JPS59122483A - 新規なモナコリン誘導体 - Google Patents
新規なモナコリン誘導体Info
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- JPS59122483A JPS59122483A JP22765782A JP22765782A JPS59122483A JP S59122483 A JPS59122483 A JP S59122483A JP 22765782 A JP22765782 A JP 22765782A JP 22765782 A JP22765782 A JP 22765782A JP S59122483 A JPS59122483 A JP S59122483A
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- hydrogen atom
- halogen atom
- atom
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬として有用な新規モナコリン誘導体、特に
高脂血症治療剤および動脈硬化予防剤として有用な次の
一般式（１）％式％（１） （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示
し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル
基を示し、Ｒ４はハロゲン原子、アジド基、水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基またはアラルキルチオ基を示し、Ｒ５は水素原
子、ｔ−ブチル基またはトリアルキルシリル基を示し、
点線結合は存在するかまたは存在しないことを意味する
） で表わされる新規モナコリン誘導体それを製造する方法
ならびＫそれを含有する高脂血症治療剤に関すん人口の
高齢化にともない種々の成人病が増加する傾向にある。
高脂血症治療剤および動脈硬化予防剤として有用な次の
一般式（１）％式％（１） （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示
し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル
基を示し、Ｒ４はハロゲン原子、アジド基、水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基またはアラルキルチオ基を示し、Ｒ５は水素原
子、ｔ−ブチル基またはトリアルキルシリル基を示し、
点線結合は存在するかまたは存在しないことを意味する
） で表わされる新規モナコリン誘導体それを製造する方法
ならびＫそれを含有する高脂血症治療剤に関すん人口の
高齢化にともない種々の成人病が増加する傾向にある。
成人病の中でも動脈硬化は、高血圧症、虚血性心疾患、
脳梗塞などの危険因子であり、その主因は高脂血症であ
る。
脳梗塞などの危険因子であり、その主因は高脂血症であ
る。
この高脂血症を治療する薬剤はいくつか知られているが
、その副作用などにより、満足できる薬剤はないといわ
れている。
、その副作用などにより、満足できる薬剤はないといわ
れている。
最近、モナスカス・ルーベルがコレステロ−ル低下作用
を有する種々のモナコリン系化合物を産生ずることが発
見され、特に次式で表わされるＭ Ｌ −２３６Ａ （
ＩＩ）及びＭＬ−２３６ＢａＩＩ）が知らｔＬテイル（
４？開昭５１−１３６８８号、同５０−１５５６９０号
〕。
を有する種々のモナコリン系化合物を産生ずることが発
見され、特に次式で表わされるＭ Ｌ −２３６Ａ （
ＩＩ）及びＭＬ−２３６ＢａＩＩ）が知らｔＬテイル（
４？開昭５１−１３６８８号、同５０−１５５６９０号
〕。
本発明者は、当該モナコリン系化合物の研究において、
ＭＬ−２３６Ａの種々の誘導体を合成し、その薬理活性
を検索していたところ、前記一般式（１）で表わされる
モナコリン誘導体が優れたコレステロール低下作用を有
し、心筋梗塞、動脈硬化等の心臓病の治療及び予防に有
用であることを見出し、本発明を完成した。
ＭＬ−２３６Ａの種々の誘導体を合成し、その薬理活性
を検索していたところ、前記一般式（１）で表わされる
モナコリン誘導体が優れたコレステロール低下作用を有
し、心筋梗塞、動脈硬化等の心臓病の治療及び予防に有
用であることを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の目的は、医薬として有用な上記一般式
（１）で表わされる新規モナコリン誘導体を提供するこ
とにある。
（１）で表わされる新規モナコリン誘導体を提供するこ
とにある。
他の目的は、一般式（Ｉ）で表わされる新規モナコリン
誘導体を製造するための方法を提供することにある。
誘導体を製造するための方法を提供することにある。
さらに他の目的は、一般式（１）で表わされる新規モナ
コリン誘導体を含有する高脂血症治療剤を提供すること
にある。
コリン誘導体を含有する高脂血症治療剤を提供すること
にある。
一般式（１）において、Ｒ２で示される基としては、水
素原子、塩素原子、臭素原子、弗素原子、クロルメチル
基、クロルエチル基、、クロルプロピル基などがあげら
れる。Ｒ５で示される基としては、水素原子、塩素原子
、臭素原子、弗素原子、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基などがあげられる。Ｒ４
で示される基としては、塩素原子、臭素原子、弗素原子
、アジド基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、インプロピルオ
キシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、イ
ンプロピルチオ基、ペンシルチオ基、フェネチルチオ基
などがあげられる。Ｒ５で示される基としては水素原子
、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、ジメチルブチル
シリル１１− 基などがあげられる。また、点線結合が存在するかしな
いかによって次の二つの化合物群に分けられる。
素原子、塩素原子、臭素原子、弗素原子、クロルメチル
基、クロルエチル基、、クロルプロピル基などがあげら
れる。Ｒ５で示される基としては、水素原子、塩素原子
、臭素原子、弗素原子、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基などがあげられる。Ｒ４
で示される基としては、塩素原子、臭素原子、弗素原子
、アジド基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、インプロピルオ
キシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、イ
ンプロピルチオ基、ペンシルチオ基、フェネチルチオ基
などがあげられる。Ｒ５で示される基としては水素原子
、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、ジメチルブチル
シリル１１− 基などがあげられる。また、点線結合が存在するかしな
いかによって次の二つの化合物群に分けられる。
ＧＶ） （Ｖ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ４およびＲ５は前記と同
じ意味を有する） 一般式（Ｉ）の新規モナコリン誘導体は次の如くして製
造される。
じ意味を有する） 一般式（Ｉ）の新規モナコリン誘導体は次の如くして製
造される。
方法１：
Ｍ （６）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および点線結合は前記
と同じ意味を有し、Ｒ６はｔ−ブチル基またはトリアル
キ、１ルシリル基を示す〕１２− すなわち、一般式Ｍの化合物を酸と反応させる仁とによ
り、一般式（ロ）の化合物が得られる。用いうる酸とし
ては、弗化水素、メタンスルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸などがあげられるが、好ましくはＲ６がトリアル
キルシリル基の場合は、弗化水素酸、ｔ−ブチル基の場
合はメタンスルホン酸あるいはパラトルエンスルホン酸
などである。反応はアセトニトリル、塩化メチレン、塩
化エチレンなど溶媒中、室温で数十秒〜１２時間行うの
が好ましい。
と同じ意味を有し、Ｒ６はｔ−ブチル基またはトリアル
キ、１ルシリル基を示す〕１２− すなわち、一般式Ｍの化合物を酸と反応させる仁とによ
り、一般式（ロ）の化合物が得られる。用いうる酸とし
ては、弗化水素、メタンスルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸などがあげられるが、好ましくはＲ６がトリアル
キルシリル基の場合は、弗化水素酸、ｔ−ブチル基の場
合はメタンスルホン酸あるいはパラトルエンスルホン酸
などである。反応はアセトニトリル、塩化メチレン、塩
化エチレンなど溶媒中、室温で数十秒〜１２時間行うの
が好ましい。
（至） Ｍ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６および点線結合
は前記と同じ意味を有する） すなわち、一般式■の化合物に一般式（財）のカルボン
酸またはその反応性誘導体を反応させることにより一般
式Ｍの化合物が製造される。一般式（ト）のカルボン酸
の反応性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物
、混合酸無水物、酸アジド、活性エステル等があげられ
る。カルボン酸の反応性誘導体を使用するときは、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベン
ゼン等の溶媒中、苛性アルカリ、炭酸アルカリ、重炭酸
アルカリ、ジアルキルアミン、ピリジン等の塩基の存在
下行うのが好ましい。反応温度は、室温で行うのが好ま
しく、反応は１０分〜１０時間で終了する。また、一般
式（至）の化合物と一般式（転）のカルボン酸を直接反
応させるときは、ジシクロへキシルカルボジイミド等の
縮合剤の存在下行うのが好ましい。
は前記と同じ意味を有する） すなわち、一般式■の化合物に一般式（財）のカルボン
酸またはその反応性誘導体を反応させることにより一般
式Ｍの化合物が製造される。一般式（ト）のカルボン酸
の反応性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物
、混合酸無水物、酸アジド、活性エステル等があげられ
る。カルボン酸の反応性誘導体を使用するときは、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベン
ゼン等の溶媒中、苛性アルカリ、炭酸アルカリ、重炭酸
アルカリ、ジアルキルアミン、ピリジン等の塩基の存在
下行うのが好ましい。反応温度は、室温で行うのが好ま
しく、反応は１０分〜１０時間で終了する。また、一般
式（至）の化合物と一般式（転）のカルボン酸を直接反
応させるときは、ジシクロへキシルカルボジイミド等の
縮合剤の存在下行うのが好ましい。
また、一般式（１）中、Ｒ４がアジド基、アミノ基、水
酸基で表わされる化合物は、一般式Ｍ中、Ｒ４がハロゲ
ン原子である化合物から、次のごとくして製造すること
もできる。
酸基で表わされる化合物は、一般式Ｍ中、Ｒ４がハロゲ
ン原子である化合物から、次のごとくして製造すること
もできる。
（Ｘ） （ＸＩ（式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６および点線結合は前記と同じ意味を
有する） すなわち、ハロゲン体■をアジド化してアジド体（ト）
を、このアジド体（至）を還元してアミノ体（至）を、
またこのアミノ体（至）に亜硝酸を作用させてヒドロキ
シｆｆ１ＸＩ［Ｉ）を得ることができる。
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６および点線結合は前記と同じ意味を
有する） すなわち、ハロゲン体■をアジド化してアジド体（ト）
を、このアジド体（至）を還元してアミノ体（至）を、
またこのアミノ体（至）に亜硝酸を作用させてヒドロキ
シｆｆ１ＸＩ［Ｉ）を得ることができる。
ハロゲン体（１）からアジド体（至）への反応は、エタ
ノール、プロパツール、カルピトール、水などの溶媒中
でハロゲン体（１）にナトリウム１５− アジドを５０℃〜１５０℃の温度で１〜２０時間反応さ
せることにより行なわれる。
ノール、プロパツール、カルピトール、水などの溶媒中
でハロゲン体（１）にナトリウム１５− アジドを５０℃〜１５０℃の温度で１〜２０時間反応さ
せることにより行なわれる。
アジド体（至）からアミノ体（至）への反応は、メタノ
ール、エタノール、プロパツールなどの溶媒中でパラジ
ウムなどの触媒存在下に接触還元することにより行なわ
れる。
ール、エタノール、プロパツールなどの溶媒中でパラジ
ウムなどの触媒存在下に接触還元することにより行なわ
れる。
アミノ体（至）からヒドロキシ峻）への反応はジオキサ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒
中、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸を加えて、室温で５分
〜５時間反応させることにより行なわれる。
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒
中、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸を加えて、室温で５分
〜５時間反応させることにより行なわれる。
さらに、一般式（１）中 Ｒ４がメルカプト基で表わさ
れる化合物は、一般式Ｍ中、Ｒ４がハロゲン原子である
化合物から、次の如くして製造する・こともできる。
れる化合物は、一般式Ｍ中、Ｒ４がハロゲン原子である
化合物から、次の如くして製造する・こともできる。
（Ｘｉ ＣＸＩＶ）
１６−
（式中、Ｒ１、Ｒ２，１、Ｒ６、Ｘｂｊび点線績は前記
と同じ意味を有する） すなわち、ハロゲン体■にソジウムビスルフイドを反応
させることにより、メルカプト体（Ｘｆｌ／）が得られ
る。反応は、ジオキサン、ジエチレングリコールなどの
溶媒中、ソジウムビスルフイドを加え、５０〜１５０℃
の温度で１〜１０時間反応させることにより得られる。
と同じ意味を有する） すなわち、ハロゲン体■にソジウムビスルフイドを反応
させることにより、メルカプト体（Ｘｆｌ／）が得られ
る。反応は、ジオキサン、ジエチレングリコールなどの
溶媒中、ソジウムビスルフイドを加え、５０〜１５０℃
の温度で１〜１０時間反応させることにより得られる。
なお、原料である一般式（至）の化合物は、式（Ｉｆ）
で表わされるＭＬ−２５６Ｂあるいはその還元体にイソ
ブチレンあるいはトリアルキルシリルクロリドを反応さ
せ、次いでα−メチルプロピオン酸を脱離せしめること
により得られる。ＭＬ−２３６Ｂの還元体は、Ｍｌｔ−
２３６Ｂをバ２ジウムー炭素などの触媒の存在下に水素
添加することにより得られる。
で表わされるＭＬ−２５６Ｂあるいはその還元体にイソ
ブチレンあるいはトリアルキルシリルクロリドを反応さ
せ、次いでα−メチルプロピオン酸を脱離せしめること
により得られる。ＭＬ−２３６Ｂの還元体は、Ｍｌｔ−
２３６Ｂをバ２ジウムー炭素などの触媒の存在下に水素
添加することにより得られる。
これらの反応により得られた本発明化合物の単離・ｆ＃
裏は、通常の方法、すなわち抽出再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどにより行なわれる。
裏は、通常の方法、すなわち抽出再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどにより行なわれる。
このようにして得られた本発明化合物（１）はコレステ
ロール生合成における律速酵素である３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクテース（Ｈ
Ｍ Ｇ ０ｏＡｒθｄｕｃｔａｓｅ ）を特異的に阻
害する。本発明化合物（１）のコレステロール生合成阻
害活性をＫｎａｕｓ ｅｔ ａｌ、 Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏ
ｈｅｍ、２３４ 、２８５５（１９５９）に記載の方法
に従って測定したときのコレステロール生合成を５０チ
阻害する濃度（工Ｃ５０）は第１表のとおりである。
ロール生合成における律速酵素である３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクテース（Ｈ
Ｍ Ｇ ０ｏＡｒθｄｕｃｔａｓｅ ）を特異的に阻
害する。本発明化合物（１）のコレステロール生合成阻
害活性をＫｎａｕｓ ｅｔ ａｌ、 Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏ
ｈｅｍ、２３４ 、２８５５（１９５９）に記載の方法
に従って測定したときのコレステロール生合成を５０チ
阻害する濃度（工Ｃ５０）は第１表のとおりである。
第１表
以上の如く、本発明化合物はコレステロール生合成を強
力に阻害し、高脂血症治療剤および動脈硬化症予防剤と
して有用である。
力に阻害し、高脂血症治療剤および動脈硬化症予防剤と
して有用である。
２０一
本発明化合物は経口的または非紅口的に例えばカプセル
剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。投与
量は年令、症状、体重等によって異なるが、通常は成人
に対し１日約α１〜５０ＯＮＩを３〜４回に分けて投与
される。
剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。投与
量は年令、症状、体重等によって異なるが、通常は成人
に対し１日約α１〜５０ＯＮＩを３〜４回に分けて投与
される。
本発明化合物は公知の製剤方法により任意の剤屋、例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注射剤、坐剤、懸
濁化剤などとして使用することができる。これらの各種
製剤は常法に従って、固体または液体の担体、稀釈剤緩
衝剤、賦形剤など製剤技術分野において通常使用され得
る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注射剤、坐剤、懸
濁化剤などとして使用することができる。これらの各種
製剤は常法に従って、固体または液体の担体、稀釈剤緩
衝剤、賦形剤など製剤技術分野において通常使用され得
る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
次に実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、もとよ
り本発明はこれにより限定されるものではない。
り本発明はこれにより限定されるものではない。
実施例１
ＭＬ−２３６Ａ−６’−メチル−５−ｔ−ブチル−ジメ
チルシリルエーテル（ｓｏｎ■〕、ピリジン（２００μ
ｔ）をテトラヒドロ７ラン（５ｇ１ｔ）に溶解し、アル
ゴンガス下にトリクロロ酢酸クロライド（４１ａ４ｑ）
を冷却下に滴下し、室温で４０分間攪拌する。反応終了
後、反応液を酢酸エチル（１００ｄ）で希釈し、２ｔｓ
塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水苔５０−で
順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、溶媒を留去することにより淡黄色油状物として下記化
合物（６ｏａｓｉｖ）を得る。
チルシリルエーテル（ｓｏｎ■〕、ピリジン（２００μ
ｔ）をテトラヒドロ７ラン（５ｇ１ｔ）に溶解し、アル
ゴンガス下にトリクロロ酢酸クロライド（４１ａ４ｑ）
を冷却下に滴下し、室温で４０分間攪拌する。反応終了
後、反応液を酢酸エチル（１００ｄ）で希釈し、２ｔｓ
塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水苔５０−で
順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、溶媒を留去することにより淡黄色油状物として下記化
合物（６ｏａｓｉｖ）を得る。
赤外線吸収スペクトル（液膜）νｃｗＴ’１００．２９
８０，２９００．１７７０．１７５０．１４６０．１０
０゜１３５５、１２６０．１２００．１０９０．１０５
５．１０２０．１０００゜９５０．８３５，７９０，７
５０，６９５Ｈ３ 同様にして下記表２の化合物を得た。
８０，２９００．１７７０．１７５０．１４６０．１０
０゜１３５５、１２６０．１２００．１０９０．１０５
５．１０２０．１０００゜９５０．８３５，７９０，７
５０，６９５Ｈ３ 同様にして下記表２の化合物を得た。
実施例２
Ｍ Ｌ −２３６Ａ −３ｔｅｒｔ−プチルージメチル
シリールエーテル（１００１１Ｆ）、ジシクロへキシル
カルボジイミド（９ａ１ｍｌＦ）ジメチルアミノピリジ
ン（ｓ８ｑ）をテトラヒドロ７ラン（２−）に溶解し、
アルゴンガス下に酪酸−α−イソプロピルスルフィド（
７７，１ｗａｙ）を室温で滴下し、−夜攪拌する。反応
終了後、生成する尿素誘導体を戸去し、結晶を酢酸エチ
ル（１０ｍ）で洗浄する。ｐ液と洗液を合せて、２チ塩
酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を留去して得ら
れた残留物をシリカゲル（１０ｆ）によるカラムクロマ
トグラフィーで分離しく展開溶媒：０Ｈ２０１２／アセ
トン＝３？／１）、下記化合物を得る。
シリールエーテル（１００１１Ｆ）、ジシクロへキシル
カルボジイミド（９ａ１ｍｌＦ）ジメチルアミノピリジ
ン（ｓ８ｑ）をテトラヒドロ７ラン（２−）に溶解し、
アルゴンガス下に酪酸−α−イソプロピルスルフィド（
７７，１ｗａｙ）を室温で滴下し、−夜攪拌する。反応
終了後、生成する尿素誘導体を戸去し、結晶を酢酸エチ
ル（１０ｍ）で洗浄する。ｐ液と洗液を合せて、２チ塩
酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を留去して得ら
れた残留物をシリカゲル（１０ｆ）によるカラムクロマ
トグラフィーで分離しく展開溶媒：０Ｈ２０１２／アセ
トン＝３？／１）、下記化合物を得る。
赤外線吸収スペクトル（液膜）ν百
１００．２９６０．２９００．１７３０．１４６０，１
３６０．１２６０゜１１６０．１０？０，１０５０，１
０２０，９３０，８４０，７９５，７４５２３− 同様にして下記表３の化合物を得た。
３６０．１２６０゜１１６０．１０？０，１０５０，１
０２０，９３０，８４０，７９５，７４５２３− 同様にして下記表３の化合物を得た。
２４一
実施例３
実施例１で得られた化合物（Ｒ１＝ＯＨ５゜Ｒ２，Ｒ５
，Ｒ’ ： ０１ 、 Ｒ５＝Ｓｉ（（（！Ｈ３）２）
Ｏ（ＯＨ３）３゜点線結合存在）（６ｏａｓｗｑ）をア
セトニトリル（７，５ｄ ）に溶解し、アルゴンガス下
に４６−弗化水素（１−）を滴下し、室温にて２．５時
間攪拌する。反応終了後飽和重曹水で中和し、酢酸エチ
ル（１００ｍ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲル（ＳＯｔ）によるカラムクロマト
グラフィーに付しく展開溶媒ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝
９／１）、主画部を濃縮後エーテルより再結晶して下記
化合物（４１１２ｍｇ）を得る０ 融点 １４１〜１４３℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ ）シｍ３６７０．３４
５０，５０００，２９４０，１７６０，１７３０，１３
８０，１２８０゜１０８０．１０６０，１０５０，８８
０，８７０，８４０，８００，６８０核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣ１６）δｐｐｍＱ、８トセ９５（３Ｕ、二
重線） 、 １．０ト１．１５（３ＥＩ、二重線）２．
５５〜２．６５（２Ｈ，二重線） 、 ４．５〜＆４（
多重線）実施例４ 実施例１で得られた化合物（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２，Ｒ３゜−
＝α、 Ｒ５＝Ｏ（ＣＨｓ ）ｓ一点綜結合不在Ｘ２４
Ａ８ｑ）を塩化メチレン（１ｍ）に溶解し、メタンスル
ホン酸（（１１ｗｊ）を室温下に滴下する。
，Ｒ’ ： ０１ 、 Ｒ５＝Ｓｉ（（（！Ｈ３）２）
Ｏ（ＯＨ３）３゜点線結合存在）（６ｏａｓｗｑ）をア
セトニトリル（７，５ｄ ）に溶解し、アルゴンガス下
に４６−弗化水素（１−）を滴下し、室温にて２．５時
間攪拌する。反応終了後飽和重曹水で中和し、酢酸エチ
ル（１００ｍ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲル（ＳＯｔ）によるカラムクロマト
グラフィーに付しく展開溶媒ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝
９／１）、主画部を濃縮後エーテルより再結晶して下記
化合物（４１１２ｍｇ）を得る０ 融点 １４１〜１４３℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ ）シｍ３６７０．３４
５０，５０００，２９４０，１７６０，１７３０，１３
８０，１２８０゜１０８０．１０６０，１０５０，８８
０，８７０，８４０，８００，６８０核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣ１６）δｐｐｍＱ、８トセ９５（３Ｕ、二
重線） 、 １．０ト１．１５（３ＥＩ、二重線）２．
５５〜２．６５（２Ｈ，二重線） 、 ４．５〜＆４（
多重線）実施例４ 実施例１で得られた化合物（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２，Ｒ３゜−
＝α、 Ｒ５＝Ｏ（ＣＨｓ ）ｓ一点綜結合不在Ｘ２４
Ａ８ｑ）を塩化メチレン（１ｍ）に溶解し、メタンスル
ホン酸（（１１ｗｊ）を室温下に滴下する。
３０秒後に反応混合液を飽和重曹水（１０ｄ）中にあけ
、酢酸エチル１０−で２回抽出する。
、酢酸エチル１０−で２回抽出する。
抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を
留去することにより油状物（１８５，０ＩＩＦ）を得る
。これをシリカゲル（１０ｆ）によるカラムクロマトグ
ラフィーに付しく展開溶媒ａａ２０１２／アセトン＝１
９７１）無色粘稠な油状物として下記化合物を得る。
留去することにより油状物（１８５，０ＩＩＦ）を得る
。これをシリカゲル（１０ｆ）によるカラムクロマトグ
ラフィーに付しく展開溶媒ａａ２０１２／アセトン＝１
９７１）無色粘稠な油状物として下記化合物を得る。
赤外線吸収スペクトル（液膜）ν個
５４５０、２９６０，２９００．１７６０．１４４５．
１３８０．１２５０゜１１８０、１０７０．１０５０．
９８０．９００．８５０．８３０．７４０゜８０ 核磁気共鳴スペクトル（ＯＤ（３１，）δｐｐｍα８Ｇ
（３Ｈ，二重線） ２．６５（２Ｈ，二重線） 同様にして下記表５の化合物を得た。
１３８０．１２５０゜１１８０、１０７０．１０５０．
９８０．９００．８５０．８３０．７４０゜８０ 核磁気共鳴スペクトル（ＯＤ（３１，）δｐｐｍα８Ｇ
（３Ｈ，二重線） ２．６５（２Ｈ，二重線） 同様にして下記表５の化合物を得た。
表５
実施例５
実施例１で得た化合物（Ｒ’ ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒｓ＝
０１１１ 、 Ｒ’＝Ｂｒ 、 Ｒ５＝Ｏ（ＯＨ３）
３．点線結合不在）（６２９７１９）をカルピトール（
２０ｄ）に溶解し、ナトリウムアジド（１１７，２Ｗ）
を水（＆４ｄ）に溶解し加える。油浴上９０〜９５℃に
て一夜攪拌し、冷後、エーテル（４０＋ｄ）を加え反応
混合物を溶解する。これを水洗し、硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去することにより下記化合物を得た
。
０１１１ 、 Ｒ’＝Ｂｒ 、 Ｒ５＝Ｏ（ＯＨ３）
３．点線結合不在）（６２９７１９）をカルピトール（
２０ｄ）に溶解し、ナトリウムアジド（１１７，２Ｗ）
を水（＆４ｄ）に溶解し加える。油浴上９０〜９５℃に
て一夜攪拌し、冷後、エーテル（４０＋ｄ）を加え反応
混合物を溶解する。これを水洗し、硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去することにより下記化合物を得た
。
赤外線吸収スペクトル（液膜）νの
２９８Ｇ、 ２９００．２１００．１７１．１４４０．
１５６０．１３４０゜１２５０、１２５０．１１？０．
１０６０．９２０同様にして下記表６の化合物を得た。
１５６０．１３４０゜１２５０、１２５０．１１？０．
１０６０．９２０同様にして下記表６の化合物を得た。
実施例６
実施例５で得られた化合物（Ｒ’ ＝Ｈ、Ｒ２＝１（。
Ｒ３：ＣＨ、Ｒ４＝＝Ｎ、、Ｒ５＝＝Ｈ，点線結合不在
〕（２０９，４ｗＩＩ）をメタノ−／ｌ、 （４ｄ ）
に溶解し、５ｆｙパラジウム炭素（２１■）を加え、水
素ガス気流中、常圧下に室温で激しく攪拌する０８時間
攪拌後、触媒を戸別し、溶媒を留去することにより下記
化合物（１２５，５ｑ）を得る。
〕（２０９，４ｗＩＩ）をメタノ−／ｌ、 （４ｄ ）
に溶解し、５ｆｙパラジウム炭素（２１■）を加え、水
素ガス気流中、常圧下に室温で激しく攪拌する０８時間
攪拌後、触媒を戸別し、溶媒を留去することにより下記
化合物（１２５，５ｑ）を得る。
赤外線吸収スペクトル（液膜）ν１１
３３９０．２９４０，２８８０，１７２０，１４３０，
１３７０，１４３０゜１３７０．１２５０，１１９０，
１１６０，１０５０．７２０１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｃ！ＤＯＩ３）νｍ（１８０（
３Ｈ，二重線） 、 ２．５０（２Ｈ，二重線）五５０
（２Ｈ，−重線） 同様にして下記表７の化合物を得た。
１３７０，１４３０゜１３７０．１２５０，１１９０，
１１６０，１０５０．７２０１ 核磁気共鳴スペクトル（Ｃ！ＤＯＩ３）νｍ（１８０（
３Ｈ，二重線） 、 ２．５０（２Ｈ，二重線）五５０
（２Ｈ，−重線） 同様にして下記表７の化合物を得た。
実施例７
