JPH07502265A - 酸化窒素供与体プロドラッグとしての求核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体 - Google Patents

酸化窒素供与体プロドラッグとしての求核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体

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JPH07502265A JP5506944A JP50694493A JPH07502265A JP H07502265 A JPH07502265 A JP H07502265A JP 5506944 A JP5506944 A JP 5506944A JP 50694493 A JP50694493 A JP 50694493A JP H07502265 A JPH07502265 A JP H07502265A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
酸化窒素供与体プロドラッグとしての 核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体技術分野 本発明は一般に血圧の低下を要する心臓血管障害に悩む患者の治療に関する。 インビボでの活性化で酸化窒素を放出するある種の新規化合物および医薬組成物 がこの方法に使用される。 発明の背景 内皮細胞由来平滑筋弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、血管平滑筋の弛緩に関与する一連 の相互作用剤の一部をなす不安定な体液剤である。したがって、ＥＤＲＦは血流 に対する血管抵抗性の制御および血圧の制御に重要である。幾つかの血管拡張薬 は内皮細胞からＥＤＲＦを放出させることによって作用する（例えば、Ｆｕｒｃ ｈｇｏｔｔ、＾ｎｎ、　Ｒｅｖ、　ＰｈａｒＩＩｌａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ 、　２４．１７５−１９７．１９８４参照）。最近になって、Ｐａｌｍｅｒらが ＥＤＲＦは単純な分子である酸化窒素、Ｎｏと同一であることを示唆する証拠を 提出した（Ｎａｔｕｒｅ　３１７．５２４−５２６．１９８７）が、この点につ いてはまだ議論も残っている。ニトログリセリン、亜硝酸アミル、Ｎ　ａ　Ｎ　 Ｏ２やニトロプルンドナトリウム（ＳＮＰ）のようにＥＤＲＦの作用を模倣する 多くのニトロ血管拡張薬は、これも血管拡張薬である共通の分子、すなわちＮｏ に変換されるためにこのような作用を有するということが長年仮説として提案さ れてきた（Ｋｒｕｓｚｙｎａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｏｘ、　＆＾ｐｐ１．　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、　９１．４２９−４３８．１９８７；　ＩｇｎａｒｒｏA　Ｆ ＡＳＥ Ｂ　Ｊ、　３．３１−３６．１９８９；　Ｉｇｎａｒｒｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ 、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｔｈｅｒａｐｅ浮狽奄モ刀@２ ＋８　（３）、　７３９−７４９．１９８１参照）。 本発明の方法に使用するのに適当な化合物のい（つかはすでに科学文献に記載さ れている。しかしながら、いずれの開示された化合物も抗高血圧薬であるとの示 唆は先行技術にはなく、実際これらの化合物が医薬用途を有するとの示唆は先行 技術にはない。４つの化合物がｐ、ｅｉｌｌｙの米国特許第３．１５３，０９４ 号およびＬｏｎｇｈｊ　ａｎｄ　Ｄｒａｇｏ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２ ．８５−８８．１９６３に記載されており、また４つの化合物が＾ｒｔｓｙｂａ ｓｈｅｖａ　ａｎｄ　Ｉｏｆｆｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｕ、Ｓ、Ｓ 、Ｒ，（英訳２３、１０５６−１０６０．１９８７）に開示されている。これら の文献はそのすべてをここに参照として包含する。これらの文献は開示された化 合物の生物活性を何ら教示しない。 本発明の関連発明は、２／２８／８９出願の米国特許出願ＳＮ　０７／３１６゜ ９５８（現在は米国特許第４．９５４，５２６号）、９／１５／８９出願の５Ｎ ０７／４０９．５５２　（現在は米国特許第５，０３９；　７０５号）、１０／ １８／８９出願のＳＮ　０７／４２３．２７９．９／２０／９０出願のＳＮ　０ ７１５８５．７９３．８／１２／９１出願のＳＮ　０７／７４３，８９２．９／ ２４／９１出願のＳＮ　０７／７６４．９０６．９／２４／９１出願のＳＮ　０ ７／７６４．９０８．３／２７／９２出願のＳＮ　０７／８５８．８８５．４／ １３／９２出願のＳＮ　０７／８６７．７５９および８／２４／９２出願の５Ｎ ０７／９３５．５６５に記載されており、これらを参照としてここに包含する。 今回以下の構造の化合物のクラス： （式中、Ｒ，−Ｒ３は下記で定義する有機部分である）が長期作用性心臓血管薬 であり、したがって血圧低下が有利な結果をもたらす心臓血管障害の治療に有用 であることが発見された。これらの化合物は哺乳動物に投与した後、Ｒ３基の代 謝的開裂によって、血液中にＮＯを放出するようなアニオンを生産するように作 用する。しかしながら、本発明はこの仮説に限定されない。 図面の簡単な説明 本発明はユニおよび以下の詳細な説明、ならびに添付の図面によってよりよく理 解されるであろうが、これらは例示のためのものであり、本発明を限定するもの ではない。ここで： 図１は、標準の単離された血管環（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｒｉｎｇ）調製物を介し て化合物を試験することによって得られたＥｔ、Ｎ−Ｎ　（０）ＮＯＥｔの用量 依存曲線を示す。 発明の詳細な説明 本発明は以下の式Ｉの化合物およびその薬剤的に許容できる担体からなる医薬組 成物 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は独立にＣｌ−１２直鎖アルキル、Ｃｌ−１２アルコキシまたは アソルオキ／Ｆｉｌ換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシまたはハロ置換直鎖 アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキ シまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキル、非置換またはヒドロキシ、アルコキ シ、アシルオキシ、ハロまたはベンジルで置換されたＣ３−１２直鎖オレフイン およびＣ３，□１２分枝鎖オレフィンから選択されるか、またはＲ１およびＲ２ はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の群： から選択される複素環を形成する （式中、Ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、Ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃｌ−８直鎖アルキル、Ｃ３４分枝鎖アルキル、ｃｇ−ａノクロア ルキル、フェニルやトノルなどの非置換または置換アリールであり、そしてＲ６ は水素、Ｃ１，６直鎖アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）；そして Ｒ３は非置換またはヒドロキシ、ハロ、アシルオキシまたはアルコキンで置換さ れたＣｌ−１２直鎖およびＣＳ−＋Ｚ分枝鎖アルキル、非置換またはハロ、アル コキシ、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されたＣＺ−＋Ｚ直鎖またはＣ３ −１２分分枝鎖レフィン、ｃ、−１□非置換または置換アシル、スルホニル、ス ルフィニル、スルフェニル、またはカルボネート誘導体およびカルボキサミドな どのカルバメート誘導体から選択される基であるか：またはＲ３は式・−（ＣＨ ，）、−０Ｎ＝Ｎ　（０）ＮＲ＋Ｒｚ　（式中、ｎは２−８の整数であり、Ｒ１ およびＲ２は上記の定義通りである）の基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ ３は窒素または酸素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない］を提 供する。直鎖アルキルとは、非分枝のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ ル、ｎ−デシル、および同様な基を意味する。分枝鎖アルキルとは、３−メチル ペンチル、２−エチルブチルなどの基を意味する。 式■の化合物は長期作用性の心臓血管抗高血圧薬である。これらは血圧低下に有 用であり、血圧低下が有利な結果をもたらす心臓血管障害の治療に有用である。 したがって、本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投 与することによって、それを必要とする患者の血圧を低下する有効な方法も提供 する。 例えば、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が複素原子置換された（例えば、ヒドロキシ、ハ ロ、アルコキンまたはアシルオキ／置換された）直鎖または分枝鎖アルキル、あ るいはオレフィン基である式Ｉの化合物の多くは新規である。 式Ｉの化合物の合成法は多くの場合Ｒｅ１ｌｌｙの米国特許第３．　１５３．　 ０９４号に開示されたものと同様である。その他の例としては、米国特許第４， ９５４．５２６号に開示された○−アルキル化−級アミン複合体（式１．Ｒ，＝ Ｈ≠Ｒ２）のＮ−誘導体化によって得られるものが最適である。さらに、本願は 新規合成法を提供する。以下の実施例のセクションおよびその中の実例は本願に 包含される化合物を製造するために用いることのできる方法のいくつかを説明す る。 しかしながら、以下の実施例は本発明を限定するものではない。 害應例 パリアンＸＬ−２００分光計を用いてプロトンＮＭＲスペクトルを記録した。 スペクトルはシュウテロクロロホルム中で得た。化学シフト（６）はテトラメチ ル７ランから低磁場にしたｐｐｍで記録した。低および高分解質量スペクトル（ ＭＳ）測定はＶＧ−ミクロマスモデル７０７０１を量分光計で行った。ＩＲスペ クトルはパーキン−ニルマー４６フ分光光度計で得た。ガスクロマトグラフィー 分析は、フレームイオン化検出器の記録計に接続されたヒユーリット−パラカー ド１８６５２Ａ　Ａ／Ｄ変換器を南えたシマズモデル４８Ｍガスクロマトグラフ で行った。断りがなければ、８０／１００ガスクロムＱガラスカラムで１０％カ ルボワックス２０Ｍ（＋２％ＫＯＨ）を用いた。断りがなければ、ベックマンＭ Ｖ１分光光度計でエタノール性または水性溶液として紫外（ｕ　ｖ）スペクトル を測定した。 元素分析はガルブレイス・ラボラトリ−社（テネシー州ノックスビル）およびア トラッチツク・マイクロープ社（ジョーシア州ノルクロス）で行った。 実施例１ ｌ−ｎ−プロポキン−２−オキソ−３，３−ジエチルー１−トリアゼン［（Ｃｚ Ｈｓ）２ＮＮ２０２　（Ｃ３Ｈ７）］１１０ｍの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア ミド（ＤＭＦ）中の１．　５５ｇ　（０゜０１１１ｏｌ）の２．２−ジエチル− １−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩（すなわち、３．３−ジエチ ル−１，２−ジオキソトリアセン、モノナトリウム塩）の部分溶液を、２５℃に て１．　４６ｍ１　（０，Ｏ１５ｍｏｌ）のヨウ化ｎ−プロビルで処理した。撹 拌５分以内に均質な溶液が得られ、さらに反応させると沈殿（Ｎａｌ）が徐々に 形成された。反応混合物を室温で一晩撹拌した。これに２０ｍ１の蒸留水を加え 、生成物をエーテルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を気液クロマト グラフィ−（ＧＬＣ）分析したところ、以下の相対組成が得られた・４３％　Ｄ ＭＦ、１％　ニトロソジエチルアミン、および５６％　１−ｎ−プロポキシ−２ −オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン。溶液を硫酸マグネシウムのバッ トに通して濾過し、溶剤を回転蒸発器で除去した。残留油を真空下で分別蒸留し たところ、６０１ｍｇ　（３３％）の純粋な生成物が得られた　０．５ｍｍＨｇ での沸点７０−７２℃；　ＮＭＲ，６０，９７２（ｔ、３ｇ）。 １．０９コ　（ｔ、ｓｘ）、ｚ、７９４５　（Ｉｌｌ、２Ｈ）、３．０７９　（ ｑｙ４ＨＬ　４．２３５　（ｔ、２１）ｊ（４）、　フ５　（３ａ）、５ｍ　（ コ）、　５フ　（６）、５ｇ　（ｉコ）、　４フ　（１２）、４４　（コ２）。 ４３　（６２）、４２　（２２）、４Ｌ　（２））。 正確な質量　ＣｙＨ＋５Ｎ３０ｚとして計算された理論値　１７６．１４９９＋ ＭＨ″″としての実験値　１７６．１４１０゜ 分析　Ｃ、Ｈ、Ｎ　Ｃ？　Ｈ１ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏ２として計算された理論値：Ｃ， ４８，００；Ｈ，９，７１；Ｎ、２４．００゜実験値　Ｃ，４７，８０；Ｈ，９ ，３９，Ｎ。 ２３５４゜ ＤＭＦ、２５・Ｃ Ｅｔ２ＮＮ（Ｎｏ）Ｏ−）ｉａ”＋ｎ−ＰｒＺ　Ｅｔ２ＮＮ（０）Ｎｏ（ｎ−Ｐ ｒ）実施例２ １−メトキン−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン［（ＣｚＨｓ） 　２ＮＮ２０２ＣＨ３コ１４ｍ１の無水メタノール中の２．　２４ｇ　（０，０ １４ｍｏｌ）の２．２−ジエチル−１−ニトロソ−１−オキジヒドラジンナトリ ウム塩の溶液に、１．９９ｍ１　（０，０２１ｍｏｌ）の硫酸ジメチルをゆっく りと加えた。反応は明らかに発熱反応であった。得られた溶液を２５℃で７２時 間撹拌した。メタノールを真空中で蒸発させ、残留物を２０ｍ１の蒸留水に取り 、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし て硫酸マグネシウムの層に通して濾過した。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留油 を真空蒸留したところ、４６９ｍｇ（２３％）の１−メトキン−２−オキソ−３ ，３−ジエチル−１，１４リアゼノか得られた：０．７ｍｍＨｇでの沸点４４° Ｃ；正確な買置：　Ｃｓ　Ｈ１４Ｎ　３０２として計算された理論値　１４８． １０８６；ＭＨ’としての実験値　１４８．１１０９゜ 分析　Ｃ，Ｈ，Ｎ　ＣｓＨ＋、ＮｘＯ□として計算された理論値：Ｃ，４０，８ ２；Ｈ，８，８４；Ｎ、２８．５７゜実験値：（，４０，８１；Ｈ，ｓ、８６． Ｎ。 ２８．６２゜ ［（ＣｚＨｓ）２ＮＮ２０２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３］無水テトラヒドロフラ ン中の４．　２ｇ　（０，０２７ｍｏｌ）の２，２−ジエチルー１−ニトロソー １−オキシヒドラシンナトリウム塩のスラリーに、２．１ｍ１（０，０３ｍｏｌ ）のプロピレンオキシドを加えた。スラリーを還流させながら２０時間撹拌した 。反応混合物を２０ｍ１の蒸留水で処理し、テトラヒドロフランを回転蒸発器で 除去した。水性層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして 硫酸マグネシウムのパッドに通して濾過し、真空中で蒸発させた。 残留油を真空蒸留したところ、２９８ｍｇ　＜６％）の生成物が得られた・０． ７ｍｍＨｇでの沸点１４０℃。あるいは、真空蒸留よりも十分な精製処理を行っ た。 生成物を乾燥充填活性■シリカゲル上でクロマトグラフィーし、２１のジクロロ メタン　酢酸エチルて溶離し、そして溶剤を蒸発させることによって溶離液から 生成物を回収した。　勤汎、　６　Ｌ、ＬＯＯ（ｔ、６り。 １．２２０５　（ｄ、コＨ）、　コ、Ｌ２２　（（Ｉ、４Ｈ）、４．工０コー４ ．２６４　（３Ｈ，ｒａ）１　ｍ（１Ｌ１飄）、　ゴ４コ０．　２９９０．　２ タロ０．　２８１ｉ０．　１５００．　工４５４．　エコフ０．　工２コＯ。 Ｘ０ｆｆＪｌ、１０１０．　９５コ、！１４５　ｃ！１１−”ｆ　ｕＶｅ　−ｇ 　’（ｇ）＃　”コロ　（）、２０４）７　）ｆｊ。 ｍ／ｌ　（ｔ）、１ｓｔ　（ゼ、ｔ）、ｘコｚ　（ｓ）、１６４　（Ｌ４）、１ ｏｓ　（ｚｏｏ）、ｚｏｚ（１！＋５）、８６　（２２）、８４　（コ４）、７ ５　（５コ）、５９　（５コ）＃　５Ｂ　（１１）＃　５７（ｚｇＬ　５６　（ ２ｇ）、４９　（５２）、４７　（１５）、４５　（６９）、４４　（）５）、 ４３（２コ）、４２　（４４）＃　４１　（３９）。 正確な雪ｉｔ：　ＣｔＨＩ８ＮｓＯｈとして計算された理論値　１９２．Ｌ３４ ８．ＭＨ”としての実験値　１９２．１４１７゜ ［（Ｃ２Ｈ５）ｚＮＮｚｏｚｃｚＨｓｌｌｏｏｍｌの新しく蒸留した（Ｍｇから ）メタノール中の１９．２６ｇ（０゜１２４１１１ｏｌ）の２．２−ジエチル− １−二ト碩ノー１−オキシヒドラジンナトリウム塩の溶液に、３１ｇ（０，２ｍ ｏｌ）の硫酸ジエチルを撹拌しながら滴加した。 得られた均質混合物を１８時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発さ せ、残留配合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水性水酸化ナトリウム溶 液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして硫酸マグネシウムの層に通して濾 過した。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留油を真空蒸留したところ、８．　９ｇ 　（４５％）の薄い黄色の生成物が得られた　０．７ｍｍＨｇでの沸点５２℃。 ｎ２Ｗ（Ｎｏ）Ｏ−Ｎａ”　＋Ｅｔ２ＳＯ４−−−→Ｅｔ２ＮＮ（ｏ）Ｎｏｘｔ ２５・Ｃ 無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ／ｌ、ム７ミ）’　（ＤＭＦ）中ｃ７）２．　４８ｇ 　（０，０１６ｍ。
【）の２．２−ジエチル−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩の 溶液を０°Ｃに冷却した。この溶液に１．　７３．１　（０，０２ｍｏｌ）の臭 化アリルを４加した。溶液を徐々に室温に温め、そして窒素下で一晩撹拌した。 反応混合物を７５ｍ１の水に溶解し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ ウムで乾燥し、そして硫酸マグネシウムの層に通して濾過し、溶剤を回転蒸発器 で除去した。 残留油を真空蒸留したところ、Ｌ、Ｏｌｇ　（３６％）の生成物が得られた　領 正確な’ｊｉｉｌ：　Ｃ７Ｈ＋５ＮｘＯｚとして計算された理論値　１７３．１ １６４．Ｍ’としての実験値　１７３．１１３５゜ ＤＭＦ、２５’Ｃ １’ｔ２ＮＩＪ（Ｎｏ）Ｏ−Ｈａ”　＋　Ｃ）！２−ＣＩ（Ｃ）ｆ２Ｂｒ　Ｅｔ ２ＮＮ（０）ＮＯＣＨ２ＣＨ”’ＣＴ（２［（Ｃ２Ｈ５）２ＮＮ２０２ＣＨ２０ ＣＨ１］４０ｍ１の無水ＴＨＦ中（７）３．　５ｇ　（０，０２３ａｏｌ）　（ ７）２．　２−ジエチル−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩の スラリーに、３ｇの無水炭酸ナトリウムを加えた。よく撹拌した混合物を０℃に 冷却し、次にクロロメチルれな：　１．２ｍｍＨｇでの沸点６７−６８°ｃ　； 　ｍ、　ａ　１．Ｌエコ（ｔ、ｓ；ｉｆ）、コ、Ｌ６４５　（ｑ、４Ｈ）、３． ４９ｇ　（露、コＨ）、５−２６２　（ｊ２り７８）　（１５）、ｓｇ　（４２ ）、７コ　（１４）／　フ２　（２１）、フＬ　（２０）、フＯ（１３）、　６ エ（１３）、５ｍ　（６コ）、　Ｓフ　（）２）、５６　（９９）。 分析　Ｃ，ＨｌＮ　Ｃ５Ｈ１ｓＮｘ（ｈとして計算サレタ理論値　Ｃ，４０，６ ８；２３９０゜ Ｅｔ２ＮＷ（Ｎｏ）Ｏ−Ｈａ”　＋　ＣＩ可２０ＣＨ３−ウＥｔ２）ＪＮ（０） ＮＯＣＨ２０Ｃ１１３（Ｃ２Ｈｓ　）　２　Ｎ　Ｎ　２０　ｚ　ＣＨ２ＣＨ２０ Ｈとしての実験１ＩｉＩ　１７８．１１８Ｂ。 １７ｍ１のＤＭＦ中の２．７ｇ　（１７，４ｍｍｏｌ）の２．２−ジエチル−１ −二Ｌ）２　（４１）、１０９　（５６）、１０７　（５６）、Ｌ（１１（６４ ）、１０２　（１００）、、ａ４（コ２）、　フ２　０２）、５６　（３ｇ）。 正確な質量　Ｃ６ＨＩ４”ＢｒＮ３０２として計算された理論値　２４２．０３ ２７およびＣ６ＨＮ７９ＢｒＮ３０２として計算された理論値　２４０．０３４ ７；ＭＨ’としての実験値　２４２．０３５６および２４０．０４１７゜６５ｍ １の無水メタノール中の９．　２ｇ　（０，０６５ａｏｌ）の２−イソプロピル −１−ニトロソ−１−オキジヒドラジンナトリウム塩の溶液を０℃に冷却した。 この冷溶液に、５ｍｌ　（領　０７ｍｏｌ）の新しく蒸留した硫酸ジメチルを加 え、混合物を冷たい状態で１時間撹拌した。水浴を除き、得られた溶液を２５℃ で一晩撹拌した。溶剤を回転蒸発器で除去し：残留物をジクロロメタンに取り、 ５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫 酸マグネシウムのパッドに通して濾過し：溶剤を真空中で除去した。残留油は０ ℃で放置すると結晶化した。これをエーテルから再結晶すると、３．６４ｇ　（ ４２％）の１−メトキシ−２−オキソ−３〜イソプロピル−１−トリアセンが得 られた。 融点２９−３０℃。 ニス Ｍ）０１．　６　Ｌ、ｉｉ４　（ｄ、６１り、３．９３　（ｍ、ＸＭ）、３．９ ７７　（ｓ、３！り、５．９０（ｂ、ＩＩＩ）ｙ　麗Ｓ）　”／”（ＩＬ　”コ コ　（Ｍ”＃　６Ｌ　ｉ−コ２　（ｉｉ）、１１１１　（コ２）、　工ｏ２（１ ｇ）、１１　（４２）、エフ　（））ｔ　”　（”）ａ　８５（”）ｔ　フコ　 （６）ｔ　６１　（９）＃ｇｏ　（ｓｓ）、エフ　（１２）、５６　（エフ）、 ４９　（２１）、４フ　（２’）、　４ｇ　（コ”）Ｎ４４（））、４３　（１ ００）− 正確な質量　Ｃ４Ｈ＋　＋　Ｎ　ｓ　Ｏ２として計算された理論値　１３３．０ ８５１；Ｍ”、！：しての実験値　１３３．０８５９゜ （ＣＨ３）２ＣＨＮ　（ＣＨ３）Ｎ２Ｏ□ＣＨｓ１．５ｍｌの無水ＴＨＦおよび ０．５ｍｌのＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の上で製造された２ ００ｍｇ　（１，５＋ｉｍｏｌ）の１−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピ ル−１−トリアゼンの溶液に、２００ｍｇの微粉砕水酸化ナトリウムを加えた。 得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次に０．１８７ｍ１　（３＋ｕｏｌ） のヨウ化メチルで処理し、そして窒素の下で２５℃にて１２時間撹拌した。この 反応混合物に１０ｍ１の水を加え、生成物をエーテルで抽出した。 溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を ５１のジクロロメタン　酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルで生成した 。フラクションを３％０Ｖ−２１０充填ガラスカラムでガスクロマトグラフィー 分析することによってモニターした。生成物を含有するフラクションを合わせ、 濃縮した。、残留油を真空蒸留したところ６０％の収率の１−メトキシ−２−オ キソ−３−イソプロピル−３−メチル−１−トリアゼンが得られた；ｌｍｍＨｇ での沸点５２℃。 ｒＲ（ｆｉ−）、　２Ｇ！１０．２９４０．２８１０．　ｉｉｔｏｏ、　１４１ ５Ｇ。 １１１フＯ，：Ｌ２５０．　工ａｇｏ、１ｏｏｘ、９４０ｅ　フコａ　Ｃ！ａ− ”ｊ　ｕｖ　（Ｎ２０）ｚ　祝２．（幻。 ２３Ｇ　（６，コ９工）７　ＸＭ！、６　Ｌ１２６　（ｄ、６Ｍ）、２．１１４ ０　（ＬコＨ）、　コ、５６１ｐａ、１ｌｆ）、４ｍ０２ｔｌ　（ｇ、コＨ）ｙ 　Ｍ！ｉ、！！１／工　（１）、１４フ　（虻、コ）、　１コ２　（コ２）。 １０２　（４力、　９）　（１１）、９５　（Ｎ１）、９１　（））、８ｇ　（ ３）、エフ　（１４）、１！！（２４）、７１　（７０）、７０　（９）、６％ 　（１９）、６Ｂ　（４）、ｇ７　（８）、６０　（１２）。 ラフ　（５１）＃　５＆　（３ｇ）、５５　（コ２）、４９　（１コ）、４５　 （２））、　４コ　（Ｚｏｏ）、４２（３４）・ 正確な買置：　Ｃｓ　Ｈｌ　３　Ｎ　ｓ　Ｏ２として計算された理論値　１４７ ．１００７．Ｍゝとしての実験値　１４７．０９８２゜ （ＣＨｓ）２ＣＨＮ　（ＣＨ２ＣＨ−ＣＨｚ）Ｎ２０２ＣＨ３２０ｍｌの無水Ｔ ）（Ｆ中の３９９ｍｇ　（３ｍｍｏｌ）の１−メトキシ−２−オキソ−３−イソ プロピル−１−トリアゼンの溶液に、１ｇの粉末水酸化ナトリウムを加えた。こ の撹拌混合物に４３３μＩ　（５ｍｍｏｌ）の臭化アリルを加え：混合物を窒素 下、還流しながら２時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、残留物をジクロ ロメタンで抽出した。抽出物を水性亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、硫酸マグネシウムの層に通して濾過した。溶剤を蒸発させたとこ ろ、４５４ｍｇの褐色曲が得られた。油をシリカゲルに通してクロマトグラフィ ーし、５１のジクロロメタン　酢酸エチルで溶離したところ３４５ｍｇ才レンジ 色の油が得られた。この油を分別真空蒸留によってさらに生成したところ、１８ ０ｍｇの純粋な１−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−アリル−１ −トリアゼンが薄い黄色の油として得られた；１．９ｍｍＨｇでの沸点７４℃。 ＸＲ（ｆｉｌｍ）　３０１ｉ５．　２９Ｈｓ２９４２、　１５０２．　１４６０ ．　１４４５．　ｌ：１９０．　１２３ａ、１０６５．　１００６．　９４２　 Ｃ！ＩＩ−”７に）ス＃　６１．１ｇ２　（ｄ、６Ｋ）、３．４７４　（ｇａｐ ｔ蟲ｔ、Ｕ）、３．６４６　（（１，２１）Ｎ４、Ｏ２フ　（ｇ、３１ｒ）、５ ．２０４　（ｍ、２１）、５．８３２　（ｍ、１り。 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒドロキシプロピル）−１ −トリアゼン ＣＨｓＣＨＯＨＣＨ２Ｎ　ＣＣＨｓ）Ｎ２Ｏ□ＣＨｓ１０ｍｌのトリエチルアミ ンおよび２０ｍ１の石油エーテル中のＬｏｇ（０，１１２ｍｏｌ）のＮ−メチル −Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アミンの溶液をパルボトルに入れた。溶液を 一８０°Ｃに冷却し、排気し、そして６０ｐｓ　ｉの酸化窒素を装入した。７２ 時間後、圧力を解放し、反応混合物を窒素と共にフラッシュした。混合物にメタ ノール中の２５％ナトリウムメトキシド２０ｍ１を加えた。 混合物を１０分間撹拌し、石油エーテルを回転蒸発器で除去した。残留物を７５ ｍ１のメタノールに取り、０℃に冷却し、次に１０ｍ１の硫酸ジメチルを４加し た。混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を５０ｍ１の１０％ＮａＯＨで処理し た。溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸マグネシウ ムの層に通して濾過した。溶剤を蒸発させたところ、１４７ｇの粗生成物が得ら れた。粗製物質をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、２．１のジクロロメタ ン　酢酸エチルで溶離したところ１．２ｇの生成物が得られた・船、　δ　工、 １９９　（ｄ、コ町。 １−９２２　（ｍ、１Ｍ＞ｚ　コ、０λ５　（ｓ、コＨ）、　コ、コ０コ　（ｍ ＋”）＃　コ、ｓｇｓ　（ｍＪＨ）。 ２コフ　ｒｕｍ　（５，７５９）。 実施例１の手順を用い、そして２．２−ジエチル−１−ニトロソ−１−オキシヒ ドラジンナトリウム塩を以下の化合物の１つに代える：それぞれ以下のものが得 られる 実施例１の手順を用い、そして２．２−ジエチル−１−ニトロソ−１−オキソヒ ドロンノナトリウム塩を以下の化合物に代える：相当するｎ−プロピルエーテル 化合物が得られ、これをその後加水分解すると式■の次の化合物が得られる。 （ＣＺＨｌ）ｚＮＮｚｏｚｃＨｚｃＨｚｃＨｚｏ□ＮＵＮ　（Ｃ２Ｈ５）２１２ ｍｌの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．９４７ｇ　（０，０１２６ｍ ｏｌ）の２．２−ジエチル−１−二ト叱ノー１−オキシヒドラジンナトリウム塩 の部分溶液を０℃に冷却した。１２ｍ１のＴＨＦ中の７１３μｌ　（０，００６ ｍ０Ｌ）の１．３−７ヨードブロバンの溶液を、３０分かけて滴加した。水浴を 除去し、得られた反応混合物をアルゴン下で２５℃にて一晩撹拌した。反応混合 物へ５０ｍ１の蒸留水を加え、次にこれをエーテルで抽出した。エーテル層を亜 硫酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして硫酸マグネシウ ムの層を通して濾過した。溶剤を真空中で蒸発させたところ、１．１６ｇの粗生 成物が得られた。精製はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって行 った、５１の塩化メチレン、酢酸エチルを溶離剤として用いた。好ましい生成物 を含有するフラクシヨンを合わせ、真空中で蒸発したところ９６６ｍｇ　（２６ ％）の１．３−ヒス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イ ルオキシ）プロパンが得られた １１２ＮＮ（Ｎｏ）Ｏ−）ｆａ”　＋　工（５２）、！　−＞　Ｅｔ２ＩＮ（０ ）Ｎｏ（Ｑ１０）ｓｏｎ（０））ｍｚ（ＣｚＨｓ）ｚＮＮｚＣｈＣＨｚＣＨｚＯ ｚＮｚＮ　（Ｃ２Ｈ５）２工程１：　１７ｍ１のＤＭＦ中の２．　７ｇ　（１７ ，４１ｍｏｌ）の２．２−ジエチル温布した。添加が完了したら、水浴を除去し 、得られた反応混合物を２５℃で−の粗生成物が得られた。生成物ををシリカゲ ルに通してカラムクロマトグラフィーシ、ジクロロメタンで溶離したところ７０ ６ｍｇの純粋な１−（２−ブロモエトキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル− １−トリアゼンが得られた二ＸＲ（ｆｉｌｍ）、　２９５１０．２９６！。 ２８Ｂ０．　１５１０．　Ｌ５００．　１４５０．　１３８コ、１２４１．　１ ２コ５．　１０７０．　１００５　ａｒｍ　。 ＮＭＲ（ＣＤＣ工３）＃　δ　１．１０４　（ｔ、６り、コ、１２４　（ｑ、４ １）、３．５８２　（ｔ、２１Ｅ）。 （３））、２０９　（コロ）、１コ２　（４４）、１０９　（５６）、１０７　 （５ｇ）、１０１　（６４）。 １０２　（Ｗｏｏ）、＠４　（コ２）、７２　（３２）、５６　（３６）。 正確な買置：　Ｃ６Ｈ＋＜”ＢｒＮ！０２として計算された理論値　２４２．０ ３２７、およびＣｓＨ＋４７ｇＢｒＮ！Ｏ□として計算された理論値　２４０． Ｑ３４７；ＭＨ”としての実験値　２４２．０３５６および２４０．０４１７゜ 工程２：　５ｍｌのＤＭＦ中の１．　２７ｇ　（８，２ｍｍｏｌ）の２．２−ジ エチル−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩の溶液に、５ｍｌの ＴＨＦ中の４２５ｍｇ　（１，７ｍｍｏＬ）の１−（２−ブロモエトキン）−２ −オキソ−３゜３−ノエチルー１−トリアゼンの溶液を加え、得られた溶液を２ ５℃で一晩撹拌買を乾燥充填シリカゲル活性■で精製し、５１のジクロロメタン 　酢酸エチルで溶離したところ、純粋な１．２−ビス（３，３−ジエチル−２− オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキシ）エタンが得られた：工侃、δｉ、０ ９５１０２　（１００）、１８７　（７）、８ｇ　（２）、　８５　（５）、７ ５　（５）、７４　（３）、７２Ｃ１工】、　フ１　（４）、　フＯ（２）Ｊ　 ５８　（７）ｌ　５フ　（１７）、５６　（２０）、４フ　（２）。 ４５　（）３．　４４　（８フン、　４コ　（６）、４２　（２５）。 正確な買置：　Ｃｌ０Ｈ２４Ｎ６０４として計算された理論値　２９２．１８５ ４；Ｍ”としての実験値　２９２．１９１１゜ １−ビニルオキシー２−オキソ−３，３−ジエチル−１−ト１アゼン（ＣｚＨｂ ）　ｚＮＮ２ｃｈｃＨ＝ｃ１１ｚＮａＯＨ，還流 １：ｔ２ＮＮ　（０）ＮＯＣＨ２ｃＨ２Ｂｒ　Ｅｔ２Ｎ’Ｎ　（０）ＮＯＣ）ｉ −ＣＨ２実施例１６ 分析　Ｃ、Ｈ、Ｎ　ＣＭ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　＜　０４３　（！：　シテ計算された 理論値：Ｃ１３０，００％；８．　６．　６６％、Ｎ、２３．３３％。実験値： Ｃ，３０，０９％、Ｈ，６゜７２％；Ｎ、２３．３０％。 Ｅｔ２ＮＮ（Ｎｏ）ｏ−Ｈａ”　＋　ＣＣｌ５Ｏ２１Ｊ＠２−　Ｅｔ２ＮＮ（０ ３ＮＯ５０２Ｎ）ｆ＠２新規な合成方法 上記実施例の式（１）のいくつかの化合物の製造では、新規な合成方法が用いら れる。以下の記載はこれらの新規な合成方法をさらに詳しく説明するものである 。下記の第１および第２の新規合成方法では、Ｒ１およびＲ２が同一ではない式 （１）の化合物を製造しうる。上記実施例９Ａおよび１０でこれらの２つの方法 を説明する。下記の第３の新規な合成方法では、Ｒ３が式−（ＣＨ２）、０　（ ＮＯ）Ｎ　Ｎ　Ｒ＋　Ｒ２の基である式（１）の化合物を製造する。第３の方法 は上記実施例１４て例示されている。 （例えば、ＮａＯＨ等） 上記の反応式において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は式■で定義した通りであり、Ｘ は電子性のＲ２に対する脱離基（例えば、ハロ）である。反応は適当な溶剤（例 えば、３　］の］無水Ｔｌ−ＩＦ：ＤＭＦ）中、室温付近（約２５℃）で行う。 第２の新規な合成方法 適当な溶剤（例えば、石油エーテル）中の式ＲＩＲ２Ｎ　Ｈの非対称第２アミン の溶液を、（約６０ｐｓ　ｉおよび約−８０℃の）酸化窒素と共に装入する。溶 液から析出する不安定な複合体は単離せず、メタノール中のナトリウムメトキシ ド（または適当な溶剤中の類似化合物）で処理する。その後、適当な電子化合物 と約０°Ｃで反応させる。Ｒ１およびＲ２が同一ではなく、Ｒ３がアルキル基構 成部分である式Ｉの化合物が得られる。 第３の新規な合成方法 Ｒ１が式−（ＣＨ２）−ＯＮＮ　（０）ＮＲ１Ｒ２（ｎは２−８の整数であり、 Ｒ１およびＲ２は式■で定義した通りである）である式（１）のイし合物を製造 する方法。 この方法では、式Ｒ＋　Ｒ２Ｎ　（Ｎ　Ｏ）　Ｎ　Ｏ−Ｍ　”　（Ｍ″番まアル カｉ）金属イオンである）の化合物を適当な溶剤（例えば、ＴＩＩＦ）中でスジ １ノー（こし、約ｏ’ｃ＋こて式Ｘ（ＣＨ２）　、Ｘ　（Ｘはハロまたは別の脱 離基である）の２官＊ｌ：（＋ｉ３［子化合物で処理する。その後、温度を室温 付近（約２５°Ｃ）に上げる。 薬理学的試験 平均動脈圧（ＭＡＰ）および大動脈直径における薬ａｊの効果オスのスプラグー ドーリーラ・ノドのＭＡＰ圧への式Ｉの（化合物の効果を、ヘノ々リンを加えた 食塩水を含むカテーテルを経て左頚動脈（こ接続した圧力変換器を用いて測定し た。ＭＡＰはガラスリコーダ−で記録した。う・ノドを３５ｍｇ／ｋｇの初期投 与量のネンブタールで、そして必要なら１より少量を繰り返し注射して麻酔した 。試験物質を０．９％塩化ナトリウムに溶解し、を旨示投与量をラットにカテー テルを経て左頚静脈に注入した。 青１ ■−アルコキソー２−オキソー３．３−シアルキＪレー１−トリアゼン１の血圧 低下効果 投与量　ＭＡＰ　（ｍｍＨｇ） 薬剤　（ｕｍｏｌ／ｋｇ）　初期　最低　最終２１　エトキシ誘導体は、麻酔し なかったオスのウィスターキラートラットで試験した。薬剤は、５％のデキスト ロースに溶解した後、静脈内ポーラス１こよって投与した。圧力変換器は右頚動 脈に接続し、ＭＡＰはグラスモデル２８００　８一チヤンネルｇ己録器でｇ己録 した。 ２　注入後の時間は括弧内に示す。 表１の試験において、５ＮＰ（ｆなわち、ニトロプルシドナトリウム）を対照と して用いた。