JP2018162278A - 抗ウイルス化合物の固体形態 - Google Patents

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Abstract

【課題】5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物I)の結晶固体形態および非晶質形態を提供すること。【解決手段】抗HCV化合物5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物I)の結晶固体形態および非晶質形態を固体状態で調製し、特徴付けた。また、結晶形態を製造するプロセスおよび使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第61/684,297号(2012年8月17日出願)、および米国出願第13/800,991号(2013年3月13日出願)に対する優先権を主張する。これらの両方の全体は、本明細書中に参照によって組み込まれる。
背景
本開示は、一般に、抗ウイルス化合物5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸の結晶固体形態および非晶質固体形態、それらの形態を作製するプロセス、ならびに治療上の使用方法に関する。
C型肝炎は、肝疾患を特徴とする肝臓の慢性ウイルス疾患と認識されている。肝臓を標的とする薬物は、広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によって、薬物の有用性が制限されている。C型肝炎ウイルス(HCV)の阻害剤は、HCV感染症の発生および進行を制限するのに有用であり、HCVの診断アッセイにおいても有用である。
本明細書では化合物Iと称する化合物5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸は、例えば国際公開第2011/088345号に記載の通り、有効な抗HCV薬剤であることが公知である。しかし化合物Iは、今までいかなる結晶性または非晶質固体形態でも公知ではなかった。
国際公開第2011/088345号
要旨
本開示は、化合物Iの非晶質および結晶の形態、化合物Iの水和物および溶媒和物を提供することによって、こうした必要性等を満たす。本開示はまた、結晶形態を作製するプロセス、およびHCVの処置においてそれらを使用する方法を提供する。具体的には、化合物Iの12種類の結晶固体形態が、様々なスクリーニング技術によって発見された。形態IIは、周囲条件で安定かつ非吸湿性である通り、無水結晶形態である。他の形態は、水和物、溶媒和物、または脱溶媒和形態である。下記の結晶形態に加えて、一実施形態では、非晶質固体形態も提供する。
一実施形態は、回折計によりCu−Kα放射線を使用して決定して、以下のピーク:4.0、7.3、8.1、17.9、または21.8°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物(化合物Iの形態I)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.5、6.0、16.9、18.1、または21.3°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物Iの形態II)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.1、6.8、8.9、17.4、または21.4°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物および/または溶媒和物(化合物Iの形態III)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.1、7.0、9.0、17.7、および21.8°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物および/または溶媒和物(化合物Iの形態IV)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.2、7.0、7.8、8.4、または21.1°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸溶媒和物(化合物Iの形態V)である。
一実施形態では、溶媒和物は、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)溶媒和物(化合物Iの形態V−MTBE)、イソプロピルアルコール(IPA)溶媒和物(化合物Iの形態V−IPA)、エタノール(EtOH)溶媒和物(化合物Iの形態V−EtOH)、メチルエチルケトン溶媒和物(MEK)溶媒和物(化合物Iの形態V−MEK)、および2−メチルテトラヒドロフラン(2−Me−THF)溶媒和物(化合物Iの形態V−2−Me−THF)からなる群から選択される。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.3、7.0、8.1、17.2、19.0°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸ジイソプロピルエーテル溶媒和物(化合物Iの形態VI)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.6、5.9、8.8、9.3、または21.5°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルアルコール溶媒和物(化合物Iの形態VII)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:3.8、7.7、7.9、18.0、または21.7°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸一水和物(化合物Iの形態VIII)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.3、7.0、7.7、8.5、または16.9°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エタノール溶媒和物(化合物Iの形態IX)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:6.9、8.0、15.7、16.1、または17.5°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチルエチルケトン(化合物Iの形態X)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.4、5.7、7.0、7.9、または8.6°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物Iの形態XI)である。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.5、6.4、7.1、8.5、または8.9°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エタノール溶媒和物(化合物Iの形態XII)である。
一実施形態は、C型肝炎ウイルス(HCV)に罹患している対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の全体を通して記載する化合物を投与するステップを含む方法を対象とする。
別の実施形態では、全体を通して記載する化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、水ならびにアセトニトリル、メタノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒と接触させ、それによって化合物Iの形態Iを形成するステップを含む、化合物Iの形態Iを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、アセトニトリルと接触させ、それによって化合物Iの形態IIを形成するステップを含む、化合物Iの形態IIを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態IIIを形成するステップを含む、化合物Iの形態IIIを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態IVを形成するステップを含む、化合物Iの形態IVを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、メチルtert−ブチルエーテル、イソプロピルアルコールと水の混合物、エタノールと水の混合物、メチルエチルケトンとヘプタンの混合物、および2−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物と接触させ、それによってそれぞれ化合物Iの形態V−MTBE、化合物Iの形態V−IPA、化合物Iの形態V−EtOH、化合物Iの形態V−MEK、または化合物Iの形態V−2−Me−THFを形成するステップを含む、化合物Iの形態V−MTBE、化合物Iの形態V−IPA、化合物Iの形態V−EtOH、化合物Iの形態V−MEK、または化合物Iの形態V−2−Me−THFを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、ジイソプロピルエーテルと接触させ、それによって化合物Iの形態VIを形成するステップを含む、化合物Iの形態VIを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、イソプロピルアルコールと接触させ、それによって化合物Iの形態VIIを形成するステップを含む、化合物Iの形態VIIを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態VIIIを形成するステップを含む、化合物Iの形態VIIIを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールと接触させ、それによって化合物Iの形態IXを形成するステップを含む、化合物Iの形態IXを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、メチルエチルケトンと接触させ、それによって化合物Iの形態Xを形成するステップを含む、化合物Iの形態Xを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、請求項69に記載の化合物Iの形態Xを脱溶媒和し、それによって化合物Iの形態XIを形成するステップを含む、化合物Iの形態XIを作製するプロセスを提供する。
別の実施形態では、請求項1に記載の化合物Iの形態Iを水中でエタノールと接触させ、それによって化合物Iの形態XIIを形成するステップを含む、化合物Iの形態XIIを作製するプロセスを提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
回折計によりCu−Kα放射線を使用して決定して、以下のピーク:4.0、7.3、8.1、17.9、または21.8°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物(化合物Iの形態I)。
(項目2)
前記ディフラクトグラムが、4.0、7.3、8.1、17.9、および21.8°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目3)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図1に示されている通りである、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目4)
約55℃〜約115℃および約127℃における2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目5)
前記DSC曲線が、実質的に図2に示されている通りである、項目4に記載の化合物Iの形態I。
(項目6)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約95℃において約5.4%の重量損失を特徴とする、項目1に記載の化合物Iの形態I。
(項目7)
前記TGAが、実質的に図2に示されている通りである、項目6に記載の化合物Iの形態I。
(項目8)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.5、6.0、16.9、18.1、または21.3°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物Iの形態II)。
(項目9)
前記ディフラクトグラムが、5.5、6.0、16.9、18.1、および21.3°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目8に記載の化合物Iの形態II。
(項目10)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図4に示されている通りである、項目8に記載の化合物Iの形態II。
(項目11)
約162℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目8に記載の化合物Iの形態II。
(項目12)
前記DSC曲線が、実質的に図5に示されている通りである、項目11に記載の化合物Iの形態II。
