CN104974205A - 索非布韦的晶型a及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供索非布韦的晶型A及其制备方法。所述晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图在2theta值为12.4°±0.2°、19.4°±0.2°、27.1°±0.2°、13.5°±0.2°、25.5°±0.2°、16.8°±0.2°处具有特征峰。晶型A在生物介质中溶解度更高，有利于提高药效，减少载药量。并且，晶型A引湿性低，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及索非布韦的晶型A及其制备方法。
背景技术
索非布韦(Sofosbuvir，商品名Sovaldi)由吉利德(Gilead)公司研发，美国食品药品管理局(FDA)于2013年12月6日正式批准其用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。Sofosbuvir是HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂。其作用靶点是HCV特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点，核苷类似物在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的三磷酸核苷，并与HCVRNA复制所用的核苷竞争，从而导致HCV基因组复制终止。多项临床试验都显示，sofosbuvir能够实现极高比例的持续病毒学应答(临床治愈)，是首款用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。Sofosbuvir结构式如式Ⅰ所示：
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
原研公司在专利CN102459299A中公开了索非布韦的5种晶型(分别命名为：形式1、形式2、形式3、形式4、形式5)和无定形。形式1为非溶剂合物，形式2、3为溶剂合物，形式4、5晶体类型不确定。其中，形式2和3在分离时易转化为形式1，形式4、5在过滤时易转化为形式1，均不适合用于工业化生产。
另外，原研公司在专利US8618076B2中公开了索非布韦的另一种无水晶型(形式6)。专利CN102459299A中的形式1最终会转化成形式6。
基于现有技术的问题，开发索非布韦的新晶型，为后续药物的开发提供新的选择十分必要。
发明内容
本发明人在研究过程中，发现索非布韦还存在另外一种无水晶型，不同于上述专利中公开的晶型。令人惊奇的是，本发明的晶型A与US8618076B2中公开的形式6相比，溶解度得到提高。晶型A引湿性低，具有很强的经济价值，为后续药物开发提供了新的选择。
本发明的一个目的是提供一种索非布韦的晶型，命名为晶型A。
本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.4°±0.2°、19.4°±0.2°、27.1°±0.2°、13.5°±0.2°、25.5°±0.2°、16.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.1°±0.2°、37.9°±0.2°、16.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至123.5℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至200℃时，具有约0.98％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
本发明的另一个目的是提供索非布韦晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
将索非布韦的粉末溶解于溶剂体系中，得到澄清溶液，取适量高聚物加入该溶液中，在室温条件下挥发即可得到。
更进一步的，所述溶剂体系可以是乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂，甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂或者甲基异丁基酮。
跟进一步的，所述高聚物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚乙酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素。
本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的索非布韦晶型A和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的索非布韦晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，本发明所述的药物组合物中，索非布韦晶型A可用于制备治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供的晶型A溶解度更高。与专利US8618076B2中形式6相比，本发明的晶型在生物介质中溶解度更高，有利于提高药效，减小载药量。
本发明提供的晶型A具有较低的引湿性，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。
本发明通过以下实验证明其有益效果：
1.晶型A与专利US8618076B2中形式6溶解度对比研究：
将实施例制备得到的晶型A与专利US8618076B2中的无水晶型形式6分别用pH1.8的SGF(人工胃液),pH5.0的FeSSIF(进食状态下人工肠液)和pH6.5的FaSSIF(空腹状态下人工肠液)配制成饱和溶液，在1个小时，4个小时后和24个小时后通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表1所示。
表1 晶型A与专利US8618076B2中形式6溶解度对比研究
通过上述对比结果可以看出，在SGF,FeSSIF和FaSSIF中放置1个小时后，4个小时后和24个小时后本发明的晶型A与专利US8618076B2中形式6相比，溶解度更高。
2.晶型A的引湿性研究：
取实施例制备的晶型A进行动态水分吸附(DVS)测试，其动态水分吸附(DVS)如图4所示。
结果表明，晶型A在80％相对湿度条件下放置，达到平衡后的增重为0.30％，属于略有引湿性。在引湿性研究试验前后，分别采用X射线粉末衍射仪(XRPD)对样品晶型进行验证，结果表明，晶型A在试验前后晶型未发生改变。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
附图说明
图1为索非布韦晶型A的XRPD图
图2为索非布韦晶型A的DSC图
图3为索非布韦晶型A的TGA图
图4为索非布韦晶型A的DVS图
具体实施方式
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
温度范围：室温-300℃
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气50mL/min
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
温度范围：室温-350℃
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气25mL/min
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface MeasurementSystems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
实施例中所述高聚物指：PVP(聚乙烯吡咯烷酮),PVA(聚乙烯醇),PVC(聚氯乙烯),PVAC(聚乙酸乙烯酯),HPMC(羟丙基甲基纤维素)和MC(甲基纤维素)等质量混合的混合物。
实施例1
索非布韦晶型A的制备方法
取5.59mg索非布韦粉末溶解于0.1mL乙酸乙酯与正庚烷(体积比1:1)混合溶剂中，再加入1mg高聚物，在室温条件下挥发即可得到。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。