これは臨床的に有用な血管拡張薬であるが、作用時間は表Ｉの化合 物よりもずっと短かった。結果から、式■の化合物は長く作用する抗高血圧置薬 であり、血圧を長時間有意に低下させることが分かる。 表１のデータとは対照的に、別の２匹のラットにまたＥｔ２ＮＮ　（０）ＮＯＭ ｅおよび／またはＥ　ｔｚＮＮ　（０）ＮＯＥｔを静脈内投与したが、この薬剤 の投与ではＭＡＰに効果は生じなかった。これらのラットではどっちつかずの効 果であったが（例えば、１匹の動物は、食餌治療実験の際の肺の偶発的な貫通に より、試験日の早くから重症の虚血性症状を示した）、標準的な分離血管リング 形成による試験によって、Ｅ　ｔ、ＮＮ　（０）ＮＯＥｔには血管緊張低下薬と しての固有の活性があると判定された。ニューシーラントホワイトラビットから の胸の大動脈リングを３７℃のｐ夏−１１，４の緩衝液中に吊るし、それぞれに Ｌｏｇの予備荷重を加えた。２時間の平衡時間の後、リングをノルエピネフリン で予備収縮させた。Ｅ　ｔ　２ＮＮ　（０）　ＮＯＥ　ｔを器官の浴に１０−９ からｌｏ−３Ｍに連続的に上げた濃度で加えることによって誘導された弛緩をダ ラムで測定することにより、投与量−反応曲線を化合物について作成した（図１ 参照）。試験した３つのリングは全て１０−７から１０−’Ｍの濃度で有意な血 管緊張低下を示した。我々は、本化合物が実際に高血圧の治療に有効な再現性お よび信頼性のある血管緊張低下効果をもたらす化合物であると結論を下す。 ラビットを用いたインヒポ試験では、上記実施例６で合成したアセタール誘導体 も活性であることが証明された。化合物（１１，４ｍｇ）を１．０ｍｌのリン酸 塩パンファー食塩水に溶解し、そして０．９ｍｌを６．５ポンドのニューシーラ ントホワイトラビットに静脈内注射した。表１の試験ラットに用いたのと同様な 手順で、血行力学的データをラビットで集めた。この２０　ｕｍｏｌ／　ｋ　ｇ の投与量で、血圧は表Ｈに示すような挙動をした。ＭＡＰは低い平坦域に急速に 低下し、注射して１５分後に実験を終えるまで低い値に留まった。 表１１ｒ １−（メトキシメチレンオキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリア ゼンの降圧効果 収縮圧　弛緩圧　ＭＡＰ 注射後の時間　（ｍｍ）　（ｍｍ）　（ｍｍ）０（基準値）　９０　５０　６６ １分　７０　２５　４０ １０分　６８　２０　３２ １５分　７０　２５　３６ 本発明の化合物は、血圧の低下が好ましいどのような心臓血管疾患の治療法にも 有用である。これらの疾患には慢性高血圧、高血圧発症、急性うつ血性心不全、 狭心症、急性心筋梗塞、左心室不全、脳血管不全および頭蓋内出血等がある。こ れらの長時間作用性薬剤は、慢性疾患の治療で経口投与するのが有利であると考 本発明の薬剤組成物は、有効量の式Ｉの化合物およびその薬学的担体よりなる。 担体は一般に用いられるどのようなものでもよく、安定性および溶解変のような 薬学的な問題によってのみ限定される。静脈内投与の場合、担体は滅菌水性担体 であり、可溶化剤、バッファー、防腐剤、酸化防止剤、キレート化剤、および浸 透圧調整薬剤、例えばデキストロースまたは塩化ナトリウムを含有していてもよ い。注入剤組成物に有効な薬剤担体の要件は、当業者に周知である。（“Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ’、Ｊ。 Ｂ　リピンコット社、フィラデルフィア、１９８２、バンカー・アンド・カルマ −出版、ｐ、２３８−２５０を参照、また市販の静脈内注射溶液を挙げているＡ インビトロ血管弛緩効果 ＦＩＧ、　＃１ １＋　＋、＋＋＋−ＰＣＴＡＩＳ　９２１０８０７８フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，ロ　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５３ ５　９４５４−４ＣＣ０７Ｄ　２１１／９８　９１６５−４Ｃ２９５／２２　Ａ 　８２１７−４Ｃ Ｚ　８２１７−４Ｃ （７２）発明者　サーヴエドラ、ジョセフ・ユークリッドアメリカ合衆国メリー ランド州２１７０８．サーモンド、ブラウンズ・レーン　７１８９Ｉ

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. １．有効量の以下の式の化合物およびその薬剤的に許容できる担体からなる医薬 組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖アルキル 、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択されるか；または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の群：▲数式、 化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選択さ れる複素環を形成する （式中、ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１−８直鎖アルキル、Ｃ３−８分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロ アルキル、非置換または置換アリールであり、そしてＲ５は水素、Ｃ１−６直鎖 アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）； Ｒ３は以下の群： Ｃ１−１２直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−１２直鎖 アルキル、 Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖アルキル、 Ｃ２−１２直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ２−１２直鎖 オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖オレフィン、 Ｃ１−１２アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、カルボネートま たはカルバメート誘導体から選択されるか；またはＲ３は式：−（ＣＨ２）ｎ− 〇ＮＮ（０）ＮＲ１Ｒ２（式中、ｎは２−８の整数であり、Ｒ１およびＲ２は上 記の定義通りである）の基である；ただし、Ｒ１、ＲおよびＲ３は酸素または窒 素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない］。
  2. ２．組成物が注射可能な組成物であり、薬剤的に許容できる担体が滅菌されてい る請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
  3. ３．組成物が錠剤、カプセル剤または摂取しうる液体の形態である請求の範囲第 １項に記載の医薬組成物。
  4. ４．組成物が式Ｉの化合物を約０．０１〜３０ｍｇ含む請求の範囲第１項に記載 の医薬組成物。
  5. ５．Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖アル キル、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択され；そして Ｒ３は以下の群： Ｃ１−１２直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−１２直鎖 アルキル、 Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖アルキル、 Ｃ２−１２直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ２−１２直鎖 オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖オレフィン、 Ｃ１−１２アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、カルボネートま たはカルバメート誘導体から選択され；またはただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は 酸素または窒素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない、請求の範 囲第１項に記載の医薬組成物。
  6. ６．Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と−緒になって以下の群：▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼から選択される複素現を形成する （式中、ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−８分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロ アルキル、非置換または置換アリールであり、そしてＲ５は水素、Ｃ１−６直鎖 アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）、請求の範囲第１項に記載の医 薬組成物。
  7. ７．組成物が注射可能な組成物であり、薬剤的に許容できる担体が滅菌されてい る請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。
  8. ８．式Ｉの化合物が以下のもの： １−ｎ−プロボキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−メ トキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（２−ヒドロキ シプロボキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、 １−エトキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−アリルオ キシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（２−ブロモエト キシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（メトキシメチ レンオキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、 １−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリア ゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−メチル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−アリル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒドロキシプロピル）−１ −トリアゼン、 １，３−ビス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキ シ）プロパン、 １，２−ビス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキ シ）エタン、 １−ビニルオキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、または１ −ジメチルアミノスルホニルオキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリ アゼン、 てある請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
  9. ９．式Ｉの化合物が以下のもの： １−ｎ−プロボキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−メ トキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（２−ヒドロキ シプロボキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、 １−エトキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−アリルオ キシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（２−ブロモエト キシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（メトキシメチ レンオキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、 １−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリア ゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−メチル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−アリル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒドロキシプロピル）−１ −トリアゼン、 １，３−ビス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキ シ）プロパン、 １，２−ビス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキ シ）エタン、 １−ビニルオキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、または１ −ジメチルアミノスルホニルオキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリ アゼン、 である請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
  10. １０．患者の血圧を下げることによって障害を治療しうるような、それを必要と する患者における心臓血管障害を治療する方法であって、該方法は、それを必要 とする患者に降圧に有効な量の以下の式の化合物およびその薬剤的に許容できる 担体を投与することからなる方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ１は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖アルキル 、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択されるか；または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と−緒になって以下の群：▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、 化学式、表等があります▼から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１−８直鎖アルキル、Ｃ３−８分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロ アルキル、非置換または置換アリールであり、そしてＲ５は水素、Ｃ１−６直鎖 アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）；そしてＲ３は以下の群： Ｃ１−１２直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−１２直鎖 アルキル、 Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖アルキル、 Ｃ２−１２直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ２−１２直鎖 オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖オレフィン、 Ｃ１−１２アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、カルボネートま たはカルバメート誘導体から選択されるか；またはＲ３は式：−（ＣＨ２）ｎ− 〇ＮＮ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、ｎは２−８の整数であり、Ｒ１およびＲ２は上 記の定義通りである）の基である；ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は酸素または 窒素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない］。
  11. １１．治療される心臓血管障害が慢性高血圧症、高血圧性発作、急性鬱血性心臓 機能不全、アンギナ、急性心筋梗塞、左心室不全、脳血管性不全症および頭蓋内 出血である請求の範囲第１０項に記載の方法。
  12. １２．心臓血管障害が慢性高血圧症、高血圧性発作、急性鬱血性心臓機能不全ま たは急性心筋梗塞である請求の範囲第１０項に記載の方法。
  13. １３．Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖ア ルキル、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝頭アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択され；そして Ｒ３は以下の群： Ｃ１−１２直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−１２直鎖 アルキル、 Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖アルキル、 Ｃ２−１２直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ２−１２直鎖 オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖オレフィン、 Ｃ１−１２アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、カルボネートま たはカルバメート誘導体から選択され； ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は酸素または窒素原子のα位にハロまたはヒドロ キシ置換基をもたない、請求の範囲第１０項に記載の方法。
