entfernen des Lösungsmittels durch Abdestillieren, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extraktion der erhaltenen Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels von dem Extrakt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
METHODE 14 Herstellung des Epoxids
Durch Oxydation einer Verbindung der Formel (III) :
im)
H3C
12 4
(in der R , R und R die vorstehend gegebene Definition haben) kann ein Epoxid der Formel (II) erhalten werden :
H3C
(Π)
(in der R1,
haben).
2 4
R und R die vorstehend gegebene Definition
Die Oxydation kann mit Hilfe einer Persäure, wie Perbenzoesäure oder Perchlorbenzoesäure oder eines Esters einer Persäure, beispielsweise eines Esters der Perchlorameisensäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen. Die Art des in dieser Reaktion anzuwendenden Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht störend beeinflußt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Chloroform und Äthylacetat. Die Persäure oder der Persäureester wird vorzugsweise in situ hergestellt.
Eine besonders bevorzugte Methode zur Durchführung dieser Reaktion besteht in der Zugabe von Athylchlorformxat, Dinatriumphosphat und Wasserstoffperoxid zu einer Lösung der Verbindung (III) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt und die zur Durchführung der Reaktion benötigte Zeit beträgt gewöhnlich etwa 1 Stunde. Nach Vervollständigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt durch übliche Methoden
aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, z.B. in folgender Weise : die organische Phase wird von dem Reaktionsgemisch abgetrennt, das überschüssige Wasserstoffperoxid wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumsulfit zersetzt, das Gemisch wird mit Wasser gewaschen und erforderlichenfalls getrocknet und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei das Epoxid (I-I) erhalten wird.
METHODE 15
Herstellung einer 3'-Alkoxyverbindung durch Alkoholyse eines Epoxids -
Eine 3'-Alkoxyverbindung der Formel (XXIV)
(im)
1 .2 4
(in der R , R und R die vorstehend gegebene Definition haben und R eine Alkylgruppe bedeutet) kann durch Alkoholyse eines Epoxids der Formel (II), das nach der Methode 14 hergestellt worden war, gebildet werden. Diese Alkoholyse-Reaktion kann in einfacher Weise durch Umsetzen des Epoxids mit einem Alkohol in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels nach der auf dem Fachgebiet gut bekannten, üblichen Methode durchgeführt werden.
METHODE 16 Herstellung der 3'-Acyloxy-5'-Halogenverbindung
Eine 3'-ACyIoXy-S'-Halogenverbindung der Formel (XXV)
(in der R , R , R und X die vorstehend gegebene Definition haben und R eine Acylgruppe bedeutet) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
H3C
(IH)
(in der R , R und R die vorstehende Definition haben) mit einem Halogenierungsmittel und einer Carbonsäure, die der einzuführenden Acyloxygruppe entspricht, hergestellt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, welches vorzugsweise die an der Reaktion teilnehmende Carbonsäure ist, vorausgesetzt, daß diese Carbonsäure bei der Reaktionstemperatur flüssig ist und ein Lösungsmittel für die Reagentien darstellt. Als Halogenierungsmittel kann jedes derartige Mittel angewendet werden, das zum Abgeben eines Halogenidions befähigt ist, beispielsweise N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid oder N-Bromphthalimid.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt und erfordert normalerweise einige Stunden. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Verdünnen des Gemisches mit Wasser, Extraktion des Gemisches mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und danach durch Säulenchromatographie der resultierenden organischen Lösung. ■ ■ .
Die vorstehend beschriebenen Methoden können in jeder geeigneten Reihenfolge kombiniert werden, um beliebige Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Aktivität der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase, die das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Biosynthese von Cholesterin darstellt, inhibieren, dach der Methode von Knauss et al (J. Biol. Chem., 234, 2835 (1959) variierte die inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Bi'osynthese von Cholesterin, ausgedrückt als ID .-Wert (d.h. die zur Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin um 50 % erforderliche Konzentration)
von 1,0 bis 0,03 μg/ml. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders niedere Toxizität im Vergleich mit den vorstehend beschriebenen Verbindungen des Standes der Technik aufweisen. So wurde beispielsweise festgestellt, daß Mäuse überleben, wenn 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B) intraperitoneal in so hohen Dosen wie 1000 ng/kg Körpergewicht verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung der Hypercholesterämie oder zur Verhütung von Arteriosklerose in jeder üblichen Weise verabreicht werden* vorzugsweise werden sie jedoch in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht. Die Tagesdosis variiert in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten? im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in einer Menge von 1 mg bis 10 mg pro Tag bei Erwachsenen in einer · einzigen Dosis oder in Teildosen verabreicht.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Die Herstellung von bestimmten Ausgangsmaterialien zur Verwendung in diesen Beispielen wird durch die Herstellungsbeispiele verdeut1icht.
Herstellungsbeispiel 1
300 1 eines Kulturmediums mit einem pH von 5,5 vor der Sterilisation, das, jeweils angegeben als Gewicht/Volumen, 5 % Glucose, 0,5 % Maisquellflüssigkeit, 2 % Pepton (Handelsbezeichnung Kyokuto, erhältlich von Kyokuto Seiyaku K.K., Japan) und 0,5 % Ammoniumchlorid enthielt, wurden in einen 600 1-Fermenter gegeben und mit einer Kultur von Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956, 'nrRL 12081) inokuliert. Die Züchtung des Mikroorganismus wurde 120 Stunden bei 27°C mit einer Belüftungsrate von 300 l/min fortgesetzt, wobei mit
190 üpm gerührt wurde.
Nach Beendigung dieser Zeit wurde die Kulturbrühe in einer Filterpresse filtriert, wobei ein Filtrat und ein Filterkuchen, der die feuchten Mikroorganismenzellen enthielt, erhalten wurden.
Das Filtrat wurde durch Zugabe von 6 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 3,0 eingestellt und dann mit 400 1 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt (etwa 400 1) wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert und dann über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, wonach er zur Trockene eingedampft wurde, wobei etwa 60 g eines öligen Produkts erhalten wurden. Dieses ölige Produkt wurde mit Ä'thylcyclohexan und mit Hexan gewaschen und der Rückstand (20 g) wurde durch Chromatographie getrennt, wobei eine Flüssigkeitschromatographie-Vorrichtung für große Ansätze (System 500 Flüssigkeitschromatographie, hergestellt durch Waters Co., USA) angewendet und mit 60 % (Volumen/Volumen) wässrigem Methanol eluiert wurde. Die Fraktionen mit einer chromatographischen Retensionszeit von 6 Minuten wurden gewonnen und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 100 mg der gewünschten Verbindung MB-530A als öliges Produkt erhalten wurden. Dieses ölige Produkt MB-530A wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 57 mg des gewünschten Produkts in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden, die folgende Eigenschaften hatten :
1. Fp : 92 - 93°C
2. Elementaranalyse :
berechnet für C.gH2g0. :
C 69,76 %t H 8,68 %
gefunden :C 71,22 %; H 8,81 %
3. Molekulargewicht : 320 (durch massenspek-.-rometrische. Ana
lyse) .
4. Moleki larformel : c 1qH28^4
5. Ultraviolett-Absorptionsspektrum : Wie in Fig. 1 der beigefügi en Zeichnungen gezeigt.
6. Infrarot-Absorptionsspektrum : Wie in Fig. 2 äer beigefügten Zeichnungen gezeigt.
7. Kernmagnetisches ResonanzSpektrum : Wie in Fig. 3 der
beigefügten Zeichnungen gezeigt.
8. Löslichkeit :
leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, fithylacetat, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff;
löslich in Benzol;
unlöslich in Hexan und Petroläther.
9. Farbreaktion : eine Rosafärbung wird beobachtet, wenn ein
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel der
Verbindung mit 50 %iger (Volumen/Volumen)
Schwefelsäure entwickelt wird.
10. Inhibierende Aktivität gegenüber der Biosynthese von
Cholesterin : 50 %ige Inhibierung der Cholesterinsynthese in der Rattenleber wird bei einer Konzentration von 0,04 μg/ ml beobachtet.
Herstellungsbeispiel 2
918 mg ML-236A wurden in 5 ml Pyridin gelöst und 1 ml Buttersäureanhydrid wurde tropfenweise zu der gebildeten Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde dann 'bei Raumtemperatur über.Nacht
stehengelassen, wonach Wasser zugesetzt wurde, und dann wurde
das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, einer 1n wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure und wieder mit Wasser gewaschen und danach wurde er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde der Chromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 5 : 1 eluiert, wobei 930 mg des gewünschten Produkts als farbloses öl erhalten wurden.
Elementaranalyse :
berechnet für C 22H32°5 :
C 70,21 %; H 8,51 % gefunden: C 69,96" %-, H 8,69 %
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) <fppm :
0,95 (3H, Triplett), 4,27 (1H, Multiplett), 5,32 (Multiplett)
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) \> cm :
max
3460, 1740 Herstellungsbeispiel 3
306 mg ML-236A und 0,5 ml Pyridin wurden in 3 ml Methylenchlorid gelöst und zu der gebildeten Lösung wurde unter Eiskühlung 0,5 ml Butyrylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel aus der organischen Phase verdampft und der Rückstand
wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 10 : 1 eluiert wurde. Es wurden 384 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten.