(項目13)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約120℃において約0.2%の重量損失を特徴とする、項目8に記載の化合物Iの形態II。
(項目14)
前記TGAが、実質的に図5に示されている通りである、項目13に記載の化合物Iの形態II。
(項目15)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.1、6.8、8.9、17.4、または21.4°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物および/または溶媒和物(化合物Iの形態III)。
(項目16)
前記化合物が水和物である、項目15に記載の化合物1の形態III。
(項目17)
前記化合物が、エタノール溶媒和物(化合物Iの形態III−EtOH)である、項目15に記載の化合物1の形態III。
(項目18)
前記ディフラクトグラムが、4.1、6.8、8.9、17.4、および21.4°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目15に記載の化合物Iの形態III。
(項目19)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図8に示されている通りである、項目18に記載の化合物Iの形態III。
(項目20)
約80℃〜約110℃および約135℃における2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目15に記載の化合物Iの形態III。
(項目21)
前記DSC曲線が、実質的に図9に示されている通りである、項目20に記載の化合物Iの形態III。
(項目22)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約70℃において約1.6%および約150℃において2.8%の2つの重量損失事象を特徴とする、項目15に記載の化合物Iの形態III。
(項目23)
前記TGAが、実質的に図9に示されている通りである、項目22に記載の化合物Iの形態III。
(項目24)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.1、7.0、9.0、17.7、および21.8°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物および/または溶媒和物(化合物Iの形態IV)。
(項目25)
前記化合物が水和物である、項目24に記載の化合物1の形態IV。
(項目26)
前記化合物が、エタノール溶媒和物(化合物Iの形態IV−EtOH)である、項目24に記載の化合物1の形態IV。
(項目27)
前記ディフラクトグラムが、4.1、7.0、9.0、17.7、および21.8°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目24に記載の化合物Iの形態IV。
(項目28)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図10に示されている通りである、項目27に記載の化合物Iの形態IV。
(項目29)
約78℃〜約110℃および約133℃における2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目24に記載の化合物Iの形態IV。
(項目30)
前記DSC曲線が、実質的に図11に示されている通りである、項目29に記載の化合物Iの形態IV。
(項目31)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約50℃において約1.2%および約100℃において1.6%の2つの重量損失事象を特徴とする、項目24に記載の化合物Iの形態IV。
(項目32)
前記TGAが、実質的に図11に示されている通りである、項目31に記載の化合物Iの形態IV。
(項目33)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.2、7.0、7.8、8.4、または21.1°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸溶媒和物(化合物Iの形態V)。
(項目34)
前記溶媒和物が、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)溶媒和物(化合物Iの形態V−MTBE)、イソプロピルアルコール(IPA)溶媒和物(化合物Iの形態V−IPA)、エタノール(EtOH)溶媒和物(化合物Iの形態V−EtOH)、メチルエチルケトン溶媒和物(MEK)溶媒和物(化合物Iの形態V−MEK)、および2−メチルテトラヒドロフラン(2−Me−THF)溶媒和物(化合物Iの形態V−2−Me−THF)からなる群から選択される、項目33に記載の化合物Iの形態V。
(項目35)
前記ディフラクトグラムが、4.2、7.0、7.8、8.4、および21.1°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目34に記載の化合物Iの形態V。
(項目36)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図12に示されている通りである、項目33に記載の化合物Iの形態V。
(項目37)
化合物Iの形態V−EtOHが、約133℃〜約141℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目33に記載の化合物Iの形態V。
(項目38)
前記DSC曲線が、実質的に図13に示されている通りである、項目37に記載の化合物Iの形態V。
(項目39)
熱重量分析(TGA)によって測定して、化合物Iの形態V−MTBEでは約120℃において約4.8%、化合物Iの形態V−IPAでは約130℃において4.2%、および化合物Iの形態V−EtOHでは約140℃において3.5%の重量損失を特徴とする、項目34に記載の化合物Iの形態V。
(項目40)
前記TGAが、実質的に図13に示されている通りである、項目39に記載の化合物Iの形態V。
(項目41)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.3、7.0、8.1、17.2、19.0°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸ジイソプロピルエーテル溶媒和物(化合物Iの形態VI)。
(項目42)
前記ディフラクトグラムが、5.3、7.0、8.1、17.2、および19.0°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目41に記載の化合物Iの形態VI。
(項目43)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図14に示されている通りである、項目42に記載の化合物Iの形態VI。
(項目44)
約147℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目41に記載の化合物Iの形態VI。
(項目45)
前記DSC曲線が、実質的に図15に示されている通りである、項目44に記載の化合物Iの形態VI。
(項目46)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約150℃において約4.6%の重量損失を特徴とする、項目41に記載の化合物Iの形態VI。
(項目47)
前記TGAが、実質的に図15に示されている通りである、項目46に記載の化合物Iの形態VI。
(項目48)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.6、5.9、8.8、9.3、または21.5°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルアルコール溶媒和物(化合物Iの形態VII)。
(項目49)
前記ディフラクトグラムが、4.6、5.9、8.8、9.3、および21.5°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目48に記載の化合物Iの形態VII。
(項目50)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図16に示されている通りである、項目49に記載の化合物Iの形態VII。
(項目51)
約128℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目48に記載の化合物Iの形態VII。
(項目52)
前記DSC曲線が、実質的に図17に示されている通りである、項目51に記載の化合物Iの形態VII。
(項目53)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約140℃において約11.3%の重量損失を特徴とする、項目48に記載の化合物Iの形態VII。
(項目54)
前記TGAが、実質的に図17に示されている通りである、項目53に記載の化合物Iの形態VII。
(項目55)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:3.8、7.7、7.9、18.0、または21.7°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸一水和物(化合物Iの形態VIII)。
(項目56)
前記ディフラクトグラムが、3.8、7.7、7.9、18.0、および21.7°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目55に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目57)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図18に示されている通りである、項目56に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目58)
約144℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目55に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目59)
前記DSC曲線が、実質的に図19に示されている通りである、項目58に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目60)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約100℃において約3.2%の重量損失を特徴とする、項目55に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目61)
前記TGAが、実質的に図19に示されている通りである、項目60に記載の化合物Iの形態VIII。
(項目62)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.3、7.0、7.7、8.5、または16.9°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エタノール溶媒和物(化合物Iの形態IX)。
(項目63)
前記ディフラクトグラムが、4.3、7.0、7.7、8.5、および16.9°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目62に記載の化合物Iの形態IX。
(項目64)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図20に示されている通りである、項目63に記載の化合物Iの形態IX。
(項目65)
約152℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目62に記載の化合物Iの形態IX。
(項目66)
前記DSC曲線が、実質的に図21に示されている通りである、項目65に記載の化合物Iの形態IX。
(項目67)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約150℃において約3.1%の重量損失を特徴とする、項目62に記載の化合物Iの形態IX。
(項目68)
前記TGAが、実質的に図21に示されている通りである、項目67に記載の化合物Iの形態IX。
(項目69)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:6.9、8.0、15.7、16.1、または17.5°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチルエチルケトン(化合物Iの形態X)。
(項目70)
前記ディフラクトグラムが、6.9、8.0、15.7、16.1、および17.5°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目69に記載の化合物Iの形態X。
(項目71)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図22に示されている通りである、項目70に記載の化合物Iの形態X。
(項目72)
約150℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする、項目69に記載の化合物Iの形態X。
(項目73)
前記DSC曲線が、実質的に図23に示されている通りである、項目72に記載の化合物Iの形態X。
(項目74)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約150℃において約3.1%の重量損失を特徴とする、項目69に記載の化合物Iの形態X。
(項目75)
前記TGAが、実質的に図23に示されている通りである、項目74に記載の化合物Iの形態X。
(項目76)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.4、5.7、7.0、7.9、または8.6°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物Iの形態XI)。
(項目77)
前記ディフラクトグラムが、5.4、5.7、7.0、7.9、および8.6°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目76に記載の化合物Iの形態XI。
(項目78)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図24に示されている通りである、項目77に記載の化合物Iの形態XI。
(項目79)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約160℃において約3%の重量損失を特徴とする、項目76に記載の化合物Iの形態XI。
(項目80)
前記TGAが、実質的に図25に示されている通りである、項目79に記載の化合物Iの形態XI。
(項目81)
回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.5、6.4、7.1、8.5、または8.9°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エタノール溶媒和物(化合物Iの形態XII)。
(項目82)
前記ディフラクトグラムが、4.5、6.4、7.1、8.5、および8.9°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、項目81に記載の化合物Iの形態XII。
(項目83)
前記ディフラクトグラムが、実質的に図26に示されている通りである、項目82に記載の化合物Iの形態XII。
(項目84)
熱重量分析(TGA)によって測定して、約100℃において約4.9%の重量損失を特徴とする、項目81に記載の化合物Iの形態XII。
(項目85)
前記TGAが、実質的に図27に示されている通りである、項目84に記載の化合物Iの形態XII。
(項目86)
非晶質5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(非晶質化合物I)。
(項目87)
X線粉末ディフラクトグラムが回折計でCu−Kαを使用して決定され、ディフラクトグラムが、実質的に図28に示されている通りである、項目86に記載の非晶質化合物I。
(項目88)
C型肝炎ウイルス(HCV)に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の先の任意の項目に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目89)
前記対象に少なくとも1つの抗HCV薬剤をさらに投与するステップを含む、項目88に記載の方法。
(項目90)
前記抗HCV薬剤が、リバビリン、


からなる群から選択される化合物である、項目89に記載の方法。
(項目91)
項目1〜87の一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目92)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、水ならびにアセトニトリル、メタノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒と接触させ、それによって化合物Iの形態Iを形成するステップを含む、項目1に記載の化合物Iの形態Iを作製するプロセス。
(項目93)
化合物Iの形態Iを単離するステップをさらに含む、項目92に記載のプロセス。
(項目94)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、アセトニトリルと接触させ、それによって化合物Iの形態IIを形成するステップを含む、項目8に記載の化合物Iの形態IIを作製するプロセス。
(項目95)
化合物Iの形態IIを単離するステップをさらに含む、項目94に記載のプロセス。
(項目96)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態IIIを形成するステップを含む、項目15に記載の化合物Iの形態IIIを作製するプロセス。
(項目97)
化合物Iの形態IIIを単離するステップをさらに含む、項目96に記載のプロセス。(項目98)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態IVを形成するステップを含む、項目24に記載の化合物Iの形態IVを作製するプロセス。(項目99)
化合物Iの形態IVを単離するステップをさらに含む、項目98に記載のプロセス。
(項目100)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、メチルtert−ブチルエーテル、イソプロピルアルコールと水の混合物、エタノールと水の混合物、メチルエチルケトンとヘプタンの混合物、および2−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物と接触させ、それによってそれぞれ化合物Iの形態V−MTBE、化合物Iの形態V−IPA、化合物Iの形態V−EtOH、化合物Iの形態V−MEK、または化合物Iの形態V−2−Me−THFを形成するステップを含む、項目34に記載の化合物Iの形態V−MTBE、化合物Iの形態V−IPA、化合物Iの形態V−EtOH、化合物Iの形態V−MEK、または化合物Iの形態V−2−Me−THFを作製するプロセス。
(項目101)
化合物Iの形態V−MTBE、化合物Iの形態V−IPA、化合物Iの形態V−EtOH、化合物Iの形態V−MEK、または化合物Iの形態V−2−Me−THFを単離するステップをさらに含む、項目100に記載のプロセス。
(項目102)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、ジイソプロピルエーテルと接触させ、それによって化合物Iの形態VIを形成するステップを含む、項目41に記載の化合物Iの形態VIを作製するプロセス。
(項目103)
化合物Iの形態VIを単離するステップをさらに含む、項目102に記載のプロセス。(項目104)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、イソプロピルアルコールと接触させ、それによって化合物Iの形態VIIを形成するステップを含む、項目48に記載の化合物Iの形態VIIを作製するプロセス。
(項目105)
化合物Iの形態VIIを単離するステップをさらに含む、項目104に記載のプロセス。
(項目106)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態VIIIを形成するステップを含む、項目55に記載の化合物Iの形態VIIIを作製するプロセス。
(項目107)
化合物Iの形態VIIIを単離するステップをさらに含む、項目106に記載のプロセス。
(項目108)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールと接触させ、それによって化合物Iの形態IXを形成するステップを含む、項目62に記載の化合物Iの形態IXを作製するプロセス。
(項目109)
化合物Iの形態IXを単離するステップをさらに含む、項目108に記載のプロセス。(項目110)
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、メチルエチルケトンと接触させ、それによって化合物Iの形態Xを形成するステップを含む、項目69に記載の化合物Iの形態Xを作製するプロセス。
(項目111)
化合物Iの形態Xを単離するステップをさらに含む、項目110に記載のプロセス。
(項目112)
項目69に記載の化合物Iの形態Xを脱溶媒和し、それによって化合物Iの形態XIを形成するステップを含む、項目76に記載の化合物Iの形態XIを作製するプロセス。
(項目113)
化合物Iの形態XIを単離するステップをさらに含む、項目112に記載のプロセス。(項目114)
項目1に記載の化合物Iの形態Iを水中でエタノールと接触させ、それによって化合物Iの形態XIIを形成するステップを含む、項目81の化合物Iの形態XIIを作製するプロセス。
(項目115)
化合物Iの形態XIIを単離するステップをさらに含む、項目114に記載のプロセス。
(項目116)
項目8に記載の化合物Iの形態IIをジクロロメタンと接触させ、それによって非晶質化合物Iを形成するステップを含む、項目86に記載の非晶質化合物Iを作製するプロセス。
(項目117)
非晶質化合物Iを単離するステップをさらに含む、項目116に記載のプロセス。
図1は、化合物Iの形態IのX線粉末回折パターンである。 図2は、化合物Iの形態Iの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;下の曲線)および熱重量分析(TGA;上の曲線)である。 図3は、ACN/水、MeOH/水、およびアセトン/水の混合物から得られた形態IのX線粉末回折パターンを示す。 図4は、化合物Iの形態IIのX線粉末回折パターンである。 図5は、化合物Iの形態IIの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;下の曲線)および熱重量分析(TGA;上の曲線)である。 図6は、形態IIが水中で48℃において形態Iにゆっくり転換することを示すX線粉末回折パターンである。 図7は、50℃および70℃で乾燥させた後の、形態Iの固体のX線粉末回折パターンである。 図8は、化合物Iの形態IIIのX線粉末回折パターンである。 図9は、化合物Iの形態IIIの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;下の曲線)および熱重量分析(TGA;上の曲線)である。 図10は、化合物Iの形態IVのX線粉末回折パターンである。 図11は、化合物Iの形態IVの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;上の曲線)および熱重量分析(TGA;下の曲線)である。 図12は、MTBE、IPA/水、MEK/ヘプタン、2−Me−THF/ヘプタンから得られた化合物Iの形態VのX線粉末回折パターンである。 図13は、化合物Iの形態Vの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;上の曲線)および熱重量分析(TGA;下の曲線)である。 図14は、化合物Iの形態VIのX線粉末回折パターンである。 図15は、化合物Iの形態VIの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;下の曲線)および熱重量分析(TGA;上の曲線)である。 図16は、化合物Iの形態VIIのX線粉末回折パターンである。 図17は、化合物Iの形態VIIの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;下の曲線)および熱重量分析(TGA;上の曲線)である。 図18は、化合物Iの形態VIIIのX線粉末回折パターンである。 図19は、化合物Iの形態VIIIの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;下の曲線)および熱重量分析(TGA;上の曲線)である。 図20は、化合物Iの形態IXのX線粉末回折パターンである。 図21は、化合物Iの形態IXの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;上の曲線)および熱重量分析(TGA;下の曲線)である。 図22は、化合物Iの形態XのX線粉末回折パターンである。 図23は、化合物Iの形態Xの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット(DSC;上の曲線)および熱重量分析(TGA;下の曲線)である。 図24は、化合物Iの形態XIのX線粉末回折パターンである。 図25は、化合物Iの形態XIの熱重量分析(TGA)である。 図26は、化合物Iの形態XIIのX線粉末回折パターンである。 図27は、化合物Iの形態XIIの熱重量分析(TGA)である。 図28は、非晶質化合物IのX線粉末回折パターンである。
詳細な説明
化合物5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物I)は、HCV NS5Bの選択的で強力な阻害剤である。
本発明は、化合物Iの非晶質形態および結晶形態、本明細書に記載の形態に起因する利点、ならびに結晶形態を作製するプロセスについての驚くべき発見から得られたものである。例えば、形態IIは、湿式造粒中に安定であることが企図されるので、特に望ましい。さらに、非晶質形態は、バイオアベイラビリティが改善されていることが企図される。
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は一般に、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除いて、下記の意味を有することを企図される。
「水和物」という用語は、化合物Iおよび水を組み合わせることによって形成された複合物を指す。この用語には、半水和物およびチャネル水和物が含まれる。
「溶媒和物」という用語は、化合物Iおよび溶媒を組み合わせることによって形成された複合物を指す。
「脱溶媒和されている」という用語は、本明細書に記載の溶媒和物であるが、その溶媒和物から溶媒分子が部分的または完全に除去されている、化合物Iの形態を指す。脱溶媒和形態を生成するための脱溶媒和技術として、これらに限定されるものではないが、真空への化合物Iの形態(溶媒和物)の曝露、高温への溶媒和物の曝露、空気もしくは窒素などの気体流への溶媒和物の曝露、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。したがって、脱溶媒和されている化合物Iの形態は、無水であり、すなわち完全に溶媒分子を含まなくてもよく、または部分的に溶媒和されていてもよく、この場合溶媒分子は、化学量論または非化学量論的な量で存在する。
本明細書に示した化合物Iを含めた任意の式または構造は、化合物の標識化されていない形態ならびに同位体標識された形態を表すことも企図される。同位体標識された化合物は、1つまたは複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書に示した式によって図示されている構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばこれらに限定されるものではないが、H(重水素、D)、H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iが挙げられる。本開示の様々な同位体標識された化合物、例えばH、13Cおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物。このような同位体標識された化合物は、代謝試験、反応速度試験、検出または画像処理技術、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影(PET)もしくは単一光子発光コンピュータ断層撮影法(SPECT)、または患者の放射性処置において有用となり得る。
本開示はまた、炭素原子に付着している1〜「n」個(nは、分子中の水素の数である)の水素が重水素によって置き換えられている化合物Iを含む。このような化合物は、代謝に対して高い耐性を呈し、したがって哺乳動物に投与される場合に、任意の化合物Iの半減期を増大するのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. 5巻(12号):524〜527頁(1984年)参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば1つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発物質を用いることによって合成される。
本開示の重水素で標識または置換されている治療化合物は、分布、代謝および排泄(ADME)に関する改善されたDMPK(薬物代謝および薬物動態)特性を有し得る。より重い同位体、例えば重水素による置換によって、より高い代謝安定性がもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の低減を得ることができる。18Fで標識された化合物は、PETまたはSPECT試験に有用となり得る。本開示の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームまたは下記の実施例および調製例に開示の手順を実施することによって、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、HまたはD)による置換によって、より高い代謝安定性がもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の低減または治療指数の改善を得ることができる。この文脈では、重水素は、化合物Iの置換基とみなされると理解される。
このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段指定されない限り、ある位置が、具体的に「H」または「水素」と指定されている場合、その位置は、天然に存在する度合いの同位体組成の水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、具体的に重水素(D)と指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
「治療有効量」という用語は、処置を必要としている哺乳動物に投与された場合に、以下に定義の通りこのような処置を行うのに十分な量を指す。治療有効量は、処置を受ける対象、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式等に応じて変わることになり、当業者によって容易に決定され得る。
さらに、本明細書で使用される略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する。
化合物Iの固体形態
一実施形態は、回折計によりCu−Kα放射線を使用して決定して、以下のピーク:4.0、7.3、8.1、17.9、または21.8°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物(化合物Iの形態I)である。別の実施形態では、ディフラクトグラムは、4.0、7.3、8.1、17.9、および21.8°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。別の実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図1に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態Iは、約55℃〜約115℃および約127℃における2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。別の実施形態では、DSC曲線は、実質的に図2に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態Iは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約95℃において約5.4%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図2に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.5、6.0、16.9、18.1、または21.3°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物Iの形態II)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、5.5、6.0、16.9、18.1、および21.3°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図4に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態IIは、約162℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。別の実施形態では、DSC曲線は、実質的に図5に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態IIは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約120℃において約0.2%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図5に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.1、6.8、8.9、17.4、または21.4°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物および/または溶媒和物(化合物Iの形態III)である。一実施形態では、化合物は水和物である。一実施形態では、化合物は、エタノール溶媒和物(化合物Iの形態III−EtOH)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、4.1、6.8、8.9、17.4、および21.4°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図8に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態IIIは、約80℃〜約110℃および約135℃における2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。一実施形態では、DSC曲線は、実質的に図9に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態IIIは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約70℃において約1.6%および約150℃において2.8%の2つの重量損失事象を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図9に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.1、7.0、9.0、17.7、および21.8°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸水和物および/または溶媒和物(化合物Iの形態IV)である。一実施形態では、化合物は水和物である。一実施形態では、化合物は、エタノール溶媒和物(化合物Iの形態IV−EtOH)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、4.1、7.0、9.0、17.7、および21.8°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図10に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態IVは、約78℃〜約110℃および約133℃における2つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。一実施形態では、DSC曲線は、実質的に図11に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態IVは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約50℃において約1.2%および約100℃において1.6%の2つの重量損失事象を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図11に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.2、7.0、7.8、8.4、または21.1°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸溶媒和物(化合物Iの形態V)である。溶媒和物は、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)溶媒和物(化合物Iの形態V−MTBE)、イソプロピルアルコール(IPA)溶媒和物(化合物Iの形態V−IPA)、エタノール(EtOH)溶媒和物(化合物Iの形態V−EtOH)、メチルエチルケトン溶媒和物(MEK)溶媒和物(化合物Iの形態V−MEK)、および2−メチルテトラヒドロフラン(2−Me−THF)溶媒和物(化合物Iの形態V−2−Me−THF)からなる群から選択される。一実施形態では、ディフラクトグラムは、4.2、7.0、7.8、8.4、および21.1°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図12に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態V−EtOHは、約133℃〜約141℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。一実施形態では、DSC曲線は、実質的に図13に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態Vは、熱重量分析(TGA)によって測定して、化合物Iの形態V−MTBEでは約120℃において約4.8%、化合物Iの形態V−IPAでは約130℃において4.2%、および化合物Iの形態V−EtOHでは約140℃において3.5%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図13に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.3、7.0、8.1、17.2、19.0°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸ジイソプロピルエーテル溶媒和物(化合物Iの形態VI)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、5.3、7.0、8.1、17.2、および19.0°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図14に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態VIは、約147℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。一実施形態では、DSC曲線は、実質的に図15に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態VIは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約150℃において約4.6%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図15に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.6、5.9、8.8、9.3、または21.5°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルアルコール溶媒和物(化合物Iの形態VII)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、4.6、5.9、8.8、9.3、および21.5°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図16に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態VIIは、約128℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。一実施形態では、DSC曲線は、実質的に図17に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態VIIは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約140℃において約11.3%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図17に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:3.8、7.7、7.9、18.0、または21.7°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸一水和物(化合物Iの形態VIII)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、3.8、7.7、7.9、18.0、および21.7°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図18に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態VIIIは、約144℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。一実施形態では、DSC曲線は、実質的に図19に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態VIIIは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約100℃において約3.2%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図19に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.3、7.0、7.7、8.5、または16.9°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エタノール溶媒和物(化合物Iの形態IX)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、4.3、7.0、7.7、8.5、および16.9°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図20に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態IXは、約152℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。一実施形態では、DSC曲線は、実質的に図21に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態IXは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約150℃において約3.1%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図21に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:6.9、8.0、15.7、16.1、または17.5°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸メチルエチルケトン(化合物Iの形態X)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、6.9、8.0、15.7、16.1、および17.5°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図22に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態Xは、約150℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線を特徴とする。一実施形態では、DSC曲線は、実質的に図23に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態Xは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約150℃において約3.1%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図23に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:5.4、5.7、7.0、7.9、または8.6°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物Iの形態XI)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、5.4、5.7、7.0、7.9、および8.6°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図24に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態XIは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約160℃において約3%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図25に示されている通りである。
別の実施形態は、回折計によりCu−Kαを使用して決定して、以下のピーク:4.5、6.4、7.1、8.5、または8.9°2θ±0.2°2θの少なくとも3つを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エタノール溶媒和物(化合物Iの形態XII)である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、4.5、6.4、7.1、8.5、および8.9°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図26に示されている通りである。
一実施形態では、化合物Iの形態XIIは、熱重量分析(TGA)によって測定して、約100℃において約4.9%の重量損失を特徴とする。一実施形態では、TGAは、実質的に図27に示されている通りである。
別の実施形態は、非晶質5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルアルコール溶媒和物(非晶質化合物I)である。X線粉末ディフラクトグラムが回折計でCu−Kαを使用して決定される一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図28に示されている通りである。
化合物Iの固体形態を作製する方法
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、水ならびにアセトニトリル、メタノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒と接触させ、それによって化合物Iの形態Iを形成するステップを含む、化合物Iの形態Iを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態Iを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、アセトニトリルと接触させ、それによって化合物Iの形態IIを形成するステップを含む、化合物Iの形態IIを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態IIを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態IIIを形成するステップを含む、化合物Iの形態IIIを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態IIIを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態IVを形成するステップを含む、化合物Iの形態IVを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態IVを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、メチルtert−ブチルエーテル、イソプロピルアルコールと水の混合物、エタノールと水の混合物、メチルエチルケトンとヘプタンの混合物、および2−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物と接触させ、それによってそれぞれ化合物Iの形態V−MTBE、化合物Iの形態V−IPA、化合物Iの形態V−EtOH、化合物Iの形態V−MEK、または化合物Iの形態V−2−Me−THFを形成するステップを含む、化合物Iの形態V−MTBE、化合物Iの形態V−IPA、化合物Iの形態V−EtOH、化合物Iの形態V−MEK、または化合物Iの形態V−2−Me−THFを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態V−MTBE、化合物Iの形態V−IPA、化合物Iの形態V−EtOH、化合物Iの形態V−MEK、または化合物Iの形態V−2−Me−THFを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、ジイソプロピルエーテルと接触させ、それによって化合物Iの形態VIを形成するステップを含む、請求項41に記載の化合物Iの形態VIを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態VIを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、イソプロピルアルコールと接触させ、それによって化合物Iの形態VIIを形成するステップを含む、化合物Iの形態VIIを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態VIIを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Iの形態VIIIを形成するステップを含む、化合物Iの形態VIIIを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態VIIIを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、エタノールと接触させ、それによって化合物Iの形態IXを形成するステップを含む、化合物Iの形態IXを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態IXを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸を、メチルエチルケトンと接触させ、それによって化合物Iの形態Xを形成するステップを含む、化合物Iの形態Xを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態Xを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、化合物Iの形態Xを脱溶媒和し、それによって化合物Iの形態XIを形成するステップを含む、化合物Iの形態XIを作製するプロセスである。
一実施形態では、該方法は、化合物Iの形態XIを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、化合物Iの形態Iを水中でエタノールと接触させ、それによって化合物Iの形態XIIを形成するステップを含む、化合物Iの形態XIIを作製するプロセスである。
一実施形態では、該プロセスは、化合物Iの形態XIIを単離するステップをさらに含む。
一実施形態は、化合物Iの形態IIをジクロロメタンと接触させ、それによって非晶質化合物Iを形成するステップを含む、非晶質化合物Iを作製するプロセスである。
一実施形態では、該プロセスは、非晶質化合物Iを単離するステップをさらに含む。
医薬組成物
本開示に従って提供された化合物Iの固体形態は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって本開示は、活性成分として、記載される化合物Iの固体形態の1つもしくは複数、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で、または他の治療剤(以下の併用療法のセクションで示される)と組み合わせて投与することができる。このような組成物は、調剤分野で周知の方式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA 第17版(1985年)およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編者参照)。
医薬組成物は、例えば参照によって組み込まれる特許文書および特許出願文書に記載のものと類似の有用性を有する、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下 経口、局所、吸入剤として、または例えばステントもしくは動脈に挿入される円筒ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介するものを含む、薬剤の承認されている投与様式のいずれかによって、単回投与または多回投与のいずれかで投与することができる。
投与の一様式は、特に注射による非経口投与である。本開示の新規な組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態として、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、ブドウ糖または滅菌水溶液および類似の医薬品用ビヒクルを含む、水性または油性の懸濁液またはエマルションが挙げられる。従来、注射には生理食塩水の水溶液も使用されるが、本開示の文脈においてはあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等(および適切なその混合物)、シクロデキストリン誘導体、および植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
注射可能な滅菌溶液は、本開示による必要量の化合物を、必要に応じて先に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、その後滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基本的な分散媒および先に列挙したものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合、一般的な調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それによって活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が、既に滅菌濾過したその溶液から得られる。
経口投与は、本開示による化合物を投与するための別の経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤等を介して行うことができる。本明細書に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物の作製では、活性成分は、通常賦形剤によって希釈され、かつ/またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体に封入される。賦形剤は、希釈剤として働く場合、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料(前述)の形態であり得る。したがって組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中で)、例えば最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液、ならびに滅菌パッケージ散剤の形態であり得る。
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。さらに製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル;甘味剤;ならびに香味剤を含むことができる。
本開示の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることによって患者に投与された後、活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与のための制御放出による薬物送達系として、浸透圧ポンプ系、およびポリマーコーティングリザーバーまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第3,845,770号、同第4,326,525号、同第4,902514号および同第5,616,345号に記載されている。本開示の方法で使用される別の製剤では、経皮送達デバイス(「パッチ」)を用いる。このような経皮パッチを使用して、本開示の化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的またはオンデマンド式の送達に合わせて構築することができる。
いくつかの実施形態では、組成物は、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物に合わせた単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬用賦形剤(例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル)に関連して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性材料を含有する。化合物は、一般に薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、各投与単位は、本明細書に記載の化合物1mg〜2gを含有し、非経口投与については、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物0.1〜700mgを含有する。しかし通常、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等を含めた関連する状況に照らして、医師によって決定されることを理解されよう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬用賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質なものと呼ぶ場合、活性成分が組成物中に均一に分散され、したがって組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
本開示の錠剤または丸剤は、長時間作用の利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するためにコーティングし、またはその他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与(inner dosage)構成成分および外側投与(outer dosage)構成成分を含むことができ、外側投与構成成分は、内側投与構成成分上の外被の形態である。2つの構成成分は、腸溶層によって分離することができ、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、内側構成成分を十二指腸まで無傷で通し、または放出を遅延させるように働く。このような腸溶層またはコーティングには多様な材料を使用することができ、このような材料として、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料の混合物が挙げられる。
吸入または吹送法のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身的効果のために、経口または経鼻による呼吸器経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入することができ、または噴霧デバイスは、テント状顔用マスクもしくは間欠的陽圧人工呼吸器に付着していてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、いくつかの実施形態では、適切な方式で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻により投与することができる。
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と、前述の治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、立体異性体もしくは水和物とを含む医薬組成物に関する。
使用方法
本明細書に記載の化合物Iの固体形態は、当業者に公知の、先に詳説した承認されている投与様式のいずれかによって、単回投与または多回投与のいずれかで、C型肝炎ウイルス(HCV)に罹患している対象に投与される。
併用療法
本開示に記載の化合物Iの形態の投与によって処置を受ける対象は、HCVを処置するのに有効であるか、またはいくつかの実施形態による化合物形態の抗HCV治療効果を促進する追加の治療剤を用いる処置によって利益を得ることができる。この目的に有用な追加の治療剤として、これらに限定されるものではないが、リバビリン、
が挙げられる。
本開示は、本開示のいくつかの実施形態を例示することを企図した実施例に開示されている具体的な実施形態によってその範囲を制限されず、本開示の範囲内にある機能的に等価な任意の実施形態によっても制限されない。実際、本明細書に示し記載した実施形態に加えて、本開示の様々な改変形態が当業者には明らかになり、その改変形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。この目的のために、1つまたは複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の承認されている簡単な表記法に一致する図示の構造から省くことができ、有機化学の当業者であれば、それらの存在を容易に理解できることに留意されたい。
実施例1
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−3−[(シス−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸の作製方法
I.出発物質の合成
A.中間体6を得るためのエポキシ化、エーテル化、脱ケタール化、還元的アミノ化、および水素化分解
1.中間体2を調製するためのエポキシ化
リチウムtert−ブトキシド(1.14kg、1.1当量)およびトリメチルスルホキソニウムヨウ化物(3.12kg、1.1当量)を、ジャケット温度を23℃に設定し、不活化状態にした70Lの反応器に入れる。DMSO(13.8kg)を入れ、内容物を20〜25℃で1時間激しく混合する。1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(2.02kg、1.0当量)を反応器に入れる。反応が完了したら、ブライン(18L、15wt%)を、反応温度が40℃を超えない速度で反応器に入れる。ブラインを含有する均質な反応混合物を、MTBE(3×30kg)で抽出し、生成物を含有する有機物を合わせる。合わせた有機物を周囲圧力で蒸留によって濃縮する。MTBEを5体積(10L)になるまで留去して、2のMTBE溶液を得る。
H NMR (400MHz, CDCl) δ 4.02−3.91 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.95−1.83 (m, 4H), 1.81−1.72 (m, 2H), 1.60−1.53 (m, 2H)。
2.中間体3を調製するためのエーテル化
2のMTBE溶液、(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(1.25kg、1.1当量)、およびカリウムtert−ブトキシド(1.59kg、1.1当量)を、不活化状態にした70Lの反応器に入れ、内容物を55〜60℃に加熱する。反応が完了したら、反応器の内容物を周囲温度まで冷却して、3のMTBE溶液を得る。
H NMR (400MHz, CDCl) δ 4.19−4.09 (m, 1H), 4.00−3.66 (m, 8H), 3.27 (dd, J=20.1,
8.8Hz, 2H), 2.04−1.84 (m, 6H), 1.76−1.68 (m, 2H), 1.67−1.50 (m, 2H)。
3.中間体4を調製するための脱ケタール化
HCl(13.3L、1.5N)を、3のMTBE溶液(2.4kg、11.1mmol)を含む反応器に入れる。二相性反応混合物を18〜25℃の間で混合する。反応が完了したら、かき混ぜを停止し、二相を分離する。水相をCHCl(2×20L)で抽出する。有機相を反応器中で合わせる。NaHCO水溶液(15L、7.5wt%)を入れ、1時間混合し、沈降させ、各相を分ける。有機相を反応器に戻す。有機物を5体積(10L)になるまで濃縮する。エタノール12Lを入れ、8.5Lになるまで濃縮して、4をEtOH溶液として得る。H NMR (400MHz, CDCl) δ 4.17 (m, 1H), 3.95−3.75 (m, 4H), 3.35 (AB, 2H), 2.74 (td, J=13.6, 6.7Hz, 2H), 2.10−1.97 (m, 5H), 1.71 (td, J=13.6, 6.7Hz, 2H)。
4.中間体5を調製するための還元的アミノ化
4のEtOH溶液を70Lの反応器に入れ(7.84kg、30.3wt%、H−NMRによる)、ジャケット温度を20℃に設定する。反応温度を30℃未満に維持するペースでTi(OiPr)(4.0kg、1.25当量)を入れる。反応温度を35℃未満に維持する速度で、ベンジルアミン(1.2kg、1.0当量)を入れる。反応混合物を20℃で1時間かき混ぜ、次に反応混合物を−4℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(210g、0.5当量)をEtOH(5.8L)に溶解させ、反応温度を0℃以下に維持する速度で反応混合物に入れる。1時間後、20wt%クエン酸三ナトリウム溶液(38L)および4−メチルペンタン−2−オン(MIBK、19.2L)を添加し、ジャケット温度を20℃に設定する。混合物を30分間激しくかき混ぜ、層を沈降させる。水層を廃棄し、15wt%NaCl(19L)で有機相を洗浄する。有機相を、油になるまで減圧下で濃縮する。MIBK(7.1L、3体積)を入れ、濁った溶液を、0.6ミクロンフィルタを介してポリッシュフィルタ濾過する。濾液を70Lの反応器に移し、(S)−マンデル酸(1.7kg、1.0当量)を入れた後、少量の種結晶を入れる。スラリーを少なくとも1時間熟成させ、次に、MTBE(9.6L、4体積)を15分かけて添加する。スラリーを濾過し、そのケーキを2/1のMIBK/MTBE8.7Lで洗浄する。真空オーブン中で固体を乾燥させて、5を白色固体として得る。
H NMR (400MHz, CDOD) δ 7.60−7.38 (m, 7H), 7.32−7.18 (m, 3H), 4.21−4.09 (m, 3H), 3.89−3.71 (m, 4H), 3.34−3.19 (m, 2H), 3.12−2.97 (m, 1H), 2.34 (d, J=7.1Hz, 1H), 1.96 (ddd, J=46.9, 24.1, 3.7Hz, 2H), 1.85−1.65 (m, 4H), 1.51 (td, J=13.7, 3.7Hz, 2H)。
5.中間体6を調製するための水素化分解
5(2.20kg、1当量)およびPd(OH)/C(0.12kg、乾燥ベースで20wt%、0.02当量)を、70Lの反応器に入れる。反応器を不活化状態にし、MeOH(25.8L、10体積)およびギ酸アンモニウム(1.52kg、5.0当量)を入れる。反応器の内容物を窒素陽圧下で48〜50℃に温め、かき混ぜる。反応が完了したら、反応混合物を18〜25℃に冷却し、反応混合物を濾過して、固体を除去する。減圧下で蒸留により溶媒をイソプロパノール(IPA)に交換し、標的とする最終体積12L(5体積)にする。スラリーを濾過し、そのケーキをIPA(4L、2体積)で洗浄する。固体を真空オーブン中で40℃において乾燥させて、6を白色固体として得る。
H NMR (400MHz, CDOD) δ 7.50−7.42 (m, 2H), 7.33−7.15 (m, 3H), 4.15−4.06 (m, 1H), 3.92−3.59 (m, 4H), 3.37−3.13 (m, 4H), 2.94 (td, J=10.7, 5.6Hz, 1H), 1.97 (td, J=7.7, 4.4Hz, 2H), 1.87−1.59 (m, 7H), 1.55−1.39 (m, 2H)。
B.中間体9を得るための臭素化、脱臭素化、およびアルキニル化
1.中間体7を調製するための臭素化
反応器に臭化水素酸水溶液(47.6%、125.0kg、5当量)を入れた。それにチオフェン(12.5kg、純度99%、1当量)を25〜30℃で添加した。テトラブチルアンモニウム臭化物(0.625kg、0.13当量)を反応塊に添加した。反応塊を50〜55℃に加熱した。50%過酸化水素水溶液(31.3kg、3.1当量)を、50〜55℃の範囲の温度を維持しながら10時間かけて反応塊に添加した。次に、反応塊を70〜75℃に加熱した。反応が完了したら、反応塊を20〜25℃に冷却し、20%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(17L)、2N水酸化ナトリウム溶液(62L)で洗浄し、粗製生成物を、2フィートのワイヤーメッシュ充填カラムを使用して分別蒸留して、2,3,5−トリブロモチオフェンを得た。この分子のスペクトル特性は、市販材料と一致している。
2.中間体8を調製するための脱臭素化
ジメチルスルホキシド(DMSO、330L)を反応器に入れた。2,3,5−トリブロモチオフェン(33kg、1.0当量)を、撹拌しながら反応塊に入れた。反応塊を15〜20℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(7.8kg、2.0当量)を、温度15〜20℃を維持しながら2.0時間かけて反応塊に少しずつ入れた。反応塊を20〜25℃に加熱し、反応が完了するまで維持した。反応塊を10〜15℃において水(660L)でクエンチし、生成物をトルエン(5×165L)中に抽出した。合わせた有機層を水(165L)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(8.0kg)で乾燥させて、50℃未満において減圧下で濃縮して、2,4ジブロモチオフェンを得た。この分子のスペクトル特性は、市販材料と一致している。
3.中間体9を得るためのアルキニル化
反応器を排気し、窒素でフラッシュした。ジメチルホルムアミド(560L)および2,4−ジブロチオフェン(37.5kg、1.0当量)を、反応器に入れた。反応塊を20〜25℃に冷却した。パラジウムクロリドビス−トリフェニルホスフィン複合体(3kg、0.03当量)を反応塊に入れ、その後ヨウ化銅(1.6kg、0.06当量)、t−ブチルアセチレン(13.0kg、1.1当量)およびトリエチルアミン(43kg、3.0当量)を入れた。反応器を窒素で再びフラッシュし、0.50kgの窒素(超高純度)圧で加圧した。反応塊を25〜30℃に加熱し、反応が完了するまで(約6時間)かき混ぜた。反応塊を濾過し、濾過ケーキをジメチルホルムアミド(37.5L)で洗浄した。濾液を、50℃未満の温度において減圧下で濃縮した。残渣を、25〜30℃においてヘプタン(187.5L)に溶解させた。固体を濾別し、ヘプタン(3×56L)で洗浄した。濾液を、5%アンモニア溶液および飽和NaCl溶液で逐次的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させ、70℃未満の温度において真空下で濃縮した。粗製油を、分別蒸留によって精製して、9を得た。H NMR (400MHz, CDCl) δ 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 1.26 (s, 9H)。
C.中間体13を得るためのディールス−アルダーおよびけん化
反応器に、(S)−ジフェニルプロリノール(1.26kg、0.0625当量)およびトリ−o−トリルボロキシン(0.59kg、0.0213当量)およびトルエン(40L)を入れる。反応器の内容物を、10Lの近似体積になるまで大気圧において濃縮する。反応混合物を0℃に冷却し、トリフルイミド(1.11kg、0.05当量)の無水DCM(7.3L)溶液を、反応温度が10℃を超えない速度で入れる。2,2,2−トリフルオロエチルアクリレート(12.2kg、1.0当量)を、温度が10℃を超えない速度で入れる。混合物を0℃に冷却し、イソプレン(8.05kg、2.0当量)を、0℃の反応温度を維持しながらおよそ4時間かけてゆっくり入れる。反応が完了したら、DCM含量が中間体エステルに対して20%未満になるまで、反応混合物を濃縮する。テトラヒドロフラン(THF、69L)を入れ、溶液を40℃に加熱する。水46L中の水酸化リチウム一水和物溶液(LiOH・HO、4.0kg、1.2当量)を1時間かけて入れ、TLCによって決定してけん化反応が完了するまで撹拌する。NMRによって13に対して20mol%未満のTHFが残るまで、反応混合物を濃縮する。メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、50L)を入れ、水(6.1L)で洗浄する。水層をMTBE(2×50L)で逆抽出する。合わせた有機物を廃棄し、13に対して5mol%未満のMTBEが残るまで、生成物を含有している水相を濃縮する。水性混合物に、ヘプタン(46L)およびDCM(2.4L)を入れる。二相性混合物を4MのHCl(31kg)で洗浄する。n−ヘプタン(52L)で水層を逆抽出し、合わせた有機物を、0.1MのHCl(15kg)および20%ブライン(38kg)で洗浄する。13のDCM/ヘプタン有機溶液に、モルホリン(6.9kg、1.05当量)を20℃で2時間かけて入れる。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをn−ヘプタン(36L)で洗浄する。固体を35℃において真空下で乾燥させて、13(98.4%ee)を得る。
H NMR (400MHz, CDCl) δ 7.76 (s, 2H), 5.39−5.37 (m, 1H), 3.77−3.74 (m, 4H), 2.98−2.96 (m, 4H), 2.48−2.41 (m, 1H), 2.27−2.12 (m, 2H), 2.10−1.90 (m, 3H), 1.74−1.62 (m, 1H), 1.65 (s, 3H)。
II.化合物Iの合成
A.化合物Iを得るためのN−アリール化、アシル化、およびカルボキシル化
1.式IIIを調製するためのN−アリール化
125mLの反応容器に、Pd(dba)(57mg、0.3mol%)、t−Bu−BippyPhos(0.63g、7mol%)、およびKOH(3.5g、3.0当量)を入れる。容器を不活化状態にし、t−アミルアルコール(40mL、8体積)、水(2mL、0.4体積)、6(9.1g、1.2当量)、および9(5.0g、1.0当量)を入れる。容器を不活化状態にし、反応器の内容物を、9の消費によって決定して反応が完了するまで、90℃に加熱する。反応混合物を23℃に冷却し、混合物を減圧下で濃縮して、褐色固体を得る。粗製固体をEtOAc中でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、IIIを、アキラルHPLCによって99.9:0.1のジアステレオマー比を有する黄褐色固体として得る。
H NMR (400MHz, CDCl) δ 6.60 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.78 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.16−4.10
(m, 1H), 3.88 (dd, J=16.6, 7.9Hz, 1H), 3.84−3.76 (m, 3H), 3.25 (dd, J=19.2, 8.7Hz, 2H), 3.09−2.98 (m, 1H), 2.01−1.95 (m, 2H), 1.94−1.90 (m, 2H), 1.77−1.74 (m, 2H), 1.59−1.44 (m, 2H), 1.42−1.31 (m, 2H), 1.29−1.27 (m, 9H)。
2.式IVを得るためのアシル化
磁気撹拌棒および窒素注入口を備えた15mLのフラスコに、13(557mg、1.5当量)、2−メチル−THF(5mL)および一滴のDMF(約2μL)を入れた。反応混合物を、氷浴を使用して4℃に冷却した。反応混合物に、塩化オキサリル(0.32mL、1.4当量)を1分かけて滴下添加した。反応混合物を30分かけて19℃に温め、19℃で3時間熟成させた。磁気撹拌棒および窒素注入口を備えた50mLのフラスコに、III(1.00g、1.0当量)、MeTHF(5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、3当量)を添加し、内容物を、氷浴を使用して7℃に冷却した。IIIのスラリーに、酸塩化物溶液を5分かけて滴下添加した。反応混合物を30分かけて17℃に温め、3時間熟成させた。反応混合物を、10wt%クエン酸水溶液(10mL)でクエンチし、各相を分離した。有機相を水(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール(25mL)に溶解させ、約5mLになるまで濃縮した。その溶液に10分かけて水(5mL)を添加し、IVの種結晶(5mg、0.5wt%)を添加した。スラリーを室温で16時間熟成させ、濾過した。濾過ケーキを1/1のIPA/水(6mL)ですすぎ、真空オーブン中で24時間乾燥させて、IVを得た。