  14. １４．Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の群：▲ 数式、化学式、表等があります▼ から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１−８直鎖アルキル、Ｃ３−８分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロ アルキル、非置換または置換アリールであり、そしてＲ５は水素、Ｃ１−６直鎖 アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）、請求の範囲第１０項に記載の 方法。
  15. １５．式Ｉの化合物が以下のもの： １−ｎ−プロボキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−メ トキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（２−ヒドロキ シプロボキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、 １−エトキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−アリルオ キシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（２−ブロモエト キシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（メトキシメチ レンオキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、 １−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリア ゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−メチル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−アリル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒドロキシプロピル）−１ −トリアゼン、 １，３−ビス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキ シ）プロパン、 １，２−ビス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキ ン）エタン、 １−ビニルオキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、または１ −ジメチルアミノスルホニルオキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリ アゼン、 である請求の範囲第１０項に記載の方法。
  16. １６．それを必要とする患者における高血圧症を治療する方法であって、該方法 は、患者に降圧に有効な量の以下の式の化合物およびその薬剤的に許容できる担 体を投与することからなる方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖アルキル 、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択されるか；または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の群：▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、 化学式、表等があります▼から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１−８直鎖アルキル、Ｃ３−８分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロ アルキル、非置換または置換アリールであり、そしてＲ５は水素、Ｃ１−６直鎖 アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）；そしてＲ３は以下の群： Ｃ１−１２直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−１２直鎖 アルキル、 Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖アルキル、 Ｃ２−１２直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ２−１２直鎖 オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖オレフィン、 Ｃ１−１２アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、カルボネートま たはカルバメート誘導体から選択されるか；またはＲ３は式：−（ＣＨ２）ｎ− 〇ＮＮ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、ｎは２−８の整数であり、Ｒ１およびＲ２は上 記の定義通りである）の基である；ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は酸素または 窒素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない］。
  17. １７．Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖ア ルキル、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択され；そして Ｒ３は以下の群： Ｃ１−１２直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−１２直鎖 アルキル、 Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖アルキル、 Ｃ２−１２直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ２−１２直鎖 オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖オレフィン、 Ｃ１−１２アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、カルボネートま たはカルバメート誘導体から選択され；またはただし、ＲＩ、Ｒ２およびＲ３は 酸素または窒素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない、請求の範 囲第１６項に記載の方法。
  18. １８．式Ｉの化合物が以下のもの： １−ｎ−プロボキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−メ トキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（２−ヒドロキ シプロボキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、 １−エトキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−アリルオ キシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（２−ブロモエト キシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、１−（メトキシメチ レンオキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、 １−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリア ゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−メチル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−アリル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒドロキシプロピル）−１ −トリアゼン、 １，３−ビス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキ シ）プロパン、 １，２−ビス（３，３−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イルオキ シ）エタン、 １−ビニルオキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリアゼン、または１ −ジメチルアミノスルホニルオキシ−２−オキソ−３，３−ジエチル−１−トリ アゼン、 である請求の範囲第１６項に記載の方法。
  19. １９．以下の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖アルキル 、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖木レフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択されるか；または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の群：▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、 化学式、表等があります▼から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１−８直鎖アルキル、Ｃ３−８分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロ アルキル、非置換または置換アリールであり、そしてＲ５は水素、Ｃ１−６直鎖 アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）；そしてＲ３は以下の群： Ｃ１−１２直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−１２直鎖 アルキル、 Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖アルキル、 Ｃ２−１２直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ２−１２直鎖 オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖オレフィン、 Ｃ１−１２アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、カルボネートま たはカルバメート誘導体から選択されるか；またはＲ３は式：−（ＣＨ２）ｎ− ＯＮＮ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、ｎは２−８の整数であり、Ｒ１およびＲ２は上 記の定義通りである）の基である；ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少な くとも１つは上記のオレフィン基または複素原子置換の直鎖または分枝鎖アルキ ル基またはオレフィン基であり；またさらにＲ１、Ｒ２およびＲ３は酸素または 窒素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない］。
  20. ２０．Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖ア ルキル、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択される請求の範囲第１９項に記載の化合物。
  21. ２１．以下の式の化合物の製造方法であり：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖アルキル 、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択されるか；または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の群：▲数式、 化学式、表等があります▼ から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１−８直鎖アルキル、Ｃ３−８分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロ アルキル、非置換または置換アリールであり、そしてＲ５は水素、Ｃ１−６直鎖 アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）； Ｒ３は以下の群： Ｃ１−１２直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−１２直鎖 アルキル、 Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖アルキル、 Ｃ２−１２直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ２−１２は直 鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置換されたＣ３−１２分枝 鎖オレフィン、 Ｃ１−１２アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、カルボネートま たはカルバメート誘導体から選択されるか；またはＲ３は式：−（ＣＨ２）ｎ− ＯＮＮ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、ｎは２−８の整数であり、Ｒ１およびＲ２は上 記の定義通りである）の基である；ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は酸素または 窒素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない］； 該方法は、式：Ｒ１ＮＨＮ（Ｏ）ＮＯＲ３（式中、Ｒ１およびＲ３は上記の定義 通りである）の化合物を式：Ｒ２Ｘ（式中、Ｒ２は上記の定義通りであり、Ｘは 親電子試薬の脱離基である）の化合物と塩基の存在下に反応させることからなる 上記方法。
  22. ２２．以下の式の化合物の製造方法であり：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は同一または異なっており、以下の群：Ｃ１−１２直鎖アルキル 、 Ｃ１−１２アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、Ｃ２−１２ヒドロ キシまたはハロ置換直鎖アルキル、Ｃ３−１２分枝鎖アルキル、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ置換分枝鎖アルキ ル、Ｃ３−１２直鎖オレフィン、 Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジル置換直 鎖オレフィン、 Ｃ３−１２分枝鎖オレフィン、および Ｃ３−１２ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキン、ハロまたはベンジル置換分 枝鎖オレフィンから選択されるか；または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の群：▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、 化学式、表等があります▼から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から１２であり、ｙは１または２であり、ｚは１から５であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１−８直鎖アルキル、Ｃ３−８分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロ アルキル、非置換または置換アリールであり、そしてＲ５は水素、Ｃ１−６直鎖 アルキルまたはＣ３−６分枝鎖アルキルである）；そしてＲ３は式：−（ＣＨ２ ）ｎ−ＯＮＮ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、ｎは２−８の整数であり、Ｒ１およびＲ ２は上記の定義通りである）の基である；ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は酸素 または窒素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない］； 該方法は、式：Ｒ１Ｒ２ＮＮ（Ｏ）ＮＯ−Ｍ＋（式中、Ｍ＋はアルカリ金属イオ ンであり、Ｒ１およびＲ２は上記の定義通りである）の化合物を式：Ｘ（ＣＨ２ ）ｎＸ（式中、Ｘは親電子試薬の脱離基であり、ｎは上記の定義通りである）の 二官能性親電子試薬と反応させることからなる上記方法。
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