Elementaranalyse :
berechnet für C-,-H00O, :
C 69,96 %; H 8,52 %
gefunden: C 70,14 %; H 8,31 % -
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl3) 6 ppm : 0,93 (6H, Triplett),
5,2 - 5,5 (2H, Multiplett)
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)0 cm :
max
1735, 1250, 1175.
Herstellungsbeispiel 4
918 mg ML-236A und 0,36 ml Pyridin wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt und danach wurde tropfenweise 0,35 ml Butyrylchlorid zugefügt. Nach dem Rühren des Gemisches während einer Stunde wurde Wasser zugesetzt, die organische Phase wurde dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wonach sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Dann wurde das Lösungsmittel von dieser organischen Phase verdampft und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die Säule wurde zuerst mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 10:1 eluiert, wobei die 3,8'-Diacylverbindung (siehe Herstellungsbeispiel 3) erhalten wurde. Dann wurde die Säule mit einem Gemisch Benzol/Äthylacetat im
Volumverhältnis 5 : 1 eluiert, wobei die 3-Acylverbindung (Herstellungsbeispiel 2) erhalten wurde. Schließlich wurde die Säule mit einem Gemisch aus Benzol/Äthylacetat im Volumenverhältnis 2 : 1 eluiert, wobei 395 mg der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 1250C erhalten wurde.
Elementaranalyse :
berechnet für C22H32^5 :
C 70,21 %; H 8,51 %
gefunden: C 70,25 %; H 8,50 %
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) ei ppm : 0,95 (3H, Triplett),
4,42 (1H, Multiplett)
«^,.^w.. ^+s^^r--"■·■'■'=><* r^-^*™ x^^jw^. ) γ? cm : 3400, 1730, 1710
Durch Wiederholung' der in den vorstehenden Herstellungsbeispielen 2 bis 4 beschriebenen Verfahrensweisen ist es möglich, andere Acylderivate von ML-236A, ML-236B, MB-530A und MB-530B zu erhalten.
Beispiel 1
(a) 10g ML-236B wurden unter Erhitzen in 50 ml Ameisensäure · gelöst und die Lösung wurde dann auf 100C abgekühlt. Während die Lösung bei 100C gerührt wurde, wurden tropfenweise 3,5 g einer 30 %igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid zugesetzt. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde das Gemisch weitere 60 Minuten gerührt und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit einer
0,2 m wässrigen Lösung von Natriumsulfit gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck aus der Lösung verdampft. Zu dem Rückstand wurden 200 ml einer 0,1 η wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde unter Rühren auf 400C erhitzt. Nach der vollständigen Auflösung wurde die Lösung gekühlt und ihr pH-Wert durch Zugabe von 6 η Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 2,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt verdampft, wobei 9,5 g 3',S' als Öl erhalten wurden.
(b) Die in Stufe (a) hergestellte Carbonsäure wurde in einer kleinen Menge üthylacetat gelöst und dann wurden zu der resultierenden Lösung 100 ml Benzol und eine kleine Menge Trifluoressigsäure zugefügt und dieses Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde es nacheinander mit einer 5 %igen (Gewicht/. Volumen) wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dieser Lösung unter vermindertem Druck wurden 5 g der im Titel genannten Verbindung als rohes öliges Produkt erhalten. Dieses Produkt wurde dann der Chromatographie an Silicagel unterworfen, wobei 2,5 g der Titel-Verbindung als reines farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 670C erhalten wurden.
20
Optische Drehung [cc]D : + 42,7° (c = 1,03, Methanol).
Massenanalyse (M ) : 424 ίε23^36°7^*
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol) nur Endabsorption
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)J cm 3300, 1720
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) cf ppm :
. 3,9 (1H, doppeltes Duplett, J = 3 und 5 Hz), 4,3 (2H, Multiplett),
5,3 (1H, Multiplett),
5,9 (1H, doppeltes Duplett, J = 1,5 und 5 Hz)
Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Merck Co. 5717, Elution mit Äthylacetat) :
Rf = 0,17
FlüssigkeitsChromatographie (μ-Bondapack - CI8; 20 %iges (Volumen/Volumen) wässriges Acetonitril ) : R-Zeit =11 Minuten
Beispiel 2
890 mg 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B-carbonsäure), hergestellt wie in Stufe (a) des Beispiels 1 beschrieben, wurden auf 5°C abgekühlt und dann in 1 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther wurde nach und nach zu der gebildeten Lösung zugefügt. Nachdem der Verbrauch des Diazomethans aufgehört hatte, wurde ein leichter Oberschuß an Diäzomethan-Lösung zugefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten stehengelassen. Nach Beendigung dieser Zeit wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand, der aus 900 mg der Titel-Verbindung in roher Form bestand, wurde in Äthylacetat gelöst und dann durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 600 mg der reinen Verbindung als Öl erhalten wurden.