実施例６で得られた化合物（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ’＝０
２Ｈ５，Ｒ−ＮＨ２，ＲＨ、点線結合不在）（３４，８
ｑ）をジオキサン（１−）に溶解し、亜硝酸ソーダ（ｓ
５ｖ）を５０チ酢酸（（Ｌ５ｍ）に溶解した溶液を１
０分間に５回に分けて、室温下に滴下した。滴下後、水
を加えて酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和重曹水
、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を留去することにより下記化合物（３エフｔｑ）を
得る。
２Ｈ５，Ｒ−ＮＨ２，ＲＨ、点線結合不在）（３４，８
ｑ）をジオキサン（１−）に溶解し、亜硝酸ソーダ（ｓ
５ｖ）を５０チ酢酸（（Ｌ５ｍ）に溶解した溶液を１
０分間に５回に分けて、室温下に滴下した。滴下後、水
を加えて酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和重曹水
、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を留去することにより下記化合物（３エフｔｑ）を
得る。
ニンヒドリン反応：陰性
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ ）νｄ１５４５０．２
９５０，２９００，１７５０，１５４０，１４５０，１
３８０゜１２６０．１０８０，１０５０，８００実施例
８ 実施例１で得られた化合物（Ｒ２＝Ｈ，Ｒ５＝ａｎ２ａ
ｎ３１ Ｒ’ ＝Ｂｒ ）（１４五？ ”Ｉ ）をジオ
キサン（１−）に溶解し、１０チソジウムビスルフイド
ジエチレンクリコール溶ｔ（１ｆ）を加え、９０〜１０
０℃で４時間攪拌する。
９５０，２９００，１７５０，１５４０，１４５０，１
３８０゜１２６０．１０８０，１０５０，８００実施例
８ 実施例１で得られた化合物（Ｒ２＝Ｈ，Ｒ５＝ａｎ２ａ
ｎ３１ Ｒ’ ＝Ｂｒ ）（１４五？ ”Ｉ ）をジオ
キサン（１−）に溶解し、１０チソジウムビスルフイド
ジエチレンクリコール溶ｔ（１ｆ）を加え、９０〜１０
０℃で４時間攪拌する。
反応終了後、酢酸エチル（１５ｍ）を加え、１０チ酢酸
（１５ｍ）にて洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗い、ト
リフルオロ酢酸（１−）を加え、室温で１時間攪拌する
。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去することＫより残留物を得る。こ
れを分取用薄層クロマトグラフィーで分離し下記化合声
を得る。
（１５ｍ）にて洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗い、ト
リフルオロ酢酸（１−）を加え、室温で１時間攪拌する
。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去することＫより残留物を得る。こ
れを分取用薄層クロマトグラフィーで分離し下記化合声
を得る。
実施例？
製剤例（カプセル剤）
実施例４で得られた化合物 １αＯｗｑ乳 糖
１５ｔ２トウモロコシデン
プン ３７．８ステアリン酸マグネシウム
１．０００Ｗ９ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末２００■を３号ゼラチンカプセルに入れ
カプセル剤とした。
１５ｔ２トウモロコシデン
プン ３７．８ステアリン酸マグネシウム
１．０００Ｗ９ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末２００■を３号ゼラチンカプセルに入れ
カプセル剤とした。
実施例１０
製剤例（錠剤）
実施例５で得られた化合物 ５．０η乳 糖
７７．４トウモロコシデンプ
ン １′５．０ステアリン酸マグネシウム
α６Ｌ−ＨＰＯ（信越化学製品）
２４０１２０Ｍ！ 以 上 特許出願人 日本ケミファ株式会社 ４７一
７７．４トウモロコシデンプ
ン １′５．０ステアリン酸マグネシウム
α６Ｌ−ＨＰＯ（信越化学製品）
２４０１２０Ｍ！ 以 上 特許出願人 日本ケミファ株式会社 ４７一
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中 Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
水素原子、ハロゲン原子または・・ロゲノアルキル基を
示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を示し Ｒ４はハロゲン原子、アジド基、水酸基、
メルカプト基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基またはアラルキルチオ基を示し、Ｒ５は水素
原子、ｔ−ブチル基またはトリアルキルシリル基を示し
、点線結合は存在するかまたは存在しないことを意味す
る〕 で表わされる新規モナコリン誘導体。 （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子、またはハロゲノアルキル基を示
し、がは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基
を示し、Ｒ４ｄハロゲン原子、アジド基、水酸基、メル
カプト基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基また。はアラルキルチオ基を示し、Ｒ６はｔ−プ
チル基またはトリアルキルシリル基を示し、点線結合は
存在するかまたは存在しないことを意味する〕 で表わされる化合物に酸を作用させることを特徴とする
、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４ならびに点線結合
は前記と同じ意味を有する） で表わされる新規モナコリン誘導体の製造法０（式中、
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６はｔ−ブチ
