CN104356122A - 坎格列净的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法。与现有技术相比，晶型溶解度得到提高，制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及坎格列净的新晶型及其制备方法。
背景技术
坎格列净(式Ⅰ所示的化合物)是由强生制药(Johnson&Johnson)的子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。该药物分子的化学名称为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，其结构如下所示：
众所周知，同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异,可造成药物溶出度和生物利用度的不同,从而影响药物在体内的吸收利用,继而使药物疗效产生差异。因此，不同晶型的溶解度是药物开发中剂型选择时关注的首要问题之一,也是药物能否有效吸收的关键之一。许多药物往往难溶于水,所以通过筛选不同的晶型改善溶解度，从而提高其生物利用度和疗效具有重要意义。
专利CN101573368B公开了坎格列净的半水合物晶型。该晶型最终被用于工业化生产。
专利CN101801371B公开了坎格列净的晶型及其结晶方法，该文献中描述的结晶方法步骤较多，且需要在氩气保护的条件下进行。
专利CN103889429A公开了坎格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及无定形，该专利主要是描述坎格列净与其他各种赋剂形成的共晶及其结晶方法。
专利CN103554092A公开了坎格列净的晶型B，是从乙醇和水的混合溶剂中挥发得到。其X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、12.6°±0.2°、16.9°±0.2°及18.2°±0.2°处具有特征峰。
本发明人在实验研究过程中，发现坎格列净还存在另外的新晶型，不同于现有公开的晶型，对坎格列净的应用提供了更多的选择。
发明内容
本发明提供坎格列净的新晶型，本发明中命名为晶型C、晶型D。
本发明的一个目的是提供坎格列净的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.5°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°、13.1°±0.2°、19.8°±0.2°、23.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.2°±0.2°、19.5°±0.2°、26.5°±0.2°、17.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本与图1一致。
更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型C，其特征在于，在加热至42.9℃附近开始出现吸热峰，在加热至82.2℃附近开始出现熔化峰，其差示扫描量热 法分析图基本与图2一致。
更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型C，其特征在于，在加热至130℃时，具有约3.86％的失重，其热重分析图基本与图3一致。
本发明的第二个目的是提供坎格列净晶型C的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将坎格列净的粉末溶解于水和四氢呋喃的混合溶剂体系中，通过室温条件下缓慢挥发的方法得到固体粉末，再放置于空气中或用N2吹扫，得到晶型C。
本发明的第三个目的是提供坎格列净的晶型D，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.8°±0.2°、13.6°±0.2°、20.5°±0.2°、17.1°±0.2°、19.2°±0.2°、22.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型D，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为16.5°±0.2°、10.2°±0.2°、18.5°±0.2°、24.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型D，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本与图4一致。
本发明的第四个目的是提供一种坎格列净晶型D的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将本发明得到的坎格列净晶型C的粉末加热至50℃-90℃，得到晶型D。
本发明的第五个目的是提供一种包含有效治疗量的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C或晶型D和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C或晶型D与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组 合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，本发明所述的药物组合物中，1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C或晶型D可用于制备治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供的晶型C，与现有技术相比，溶解度更高，对于提高药效，减小药载量具有重大意义，并且制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
本发明的晶型D，对干燥条件要求不苛刻，不需要严格的温度湿度控制，便可稳定制得，简化了坎格列净的制备与后处理工艺，便于产品质量控制，并且制备方法操作简单，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
本发明通过以下实验证明其有益效果：坎格列净晶型C与CN101573368B中半水合物溶解度对比研究
在室温条件下，将晶型C与专利CN101573368B中半水合物晶型样品分别用pH5.0 FeSSIF(进食状态下人工肠液)和pH6.5 FaSSIF(空腹状态下人工肠液)配制成饱和溶液，在1个小时候后，4个小时候后和24个小时后通过高效液相色谱法(HPLC)测定溶液中样品的浓度。实验结果如表1所示。
表1晶型C与专利CN101573368B中半水合物溶解度对比研究
通过放置1个小时后，4个小时后和24个小时后的对比结果可以看出，本发 明的晶型C与专利CN101573368B中半水合物晶型相比，在FeSSIF和FaSSIF中溶解度更高。
附图说明
图1为坎格列净晶型C的XRPD图。
图2为坎格列净晶型C的DSC图。
图3为坎格列净晶型C的TGA图。
图4为坎格列净晶型D的XRPD图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
本实施例所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本实施例所述的差示扫描量热分析图在TA Q2000上采集。所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率/℃/分钟：10℃/分钟
保护气体：氮气
本实施例所述的热重分析图在TA Q5000上采集。所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
实施例1
坎格列净的晶型C的制备：
将52.3mg坎格列净的粉末溶于5mL四氢呋喃：水＝1:1(v:v)的混合体系中，并通过0.45μm的尼龙薄膜将未溶解的固体过滤，所得的饱和滤液封上扎孔 的封口膜，在室温条件下缓慢挥发至固体析出，真空干燥后，收集固体室温条件下在空气中放置约3小时，收集固体即得晶型C。本实施例得到的晶型C的X射线粉末衍射数据如表2所示。测得其XRPD图如图1所示，DSC图如图2所示，TGA图如图3所示。
表2晶型C的X射线粉末衍射数据
| 2theta | d间隔 | 相对强度％ |
| 3.24 | 27.31 | 2.00 |
| 6.52 | 13.57 | 100.00 |
| 9.79 | 9.03 | 5.03 |
| 12.10 | 7.32 | 1.41 |
| 12.48 | 7.09 | 2.93 |
| 13.09 | 6.76 | 8.77 |
| 15.54 | 5.70 | 4.14 |
| 16.40 | 5.41 | 6.09 |
| 17.15 | 5.17 | 1.09 |
| 19.36 | 4.58 | 2.71 |
| 19.71 | 4.50 | 5.62 |
| 21.46 | 4.14 | 0.93 |
| 22.14 | 4.01 | 0.80 |
| 22.96 | 3.87 | 1.00 |
| 23.73 | 3.75 | 2.05 |
| 25.15 | 3.54 | 4.97 |
| 26.40 | 3.38 | 2.18 |
| 29.21 | 3.06 | 0.83 |
| 31.94 | 2.80 | 0.43 |
| 33.19 | 2.70 | 2.67 |
| 35.28 | 2.54 | 0.55 |
| 36.63 | 2.45 | 1.19 |
实施例2
坎格列净的晶型C的制备：
将508.1mg坎格列净的粉末溶于40mL四氢呋喃：水＝1:3(v:v)的混合溶剂中，加热至60℃,然后以1℃度每分钟的速率搅拌降至室温，收集固体,然后放置于 相对湿度为22.5％的条件下一周,即得晶型C。本实施例得到的晶型C的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3晶型C的X射线粉末衍射数据
| 2theta | d间隔 | 相对强度％ |
| 3.26 | 27.08 | 2.38 |
| 6.49 | 13.63 | 100.00 |
| 7.33 | 12.06 | 4.50 |
| 9.72 | 9.10 | 16.16 |
| 12.25 | 7.23 | 13.86 |
| 12.97 | 6.83 | 18.76 |
| 13.73 | 6.45 | 4.58 |
| 15.26 | 5.81 | 13.42 |
| 15.85 | 5.59 | 4.48 |
| 16.26 | 5.45 | 10.33 |
| 17.04 | 5.20 | 4.83 |
| 18.36 | 4.83 | 4.04 |
| 18.98 | 4.67 | 11.32 |
| 19.46 | 4.56 | 10.74 |
| 19.76 | 4.49 | 14.50 |
| 20.21 | 4.39 | 6.15 |
| 20.61 | 4.31 | 3.82 |
| 21.10 | 4.21 | 4.83 |
| 21.82 | 4.07 | 5.28 |
| 22.41 | 3.97 | 4.30 |
| 22.75 | 3.91 | 6.36 |
| 22.97 | 3.87 | 5.25 |
| 23.27 | 3.82 | 8.06 |
| 23.81 | 3.73 | 4.37 |
| 24.02 | 3.71 | 7.72 |
| 24.71 | 3.60 | 10.93 |
| 25.20 | 3.53 | 3.40 |
| 25.83 | 3.45 | 6.20 |
| 26.50 | 3.36 | 1.04 |
| 27.17 | 3.28 | 1.84 |
| 27.99 | 3.19 | 2.43 |
| 28.65 | 3.12 | 6.16 |
| 29.59 | 3.02 | 1.52 |
| 31.01 | 2.88 | 1.96 |
| 31.79 | 2.81 | 2.44 |
| 32.74 | 2.74 | 3.94 |
[0067]
| 34.15 | 2.63 | 1.60 |
| 34.96 | 2.57 | 2.38 |
| 36.16 | 2.48 | 0.71 |
| 37.27 | 2.41 | 2.02 |
实施例3：
坎格列净的晶型D的制备：
将5mg 坎格列净晶型C的粉末在N2保护下加热到80℃，收集固体即得晶型D。本实施例得到的晶型D的X射线粉末衍射数据如表4所示，测得其XRPD图如图4所示。
表4 晶型D的X射线粉末衍射数据
| 2theta | d 间隔 | 相对强度 ％ |
| 3.37 | 26.20 | 0.96 |
| 6.11 | 14.46 | 2.16 |
| 6.79 | 13.02 | 100.00 |
| 10.20 | 8.67 | 5.26 |
| 11.30 | 7.83 | 2.73 |
| 11.52 | 7.68 | 2.73 |
| 12.49 | 7.09 | 4.66 |
| 13.65 | 6.49 | 27.75 |
| 14.42 | 6.14 | 4.22 |
| 15.59 | 5.68 | 6.15 |
| 16.06 | 5.52 | 6.40 |
| 16.50 | 5.37 | 8.94 |
| 17.09 | 5.19 | 14.67 |
| 17.54 | 5.06 | 6.55 |
| 18.56 | 4.78 | 7.65 |
| 19.18 | 4.63 | 12.18 |
| 19.58 | 4.53 | 16.29 |
| 19.76 | 4.49 | 12.93 |
| 20.55 | 4.32 | 16.04 |
| 21.13 | 4.20 | 6.00 |
| 22.07 | 4.03 | 6.02 |
| 22.95 | 3.88 | 9.49 |
| 23.20 | 3.83 | 6.39 |
| 23.59 | 3.77 | 4.54 |
[0073]
| 24.42 | 3.64 | 7.23 |
| 24.84 | 3.58 | 2.65 |
| 27.87 | 3.20 | 2.31 |
| 28.28 | 3.16 | 1.52 |
| 31.07 | 2.88 | 1.46 |
| 32.14 | 2.79 | 0.63 |
| 33.30 | 2.69 | 0.81 |
[0074]
Claims (10)
1.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.5°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°、13.1°±0.2°、19.8°±0.2°、23.7°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.2°±0.2°、19.5°±0.2°、26.5°±0.2°、17.1°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型C，其特征在于，其X射线衍射图基本上与图1一致。
4.根据权利要求1所述的晶型C，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本上与图2一致。
5.根据权利要求1所述的晶型C，其特征在于，其热重分析图基本上与图3一致。
6.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C的制备方法，其特征在于，将1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的粉末溶解于水和四氢呋喃的混合溶剂体系中，室温条件下缓慢挥发得到固体粉末，将该粉末放置于空气中或用N2吹扫得到。
7.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型D，其特征在于，其X射线衍射图在2theta值为6.8°±0.2°、13.6°±0.2°、20.5°±0.2°、17.1°±0.2°、19.2°±0.2°、22.9°±0.2°处具有特征峰。
8.根据权利要求7所述的晶型D，其特征还在于，其X射线衍射图在2theta值为16.5°±0.2°、10.2°±0.2°、18.5°±0.2°、24.4°±0.2°处具有特征峰。
9.根据权利要求7所述的晶型D，其特征在于，其X射线衍射图基本上与图4一致。
10.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型D的制备方法，其特征在于，将1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型C的粉末加热至50℃-90℃，得到晶型D。
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