20
Optische Drehung [α]£ : + 35° (c = 1,02, Methanol)
Massenanalyse (M ) ί 456
Elementaranalyse :
berechnet für Cp4H40O8 :
C 60,53 %, H 8,77 %
gefunden: C 61,02 %, H 8,90 %
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol) : nur Endabsorption
Infrarot-AbsorptionsSpektrum (flüssiger Film) Ό cm
max
3300, 1720
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) 6 ppm : 2,6 (2H, Duplett),
3,6 (3H, Singulett),
3.8 - 4,2 (3H, Multiplett), 5,3 (1H, Multiplett),
5.9 (1H, doppeltes Duplett, J = 1,5 und 5 Hz)
Beispiel 3
Zu 1,52 g 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B) wurden 36 ml einer 0,1 η wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 500C gerührt und danach wurde die gebildete Lösung gekühlt und gefriergetrocknet, wobei 1,6 g der Titel-Verbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
Elementaranalyse :
berechnet für C33H37OgNa :
C 59,48 %, H 7,97 %, Na 4,96 % gefunden: C 58,98 %, H 8,12 %, Na 5,11 %
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) \? cm
max
1720 - 1710
Beispiel 4
500 mg 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B) wurden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und die Lösung wurde dann mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid vermischt und 2 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde dann in 50 ml Eiswasser gegossen und gerührt, wonach es mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 380 mg der Titel-Verbindung als öl erhalten wurden.
Elementaranalyse 1
berechnet für C 29H42°1O :
C 63,27 %, H 7,64 %
gefunden: C 63,02 %, H 7,60 %
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) 9 cm : 1730, 1720
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl., J ei ppm :
2,0 (1H, doppeltes Duplett, J = 1,5 und 5Hz),
4,8 (3H, Multiplett),
5,3 (1H, Multiplett),
5,8 (9H, Singulett)
Beispiel 5
150 mg 3',5'-Dihydroxy- (DH.ML-236B) wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und danach wurden 1,5 g frisch hergestelltes
Mangandioxid der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde langsam bei Raumtemperatur während 6 Tagen gerührt. Am Ende dieser
^r)
Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Celite ^*-
Filtrationshilfsmittel filtriert und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei zuerst mit Methylenchlorid und danach mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton im Volumenverhältnis 80 : 20 als Elutionsmittel eluiert wurde» es wurde dann ferner gereinigt, indem es durch eine Lobar-Säule (Produkt
der Merck Co., S-60) geleitet und mit einem Gemisch aus
Äthylacetat und Aceton im Volumenverhältnis 95 : 5 eluiert
wurde. Dabei wurden 65 mg der Titel-Verbindung als Öl erhalten.
Massenanalyse (M ) : 422
Elementaranalyse :
berechnet für C23H34°7 :
C 65,36 %, H 8,12 %
gefunden: C 65,29 %, H 7,8ö %,
Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol) 0-mav cm 3300, 1720, 1690
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl^) /ppm :
2.7 (1H, Multiplett), 4,2 (2H, Multiplett), .4,5 (1H, 'Multiplett), 5,2 (1H, Multiplett),
5.8 (1H, Duplett, J = 1,5 Hz)
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol) Tl mavnm 233 ( e 9700)
Beispiel 6
300 mg 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B) wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden 400 ml Pyridinium-chlorchromat zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 50 ml Äthylacetat vermischt und bis zur Homogenität gerührt wurde; dann wurde es filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat verdampft und der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule chromatographiert, die zuerst mit Benzol und danach mit Äthylacetat eluiert wurde. Er wurde ferner zur Reinigung durch eine Lobar-Säule geleitet, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Aceton im Volumenverhältnis 90 : 10 eluiert wurde, wobei 85 mg der Titel-Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
Massenanalyse (M ) : 420
Elementaranalyse :
berechnet für C23H32^7
C 65,67 %, H 7,68 % gefunden: C 65,21 %, H 7,30 %
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol) λ> nm
240 (£ 6300)
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl3) / ppm : 4,4 (1H, Multiplett),
4,7 (1H, Multiplett),
5,6 (1H, breites Singulett),
6,6 (1H, Duplett, J = 3 Hz)
Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujöl) d cm :
max
3300, 1710, 1680
Beispiel 7
300 mg 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B) wurden in 30 ml Äthanol gelöst und danach wurden 30 mg 5 % (Gewicht/Gewicht) Palladium auf Kohle der resultierenden Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption aufhörte. Danach wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei * 270 mg der Titel-Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
Massenanalyse (M ) : 426
- ■ -m Elementaranalyse :
berechnet für C23H38°7 :
C 64,74 %, H 8,99 %
gefunden: C 64,55 %, H 8,90 %
— 1 Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol) \) cm :
max
3300, 1710 *
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl.,) cT ppm :
3,8 (1H, Multiplett),
4.2 (2H, Multiplett),
4,7 (1H7 Multiplett),
5.3 (1H, breites Singulett)
Beispiel 8
Eine Lösung von 390 mg ML-236B in 4 ml Essigsäure wurde mit Eiswasser gekühlt, wonach 150 g N-Bromacetamid auf einmal zu der Lösung zugefügt wurden. Die Temperatur des Gemisches wurde allmählich auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Danach wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wonach es mit Xthylacetat extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt verdampft, wobei ein öl erhalten wurde, das durch Chromatographie an einer Lobar-Kolonne gereinigt wurde, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2 : 1 verwendet wurde. Dabei wurden 381 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) \? - cm :
IUcLX
3450, 1740, 1730, 1720, 1240
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) <f ppm : 1,98 (3H, Singulett),
4,28 (1H, Multiplett),
4,5 - 5,0 (2H, Multiplett)
Elementaranalyse :
berechnet für C21-H3-BrO7 :'
C 56,71 %, H 6,99 %, Br 15,12 % gefunden: C 56,90 %, H 6,89 %, Br 15,24 %
Beispiel >
Zu einer Lösung von 935 mg S'-Acetoxy-S'-brom-(DH.ML-236B) in 10 ml Methanol wurden 15 mg wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und das resultierende Gemisch wurde dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert. 50 ml Benzol wurden zu dem Rückstand gegeben und das gebildete Gemisch wurde zweimal mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, wonach es über wasserfreiem.Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Äthylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 90 : 10 verwendet wurde. Dabei wurden 747 mg der Titel-Verbindung erhalten.
Massenanalyse (M ) : 561
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) \? cm 3450, 1720
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) S ppm : 2,00 (3H, Singulett),
3,70 (3H, Singulett),
4,8 - 5,1 (2H, Multiplett),
5,4 (1H, Multiplett),
5,95 (1H, breites Duplett, J = 6 Hz)
Beispiel 10
Zu 450 mg 3',5'-Dihydroxy-(DH.ML-236B) wurden 10 ml Acetonitril
311 606S
und 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur während 2 Stunden der Umsetzung überlassen. Am Ende dieser Dauer wurde das Gemisch durch Zugabe einer 1 η wässrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert und das Acetonitril wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml destilliertes Wasser gegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert, wobei 400 mg einer öligen. Substanz erhalten wurden. Diese Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Lobar-Säule) gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch von Äthylacetat und Benzol im Volumenverhältnis 3 : 2 verwendet wurde. Dabei wurden 300 mg des gewünschten Produkts als ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse :
berechnet für C0-,H-c0 ,-Cl :
C 62,44 %, H 7,92 %, Cl 7,92 % gefunden: C 62,21 %, H 7,75 %, Cl 7,72 %
Massenanalyse (M ) : 442
Infrarot-Absorptionsspektrum (Chloroform)0 cm :
max
3300, 1720
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl.,) & ppm :
4,2 (3H, Multiple«:),
4,6 (1H, Multiple«:),
5,2 (1H, Multiplett),
5,8 (1H, doppeltes Duplett, J = 1,5 und 5 Hz)
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 2,4 g ML-236B in 10 ml Methylenchlorid wurden 1,0 g fithylchlorformiat, 1,6 g Dinatriumphosphat und 10 ml 35 %iges Wasserstoffperoxid gegeben, wobei die Temperatur des Gemisches bei 200C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann unter kräftigem Rühren 1 Stunde lang der Reaktion überlassen, wonach das Gemisch stehengelassen wurde. Der überstehende Anteil wurde verworfen. 200 ml Äthylacetat wurden zu dem Rückstand zugefügt und das erhaltenen Gemisch wurde zweimal, jeweils mit 100 ml einer 5 %igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Lösung von Natriumsulfit und einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert, wobei 1,5 g eines kristallinen Zwischenprodukts mit einem Schmelzpunkt von 115°C erhalten wurden. Zu diesem Zwischenprodukt wurden 10 ml Methanol gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten reagieren gelassen, wobei das gewünschte Produkt quantitativ erhalten wurde.
Massenanalyse (M ) : 438
Elementaranalyse :
berechnet für C74EUgO7 :
C 65,75 %, H 8,68 %
gefunden: C 65,84 %, H 8,75 %
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) \) cm :
max
3300, 1720 '
Kernmagnetisehes Resonanz spektru: (CDCl3) S ppm 2,5 (2H1 Multipiett)
Beispiel 12
Zu 1 g des kristallinen Zwischenprodukts, das in Beispiel erwähnt und in der dort beschriebenen Weise hergestellt wurde, wurden 20 ml Methanol gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden der Umsetzung überlassen, wobei das gewünschte Produkt quantitativ erhalten wurde. Das Produkt wurde durch ümkrista?. lisation aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther gereinigt, wobei das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1110C erhalten wurde.
Massenanalyse (M+) : 47 0
Elementaranalyse :
berechnet für C35H40Og :
C 63,83 %, H 8,94 % gefunden: C 64,13 %, H 9,00 %
Inf rarot-A-bsorptionsspektrum (KBr) ^ cm :
max
3400, 1740, 1725
Kernmagnetisches Resonanzspektrum {CDCI3) ά ppm :
2,4 (2H, Duplett),
■3,2 (3H, Singulett),
3,6 (3H, Singulett),
5,3 (IH, Multiplett),
5,8 MB, Duplett)
Beispiel 13
2 51-hyd r gxy- iDH^ML^ 2 3 6 B)^
Zu 1 g des in Beispiel 11 beschriebenen und in gleicher Weise wie dort hergestellten kristallinen Zwischenprodukts wurden 20 ml Äthanol und eine katalytische Menge Trifluoressigsäure gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang reagieren gelassen, wobei das gewünschte Produkt quantitativ erhalten wurde.
Massenanalyse (M ) : 452
Elementaranalyse :
berechnet für C31-H40O7 :
C 66,37 %, H 8,85 % gefunden: C 66,21 I, H 8,93 %
Infrarot-Absorptions spektrum (flüssiger Film) \> cm :
in 3.x
3450, 1730, 1260
Kernmagnetisches Resonanz spektrum (CDCl.,) δ ppm :
2,5 (2H, Duplett),
3.5 (2H, Multiplett), 4,3 (2H, Multiplett),
4.6 (1H, Multiplett), 5,3 (1H, Multiplett), 5,8 (1H, Multiplett)
Beispiel 14
Zu 1 g des in Beispiel 11 erwähnten und in gleicher Weise wie dort hergestellten kristallinen Zwischenprodukts wurden 20 ml Butanol und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure
gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerüokflußt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit einer 5 %igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei das gewünschte Produkt quantitativ erhalten wurde.
Massenanalyse (M ) : 480
Elementaranalyse :
berechnet für C -H44O7 :
C 67,50 %, H 9,17 %
gefunden: C 66,81 %, H 9,01 %
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) v> cm :
max
3450, 1723, 1260 ' "
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 2,4 g ML-236B in 10 ml Methylenchlorid wurden 1,6g Äthylchlorformiat und 1,6 g Dinatriumphosphat gegeben, wonach zu dem gebildeten Gemisch 10 ml 35 %iges Wasserstoffperoxid zugefügt wurden. Das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren.1 Stunde lang reagieren gelassen, wonach es stehengelassen wurde und schließlich wurde der überstehende Anteil verworfen. Zu dem Rückstand wurden 200 ml Xthylacetat zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde zweimal mit.100 ml einer 5 %igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Lösung von Natriumsulfit und danach einmal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Dann wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiertr wobei 1,5 g des gewünschten Produkts in Form von Kristallen, die bei 117 bis 118°C schmolzen, erhalten wurde.
Massenanalyse (M ) : 406
Elementaranalyse : berechnet für C23H34°6
C 67,98 %, H 8,37 % gefunden: C 68,05 %, H 8,35 %
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) \? cm
max
3440, 1740, 1725
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl.,) if ppm
3,1 (1H, Singulett),
4,3 (1H, Multiplett),
4,6 (1H, Multiplett),
5.0 (1H, Duplett) ,
5.1 (1H, Multiplett),
6.2 (2H, Multiplett)
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 400 mg MB-530B in 40 ml Äthylacetat wurden 330 mg m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 5 %igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Lösung von Natriumsulfit und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann
wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 39 ng des entsprechenden Epoxids erhalten wurden. Dieses '!poxid wurde in 5 ml Aceton mit 2 ml Wasser bei Raumtemperatur 2 Stunden umgesetzt und dann an einer Lobar-Säule (RP-ί-, Elution mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Volumenverhältnis 1:1} gereinigt, wobei 300 mg des g<wünschten Produkts als ölige Substanz erhalten wurden.
Massenanalyse (M ) : 438
Elementaranalyse : berechnet für C24H3R°7 "
C 65,71 %, H 8,74 % gefunden: C 65,82 %, H 8,6b %
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) ^max cm : 3450, 1720, 1260
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^) & ppm :
3,9 (2H, Multiplett),
4,3 (1H, Multiplett),
4,7 (1H, Multiplett)
5,3 (1H, Multiplett)
5,9 (1H, Duplett)
Beispiel 17
Natrium-3' , 5'-αϊ1ιγαΓθχγ-χθΗ^ΜΒ-53OB-carboxylit)_
Zu einer Suspension von 438 mg des in Beispiel 16 hergestellten Lactons in 20 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser im Volumenverhältnis 1 : 1 wurde tropfenweise 1 ml einer 1 η wässrigen Lösung von Natriumhydroxid während einer Dauer von 2 Stunden gegeben, während der pH oei oinem Wert
von nicht mehr 12 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf einen pH von 8,5 durch Zugabe einer kleinen Menge an 0,1 η Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde gefriergetrocknet, wobei 480 mg des gewünschten Produkts in Form eines hygroskopischen Pulvers erhalten wurden. ■·
Massenanalyse (M+) : 478
Elementaranalyse :
berechnet für C24H39OgNa :
C 60,21 %, H 8,22 %
gefunden: C 60,43 %, H 8,19 %
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)\? cm
ΪΤ13.Χ
3300, 1730, 1710, 1580
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D„0)
2,8 (2H, Multiplett),
4,5 (3H, Multiplett)
5,7 (1H, Multiplett)
6,4 (1H, Duplett)
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 480 mg des in der in Beispiel 17 beschriebenen Weise hergestellten Natriumsalzes in 3 ml Dimethylformamid wurden 50 mg Kaliumcarbonat und 150 mg Methyljodid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur ·4 Stunden umgesetzt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dieses wurde dann mit fithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei eine
ölige Substanz erhalten wurde, die an einer Lobar-Säule (RP-8, Elution mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Volumenverhältnis 55 : 45) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 400 mg des gewünschten Produkts als ölige Substanz erhalten.
Massenanalyse (M ) : 470
Elementaranalyse :
berechnet für Ο~κΉ..~0α :
Zb 42 ο
C 63,78 %, H 9,00 % gefunden: C 63,85 %, H 9,12 %
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ^ Cm
max
3400, 1730
Kernmagnetisches Resonanz spektrum (CDCl.,) cf ppm : 2,4 (2H, Multiplett), 3,7 (3H, Singulett), 5,3 (1H, Multiplett), 5,9 (1H, Multiplett)
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 400 mg MB-53OB in 40 ml Äthylacetat wurden 320 mg m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt. Es wurde dann mit 40 ml einer 5 %igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Lösung von Natriumsulfit und mit 40. ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, wonach es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 390 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.
- 143 - ■- ' "-■ ■■" 31 160GG
Massonanalyse (M+) . 413
Elementaranalyse :
berechnet für C23H34°6 :
C 66,03 %, H 8,13 % gefunden: C 66,21 %, H 8,31 %
Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) \? cm
ΙΏ3.Χ
3450, 1720
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,) S ppm
2,7 (2H, Duplett),
3.0 (1H, Singulett), 4,3 (1H, Multiplett), 4,7 (1H, Multiplett),
5.1 (1H, Multiplett),
5.2 (1H, Quadruplett), 6,25 (1H, Quadruplett)
Leerseite

Claims (17)

  1. rv.7 1 NTANWÄLIE - -- --.- ..
    SCHII-F ν. FÜNER STF-EHL SCHÜBEL-HÖPF EÖBINEHAUS " PlNCK
    M/-MlAHlLFfLATZ 2 A 3, MDNCHf N ί'Ο POSrADHES'.E: POSTFACH 95 0100,0-8000 MÖNCHEN 95
    SANKYO COMPANY LIMITED
    DEA-13 559 22. April 1981
    " Hydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel "
    Patentansprüche
    ' 1.I
    Hydronaphthalinderivate der Formel I
    (CH2I2 OR'
    (D
    in der Z eine Gruppe der Formel
    oder
    R5 OR6
    A eine Gruppe der Formel
    CH- , - CH - , - C ι I ■1 OR7 OOH 0
    oder -CH-;
    B eine Gruppe der Formel CH
    OR"
    C -
    Il
    oder
    -CH-
    R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R , R , R und R gleich oder verschieden Wasserstoff atome oder Acylgruppen;
    R eine Carboxylgruppe;
    R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe; X ein Halogenatom und die Bindung . eine Einfachoder Doppelbindung bedeuten,
    und die Salze und Ester der Carboxylgruppe R .
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia
    (Ia)
    311606G
    12 4
    in der A7B,R,R,R und die Bindung
    spruch 1 genannte Bedeutung haben.
    die in An-
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ib
    H3C
    (Ib)
    in der A, B, R , R , R , R , R und die Bindung
    die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß der Hydronaphthalinring ungesättigt ist.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydronaphthalinring gesättigt ist.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    2 3 4
    R , R und R gleich oder verschieden geradkettige oder ■ verzweigte C«-C?0-Alkanoylgruppen, geradkettige oder verzweigte C3-C2 -Alkenqylgruppen oder Benzoylgruppen bedeuten und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C.-Cg-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2-C2Q-Alkanoylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C--C2O-Alkenoylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellt.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    daß R , R , R und R gleich oder verschieden geradkettige oder verzweigte C3-C20-Alkanoy!gruppen, geradkettige oder verzweigte C3-C2Q-Alkenoylgruppen oder Benzoylgruppen bedeuten, R eine Carboxylgruppe oder deren Salz oder Ester ist und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C.-Cfi-Alky!gruppe, eine geradkettige oder verzweigte C3-C3 -Alkanoylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C-j-C^-Alkenoylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellt.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Carboxylgruppe R ein Metall-, Ammonium-, alkylsubstituiertes Ammonium- oder basisches Aminosäuresalz ist.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß . der Ester der Carboxylgruppe R ein geradkettiger oder . verzweigter C.-C.-Alkylester oder ein Benzylester ist.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Carboxylgruppe R ein Alkalimetallsalz ist.
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Carboxylgruppe R e:
    verzweigter C1-C.-Alkylester ist.
    der Ester der Carboxylgruppe R ein geradkettiger oder
    — Γ. _
  12. 12. Verbindungen der Formel Ic
    H3C
    (ic)
    in der R ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe;
    4a
    R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cj-Cg-Alkanoylgruppe; A1 eine Gruppe der Formel
    - CH -
    Or8
    (wobei R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C. -C4-Alky!gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C2-C,-Alkanoylgruppe ist), eine Gruppe der Formel
    -CH-
    (wobei X ein Halogenatom ist) oder eine Gruppe der Formel
    -C-
    ■I
    0 und B1 eine Gruppe der Formel
    OR9
    (wobei R ein Wasserstoffatom oder eine geridkettige oder verzweigte C^-Cg-Alkanoylgruppe ist) ,. eine Gruppe der Formel
    -CH-
    (wobei X die vorstehende Bedeutung hat) oder eine Gruppe der Formel
    Il
    O bedeuten.
  13. 13. Verbindungen der Formel Id
    ^ H3C
    (Id)
    in der R ein Alkalimetallatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cj-C.-Alkylgruppe/ R ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe;
    4a
    R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C.-C^-Alkanoy!gruppe;
    A1 eine Gruppe der Formel
    - CH -
    OR8
    (wobei R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C4~Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C0-C -Alkanoy!gruppe ist), eine Gruppe der Formel
    - CH -
    (wobei X ein Halogenatom ist) oder- eine Gruppe der Formel
    O und B1 eine Gruppe der Formel
    - CH -
    OR9
    9
    (wobei R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C^-Cg-Alkanoylgruppe ist), eine Gruppe der Formel
    - CH -
    (wobei X die vorstehende Bedeutung hat) oder eine Gruppe der Formel
    -C-
    bedeuten.
  14. 14. 31,5'Dihydroxy-(DH.ML-236B) Methyl-3',5'-dihydroxy-(DH.ML-236B-carboxylat) Natriuni-3 ', 5 ' -dihydroxy- (DH.ML-236B-carboxylat)
    1,16066
    3-(O-Acetyl)-3',5'-diacetoxy-(DH.ML-236B) 3·-Oxo-5'-hydroxy-(DH.ML-236B) 3',5'-DiOXo-(DH.ML-236B) 3l,5'-Dihydroxy-(TH.ML-236B) 3'-Acetoxy-5'-brom-(DH.ML-236B) 3'-(t-Butoxy)-5'-hydroxy-(DH,ML-236B) Methyl-3.1 -brom-5 ' -acetoxy- (DH.ML-236B-carbo::ylat) Methy1-3. '-acetoxy-5'-brom-(DH.ML-236B-carboxylat) 3',5'-Dihydroxy-(DH.MB-53OB) Natrium-3',5'-dihydroxy-(DH.MB-SSOB-carboxylat) Methyl-3',5'-dihydroxy-(DH.MB-530B-carboxylat) 3'-Chlor-5'-hydroxy-(DH.ML-236B) 3'-Methoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-236B) Methyl-3'-methoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-236B-carboxylat) 3'-Ethoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-23 6B und 3'-Butoxy-5'-hydroxy-(DH.ML-236B).
  15. 15. Verbindungen der Formel II
    (ID
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    2 4
    R und R gleich oder Acy!gruppen bedeuten.
    2 4
    R und R gleich oder verschieden Wasserstoffatome oder
  16. 16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
    2
    daß R eine a-Methy. stoffatom bedeuten.
    2
    daß R eine α-Methylbutyry!gruppe und R ein Wasser-
  17. 17. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 16 neben üblichen Trägerstoffen, HilfsStoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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