ル基またはトリアルキルシリル基を示し、点線結合は存
在するかまたは存在しないことを意味する）で表わされ
る化合物に一般式、 ２ Ｒ’ −０−の■ ４ （式中、Ｒ２は水素原子、・・ロゲン原子またはハロゲ
ノアルキル基を示し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子ま
たは低級アルキル基を示し Ｒ４はハロゲン原子、アジ
ド基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基を示す） で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応
させることを特徴とする、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ６ならびに点
線結合は前記と同じ意味を有する） で表わされる新規モナコリン誘導体の製造法０（式中、
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子
、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示し、がは
水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ６はｔ−ブチル基またはトリアルキルシリル基を示し
、Ｘはハロゲン原子を示し、点線結合は存在するかまた
は存在しないことを意味する） で表わされる化合物にナトリウムアジドを反応させるこ
とを特徴とする一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６および点線結合は前記
と同じ意味を有するン で表わされる新規モナコリン誘導体の製造法。 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示
し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル
基を示し、Ｒ６はｔ−ブチル基またはトリアルキルシリ
ル基を示し、点線結合は存在するかまたは存在しないこ
とを意味する）で表わされる化合物を還元することを特
徴とする、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６および点線結合は前記
と同じ意味を有する） で表わされる新規モナコリン誘導体の製造法。 （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示し
、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基
を示し、Ｒ６はｔ−ブチル基またはトリアルキルシリル
基を示し、点線結合は存在するかまたは存在しないこと
を意味する〕 で表わされる化合物を亜硝酸で処理することを特徴とす
る、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、≠および点線結合は前記と
同じ意味を有する） で表わされる新規モナコリン誘導体の製造法。 （７）一般式 （式中 Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
水素原子、）・ロゲン原子またはハロゲノアルキル基を
示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を示し、Ｒ６はｔ−ブチル基またはトリアルキルシ
リル基を示し、Ｘ−はノ１０ゲン原子を示し点線結合は
存在するかまたは存在しないことを意味する） で表わされる化合物にソジウムビスルフイドを反応させ
ることを特徴とする、一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２、φ、
Ｒ６および点線結合は前記と同じ意味を有する） で表わされる新規モナプリン誘導体の製造法。 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示
し Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル
基を示し、Ｒ４はハロゲン原子、アジド基、水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基またはアラルキルチオ基を示し、Ｒ５は水素原
子、ｔ−ブチル基またはトリアルキルシリル基を示し、
点線結合は存在するかまたけ存在しないことを意味する
） で表わされる新規モナコリン誘導体を含有する高脂血症
治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22765782A JPS59122483A (ja) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | 新規なモナコリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22765782A JPS59122483A (ja) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | 新規なモナコリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59122483A true JPS59122483A (ja) | 1984-07-14 |
| JPH0468316B2 JPH0468316B2 (ja) | 1992-11-02 |
Family
ID=16864291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22765782A Granted JPS59122483A (ja) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | 新規なモナコリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59122483A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0211416A2 (en) * | 1985-08-05 | 1987-02-25 | Merck & Co. Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP0245003A2 (en) * | 1986-05-05 | 1987-11-11 | Merck & Co. Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| EP0245004A2 (en) * | 1986-05-05 | 1987-11-11 | Merck & Co. Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| EP0245990A2 (en) * | 1986-05-05 | 1987-11-19 | Merck & Co. Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4766145A (en) * | 1986-05-05 | 1988-08-23 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4771071A (en) * | 1986-05-05 | 1988-09-13 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| EP0306263A2 (en) * | 1987-09-02 | 1989-03-08 | Merck & Co. Inc. | Novel HMG-COA reductase inhibitors |
| US4833258A (en) * | 1987-02-17 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Intermediates useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| US4847306A (en) * | 1986-05-05 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US5075327A (en) * | 1988-08-10 | 1991-12-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5200549A (en) * | 1988-11-14 | 1993-04-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| USRE36481E (en) * | 1986-06-23 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| USRE36520E (en) * | 1986-06-23 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
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|---|---|---|---|---|
| JPS51136886A (en) * | 1975-05-12 | 1976-11-26 | Sankyo Co Ltd | New biologica lly active substance, ml-236c, and its preparation |
| JPS559024A (en) * | 1978-07-04 | 1980-01-22 | Sankyo Co Ltd | Tetrahydro ml-236b, its derivative, and remedy for hyperlipemia comprising it as active constituent |
| JPS56150037A (en) * | 1980-04-22 | 1981-11-20 | Sankyo Co Ltd | Hydronaphthalene compound |
-
1982
- 1982-12-28 JP JP22765782A patent/JPS59122483A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51136886A (en) * | 1975-05-12 | 1976-11-26 | Sankyo Co Ltd | New biologica lly active substance, ml-236c, and its preparation |
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| EP0211416A2 (en) * | 1985-08-05 | 1987-02-25 | Merck & Co. Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP0211416B1 (en) * | 1985-08-05 | 1991-10-16 | Merck & Co. Inc. | Novel hmg-coa reductase inhibitors |
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| USRE36520E (en) * | 1986-06-23 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
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| US5200549A (en) * | 1988-11-14 | 1993-04-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0468316B2 (ja) | 1992-11-02 |
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