H NMR (400MHz, CDCl) δ 6.86 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.8Hz, 1H), 5.30−5.25
(m, 1H), 4.55−4.45 (m, 1H), 4.15−4.03 (m, 2H), 3.89−3.72 (m, 4H), 3.32−3.20 (m,
2H), 2.30−2.18 (m, 2H), 1.99−1.67 (m, 11H), 1.56−1.36 (m, 4H), 1.34−1.30 (m, 9H)。
3.化合物Iを得るためのカルボキシル化
50mLのフラスコに、IV(1.00g、1.0当量)およびTHF(10mL)を入れ、溶液を、アセトン/氷浴を使用して−11℃に冷却した。その溶液に、内部温度を−3℃未満に維持しながら、n−BuLi(2.4mL、ヘキサン中2.5M溶液、3当量)を10分かけて添加した。反応混合物を、−12℃〜−10℃の間で1時間かけて熟成させた。二酸化炭素(圧力調整器を備えたレクチャーボトル)を、ニードルを介して導入し、10分間発泡させ続けた。反応混合物を−10℃で1時間熟成させ、10wt%クエン酸水溶液(10mL)でクエンチし、19℃に温めた。各層を分離し、有機溶液を酢酸イソプロピル(50mL)で希釈した。溶液を、約5mLになるまで減圧下で濃縮した。次に、その溶液にベンジルアミン(0.22mL、1当量)を添加した。スラリーを30分間熟成させ、濾過した。濾過ケーキをiPAc(10mL)ですすいだ。50mLのフラスコに、Iの湿潤ケーキ、iPAc(10mL)および10wt%クエン酸水溶液(10mL)を添加した。混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌し、各相を分離した。有機相を水(10mL)で洗浄し、iPAc(50mL)で希釈した。スラリーに、2時間かけてヘプタン(10mL)を添加し、スラリーを濾過した。濾過ケーキを2/1のヘプタン/iPAc(6mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。注記:NMR時間尺度による2つの回転異性体間の緩慢な相互変換により、2組のNMRシグナルが生じる。
H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 13.48 (br. s., 1H), 7.21, s; 7.16, s, (1H), 5.28, m; 5.24, m, (1H); 4.32 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 3.99 (br. s, 1H); 3.70 (dd, J=8.0, 15.2Hz, 1H); 3.65 (ddd J=8.0, 15.2, 3.2Hz,
1H); 3.63 (m, 2H), 3.10 (dd, J=9.6, 1.6Hz, 1H), 3.06 (d, J=9.6Hz, 1H), 2.20, m;
2.09, m, (1H); 2.05, m; 1.90, m, (1H); 1.86 (m, 2H); 1.86, m; 1.82, m, (1H); 1.80, m; 1.76, m, (1H); 1.70, m; 1.64, m (1H); 1.68, m; 1.63, m (1H); 1.55, m; 1.38, m (1H); 1.54, m; 1.42, m (2H); 1.52 (s, 3H); 1.48, m; 1.16, m (2H); 1.46 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.30, s, 1.29, s (9H)。
実施例2
形態のスクリーニング
I.安定な形態のスクリーニング
A.最初の安定な形態のスクリーニング
第1の安定な形態のスクリーニングを、19種類の溶媒/混合物を周囲条件で使用して実施した。出発物質は非晶質であった。水またはヘプタンいずれかの逆溶媒(anti−solvent)を使用して、固体を沈殿させた。結果を表1にまとめる。
24時間後、スラリーにおいて3種類の結晶形態が観測された。形態Iは、ACN/水50:50の混合物から得られた水和物形態である。形態IIは、ACNから得られた無水形態である。形態IIIは、エタノール/水の混合物から得られた水和物/溶媒和物形態であり、乾燥させると形態IVに転換する。水およびヘプタン中の固体は、非晶質であった。他の試料は、溶液として残った。
2週間後、MTBEおよびIPA/水の混合物中で形態Vが得られた。形態Vは、溶媒和形態であるように見える。さらに形態IIIは、スラリー中で形態IVに転換した。水およびヘプタン中の固体は、非晶質のままであった。他の試料は、溶液として残った。
逆溶媒(水またはヘプタン)を残りの溶液に添加すると、すべての溶液が結晶化した。XRPDに基づくと新しい形態は現れなかった。
B.安定な形態の追跡調査によるスクリーニング
安定な形態の追跡調査によるスクリーニング実験では、出発物質は、形態IIであった。固体を、2mlのバイアル中、以下に列挙した溶媒中で約22℃において撹拌した。表2の結果により、形態IIが、アルコール、水およびMEKを除き、試験したほとんどの溶媒中で安定であることが示された。
C.安定な形態の競合研究
形態IIの安定性をさらに検証するために、形態I〜Vを高濃度の非晶質化合物IのACN溶液に添加することによって、競合的結晶化を実施した。終夜撹拌した後、形態IIが、唯一検出された形態であった。形態IIに関して飽和状態の得られた母液を、他の形態(形態I、III、IVおよびV)を添加する別の試験で使用した。それらの固体は、すべて急速に溶解し、形態IIが、ACN中でより安定であることが再度確認された。
II.水和物のスクリーニング
A.ACN/水系
ACNは、化合物Iと溶媒和物を形成しないので、この研究ではACNおよび水の混合物を使用することが適している。結果を表3に示す。
この研究では、形態IIは、22℃において最大0.863の水分活性(または86.3%のRH)で安定であることが示された。より高い水分活性条件では、形態VIIIまたは形態Iのいずれも形態IIほど安定ではないが、転換速度は一般に緩慢である。
B.EtOH/水系
溶媒混合物中で使用される有機構成成分が、化合物Iと溶媒和物を形成する場合、潜在的な水和物は、エタノール/水の混合物を使用する水和物のスクリーニングで示される通り(表4)、スラリーのスクリーニングでは現れない場合がある。形態IXは、この研究で見出された新しい形態である。
C.水中での高温における形態IIの安定性
製剤化中、化合物Iを湿式造粒し、<50℃で乾燥させることができる。水中、形態IIのスラリーを48℃で(50℃ジャケット)撹拌し、XRPD分析のために周期的にサンプリングして、形態Iの含量を決定した。図6に基づくと、形態Iは、6時間の時点では検出されず、試料はゆっくり形態Iに転換し、30時間後、形態Iは、XRPDで優勢な形態になった。形態IのXRPDは、図1に示す通りである。
III.脱溶媒和のスクリーニング
無水形態を生成する別の方法は、脱溶媒和である。この研究では、化合物Iの溶媒和物および水和物を、真空オーブン中で約110〜120℃に加熱して、脱溶媒和した。結果を表5に示す。
この研究では、形態Xは、加熱すると形態XIに変化した。
IV.化合物Iの結晶固体の概要
表6に、安定な形態のスクリーニング、水和物のスクリーニング、および脱溶媒和のスクリーニングで観測された結晶形態をまとめる。後に見出された形態XIIも、この表に含まれる。
実施例3
形態IIの特徴付け
I.XRPD
この形態および本明細書に記載の他の形態のXRPDパターンを、以下の実験設定で得た。45KV、45mA、Kα1=1.5406Å、走査範囲2.40°、ステップサイズ0.0084°、計数時間:8.25秒。形態IIのXRPDパターンを図4に示す。その主な特徴的なピークは、5.5、6.0、9.6、9.9、16.9、18.3、21.3°2θである。
形態IIのXRPDのピークおよびピークの相対強度を、以下の表7に提示する。
II.TGAおよびDSC
形態IIのTGAおよびDSCデータを、図5にプロットする。形態IIは、約120℃まで加熱すると無水になり、0.2%の質量を損失する。形態IIは、今までに発見されたすべての形態の中で最も高い約161.6℃の融点を有している。
実施例4
形態IIの調製
形態IIを作製する手順は、以下の通りである。
化合物I10gおよび酢酸イソプロピル70mLの溶液を40℃に温め、任意選択で形態IIの種晶50mgを添加する。得られた希薄スラリーを、40℃で少なくとも1時間かき混ぜ、次にヘプタン140mLを3時間かけて滴下添加した。スラリーを、任意選択で2時間かけて0〜5℃に冷却し、少なくとも2時間撹拌し続けた。固体を濾過によって単離し、湿潤ケーキをヘプタン20mLですすぎ、次に真空オーブン中で40℃において乾燥させた。
実施例5
追加の形態の調製および特徴付け
形態I
形態Iは、水和物であり、水および様々な溶媒/水の混合物、例えばACN/水、MeOH/水、アセトン/水、THF/水から得られた。図3は、ACN/水、MeOH/水、アセトン/水の混合物から得られた形態IのXRPDパターンを比較したものである。これらは互いに非常に似ている。
形態Iの固体のTGAデータを、図2にプロットする。水から得られた固体(形態IIから転換することによる)、ACN/水、MeOH/水、およびアセトン/水の混合物から得られた固体は、類似のTGA挙動を有しており、加熱すると約5.4%の水を損失した。Karl Fischer分析は、ACN/水から得られた固体が約5.18%の水を含有しており、TGAデータと一致していることを示した。5.4%は、セスキ水和物(4.7%)より高く、二水和物(6.2%)より低いので、結晶格子中の水の正確な化学量論量は未知である。
加熱中の水の損失は、図7の50℃および70℃におけるXRPDパターンによって確認される通り、結晶格子を崩壊させた。固体は、70℃で乾燥させた後、部分的に非晶質になった。
形態IIIおよびIV
形態IIIおよび形態IVは、60〜70%の含水量のEtOH/水の混合物中で出現した(表4)。実験では、形態IIIが、乾燥時または2週間撹拌した後のスラリーにおいて形態IVに転換することが示された。形態III(図8)および形態IV(図10)は、いくつかのピークの移行を除いて類似のXRPDパターンを有している。TGAデータ(図9および図11に示されている)は、それらの両方が水和物/溶媒和物の形態であることを示している。
形態V
形態Vは、MTBE、EtOH/水、IPA/水、MEK/ヘプタン、2−Me−THF/ヘプタンから得られた。それらのXRPDを、図12に示す。
形態Vは、EtOH/水の混合物から得られた固体に関して図13に示されている通り、溶媒和物形態であるように見える。TGAによる重量損失および融点は、表8に示す通り、異なる溶媒から得られた固体については同じではない。異なる溶媒系から得られたこれらの固体は、等構造の溶媒和物であり得る。
形態VI
形態VIは、ジイソプロピルエーテル(DIPE)から結晶化した試料中で検出された。XRPD、TGAおよびDSCデータを、それぞれ図14および図15に示す。形態VIは、DIPE溶媒和物であり、約150℃で約4.7%の重量を損失した。
形態VIを結晶化するために、化合物IのDIPE溶液に、形態VIを種晶として添加した。しかし、形態IIだけが得られた。この実験は、形態IIが形態VIよりも安定であることを示している。
形態VII
形態VIIは、IPAを溶媒として使用する安定な形態の追跡調査によるスクリーニング(表2)で現れた。そのXRPDパターンを図16に示し、そのDSCおよびTGAデータを図17に示す。この形態は、約140℃において約6.9%の重量損失に基づくとIPAの溶媒和物である。
形態VIII
形態VIIIは、30〜80%の含水量のACN/水系中で得られた(表3)。形態VIIIは、約3.1%の重量損失により一水和物であるように見える。XRPDを図18に示し、DSCおよびTGAを図19に示す。
形態IX
形態IXは、安定な形態の追跡調査によるスクリーニング(表2)で現れたエタノールの溶媒和物である。TGAは、形態IXが溶媒和物であることを示している。XRPDパターンおよびTGAデータを、図20および図21に示す。
形態X
形態Xは、MEKを使用する安定な形態の追跡調査によるスクリーニング(表2)で出現した。TGAは、形態Xが溶媒和物であることを示している。XRPDパターン、TGAおよびDSCデータを、図22および図23に示す。
形態XI
形態XIは、結晶固体であり、これは形態X(MEK溶媒和物)を約110〜120℃まで加熱すると形成された(表5)。XRPDパターンを図24に示す。
TGAによって分析すると、試料は、加熱して約110℃に達するまでに著しい重量損失を示す(図25)。このことは、おそらく試料の移動中の湿気の吸収によって引き起こされた。
形態XII
形態XIIは、溶質をさらに沈殿させるためにエタノールにおいて形態IXのスラリーに水を添加した実験で観測された。終夜撹拌した後、形態XIIは、スラリー中に存在する唯一の固体であった。そのXRDパターンを図26に示す。形態XIIは、図27のTGAデータによって示される通り、溶媒和物/水和物であるように見えた。
非晶質
非晶質化合物は、形態II1gをジクロロメタン3mLに周囲温度で溶解させることによって提供された。溶液を濾過し、溶媒を約30℃および真空下で蒸発させた。固体を、真空オーブン中で40℃において3時間さらに乾燥させた。XRPDパターンを図28に示す。

Claims (1)

  1. 本明細書に記載の発明。
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