表2 晶型A的X射线粉末衍射数据
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 8.08 | 10.95 | 7.63 |
| 10.37 | 8.53 | 2.15 |
| 12.41 | 7.13 | 100.00 |
| 13.46 | 6.58 | 5.93 |
| 16.25 | 5.45 | 4.55 |
| 16.81 | 5.27 | 2.32 |
| 17.22 | 5.15 | 2.01 |
| 18.66 | 4.75 | 23.26 |
| 19.38 | 4.58 | 26.86 |
| 19.98 | 4.44 | 5.80 |
| 20.87 | 4.26 | 3.29 |
| 21.41 | 4.15 | 1.89 |
| 23.69 | 3.76 | 0.62 |
| 24.45 | 3.64 | 1.23 |
| 25.53 | 3.49 | 5.10 |
| 27.14 | 3.29 | 1.26 |
| 28.14 | 3.17 | 0.80 |
| 29.09 | 3.07 | 0.38 |
| 29.61 | 3.02 | 0.95 |
| 31.36 | 2.85 | 2.58 |
| 31.84 | 2.81 | 0.69 |
| 32.35 | 2.77 | 0.54 |
| 32.79 | 2.73 | 0.82 |
| 33.11 | 2.70 | 1.81 |
| 35.22 | 2.55 | 0.68 |
| 37.84 | 2.38 | 4.36 |
| 37.94 | 2.38 | 2.82 |
| 38.22 | 2.35 | 2.79 |
| 38.32 | 2.35 | 1.63 |
实施例2
索非布韦晶型A的制备方法
取5.76mg索非布韦粉末溶解于0.1mL甲基叔丁基醚与正庚烷(体积比1:1)混合溶剂中，得到澄清溶液，再加入1mg高聚物，在室温条件下挥发即可得到。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3 晶型A的X射线粉末衍射数据
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 4.72 | 18.71 | 1.70 |
| 8.09 | 10.93 | 29.63 |
| 10.38 | 8.52 | 4.78 |
| 12.43 | 7.12 | 100.00 |
| 13.48 | 6.57 | 9.52 |
| 16.22 | 5.46 | 5.47 |
| 16.82 | 5.27 | 5.73 |
| 18.69 | 4.75 | 22.64 |
| 19.40 | 4.58 | 40.79 |
| 20.00 | 4.44 | 9.94 |
| 20.86 | 4.26 | 5.32 |
| 24.41 | 3.65 | 1.18 |
| 25.54 | 3.49 | 6.14 |
| 27.15 | 3.28 | 2.21 |
| 28.13 | 3.17 | 1.16 |
| 31.41 | 2.85 | 1.98 |
| 33.15 | 2.70 | 3.11 |
| 35.25 | 2.55 | 1.42 |
| 37.87 | 2.38 | 4.27 |
| 38.26 | 2.35 | 3.64 |
实施例3
索非布韦晶型A的制备方法
取5.58mg索非布韦溶解于0.1mL甲基异丁基酮中，得到澄清溶液，再加入1mg高聚物，在室温条件下挥发即可得到。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4 晶型A的X射线粉末衍射数据
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 8.10 | 10.91 | 91.11 |
| 8.22 | 10.76 | 17.73 |
| 10.37 | 8.53 | 29.50 |
| 10.57 | 8.37 | 11.19 |
| 12.29 | 7.20 | 22.20 |
| 12.40 | 7.14 | 100.00 |
| 12.53 | 7.06 | 26.82 |
| 13.45 | 6.58 | 18.81 |
| 13.68 | 6.47 | 5.55 |
| 16.23 | 5.46 | 12.65 |
| 16.83 | 5.27 | 14.21 |
| 16.94 | 5.23 | 10.29 |
| 17.33 | 5.12 | 11.88 |
| 18.09 | 4.90 | 3.37 |
| 18.65 | 4.76 | 22.23 |
| 19.36 | 4.58 | 38.29 |
| 19.53 | 4.54 | 23.98 |
| 19.99 | 4.44 | 30.44 |
| 20.27 | 4.38 | 14.96 |
| 20.84 | 4.26 | 42.93 |
| 21.04 | 4.22 | 13.38 |
| 21.37 | 4.16 | 3.81 |
| 22.05 | 4.03 | 2.16 |
| 23.45 | 3.79 | 5.26 |
| 23.81 | 3.74 | 3.40 |
| 24.43 | 3.64 | 3.57 |
| 25.09 | 3.55 | 3.60 |
| 25.52 | 3.49 | 10.03 |
| 27.10 | 3.29 | 6.67 |
| 27.32 | 3.26 | 3.99 |
| 28.16 | 3.17 | 8.69 |
| 29.10 | 3.07 | 1.82 |
| 29.58 | 3.02 | 3.64 |
| 31.38 | 2.85 | 3.33 |
| 32.01 | 2.80 | 2.47 |
| 32.35 | 2.77 | 4.07 |
| 32.49 | 2.76 | 4.08 |
| 32.83 | 2.73 | 2.32 |
| 33.11 | 2.70 | 3.43 |
| 33.55 | 2.67 | 2.49 |
| 35.20 | 2.55 | 6.17 |
| 36.54 | 2.46 | 1.30 |
| 37.84 | 2.38 | 5.55 |
| 37.94 | 2.37 | 5.75 |
| 39.30 | 2.29 | 1.76 |
Claims (9)
1.一种索非布韦的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.4°±0.2°、19.4°±0.2°、27.1°±0.2°、13.5°±0.2°、25.5°±0.2°、16.8°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.1°±0.2°、37.9°±0.2°、16.2°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本与图2一致。
5.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其热重分析图基本与图3一致。
6.一种权利要求1的晶型A的制备方法，其特征在于，将索非布韦的粉末溶解于溶剂体系中，得到澄清溶液，取高聚物加入该溶液中，在室温条件下挥发即可得到，所述高聚物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂体系是乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂、甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂或者甲基异丁基酮。
8.一种药物组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1的晶型A及药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的晶型A用于制备治疗慢性丙型肝炎病毒感染药物制剂中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151014 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |