CN104447590A - 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸无水合物以及溶剂合物多晶型及其制备方法。本发明提供的晶型具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。并且，制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。

Description

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型及其制备方法。
背景技术
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)，由阿斯利康(AstraZeneca)研发，是一种促尿酸排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。目前，Lesinurad在一项3期临床试验中达到研究终点，与现有药物相比，这款药物有更好的安全性。预测到2018年有望成为痛风药物市场的主导者。其结构如下所示：
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
目前，仅原研公司在专利CN103298796A公开了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶多晶型形式1和形式2。
因此，开发出2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸新的多晶型，找到其他适于制剂开发的晶型，为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的工业化生产提供新的选择具有重要意义。
发明内容
本发明提供四种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的新晶型，本发明中命名为晶型Ⅲ，晶型Ⅳ，晶型Ⅴ，晶型Ⅵ。
本发明一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.8°±0.2°、23.8°±0.2°和11.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.8°±0.2°、24.0°±0.2°和27.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.9°±0.2°、15.3°±0.2°、17.4°±0.2°和22.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本与图1一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ，其特征在于，在加热至起始温度约142℃处具有一个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本与图3一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ，其特征在于，在加热至接近120℃时失重约1.1％，其热重分析图基本与图4一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ，其特征在于，该晶型为无水合物。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于乙腈、乙酸乙酯、甲苯或其它有机溶剂中，室温条件下通过缓慢挥发的方法得到。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅳ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.8°±0.2°、18.5°±0.2°和24.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅳ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为24.1°±0.2°、25.0°±0.2°、26.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅳ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.3°±0.2°、19.0°±0.2°、21.9°±0.2°和20.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅳ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本与图6一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅳ，其特征在于，在加热至起始温度约97℃处具有一个吸热峰，随后在起始温度约138℃处具有另一个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本与图7一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅳ，其特征在于，在加热至接近110℃时失重约12.8％，其热重分析图基本与图8一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅳ，其特征在于，该晶型为二氯甲烷溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅳ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于二氯甲烷溶剂中，室温条件下通过缓慢挥发的方法得到。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅴ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.9°±0.2°、6.1°±0.2°和26.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅴ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为24.8°±0.2°、18.7°±0.2°、20.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅴ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为14.6°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°和23.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅴ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本与图9一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅴ，其特征在于，在加热至起始温度约59℃处具有一个吸热峰，随后在起始温度约132℃处具有另一个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本与图10一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅴ，其特征在于，在加热至接近135℃时失重约11.0％，其热重分析图基本与图11一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅴ，其特征在于，该晶型为2-甲基四氢呋喃溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于2-甲基四氢呋喃溶剂中，室温条件下通过缓慢挥发的方法得到。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅵ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.5°±0.2°、6.6°±0.2°和18.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅵ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.9°±0.2°、21.3°±0.2°、27.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅵ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.2°±0.2°、23.8°±0.2°、25.1°±0.2°和29.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅵ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本与图12一致。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅵ，其特征在于，在加热至起始温度约63℃处具有一个吸热峰，随后在起始温度约132℃处具有另一个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本与图13所示。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅵ，其特征在于，在加热至接近74℃时失重约6.4％，其热重分析图基本与图14一致。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅵ，其特征在于，该晶型为三氯甲烷溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅵ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于三氯甲烷溶剂中，室温条件下通过缓慢挥发的方法得到。
药用组合物，包含有效治疗量的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，所述的药物组合物中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ可用于制备治疗痛风药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供的新晶型,具有良好的稳定性且引湿性低，有利于药品的长期贮存放置。并且，制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
本发明通过以下实验证明其有益效果：
1.晶型Ⅲ的稳定性研究：
将晶型Ⅲ分别放置于25℃/60％RH(相对湿度)和40℃/75％RH(相对湿度)条件下,2周之后取出固体测试XRPD,结果表明晶型Ⅲ均保持不变,结果如表1所示。
表1晶型Ⅲ稳定性研究
晶型Ⅲ在25℃/60％RH和40℃/75％RH两种加速稳定性条件下，放置2周晶型保持不变，上述试验结果表明，晶型Ⅲ具有良好的稳定性。
2.晶型Ⅲ的引湿性研究
取约10mg本发明的晶型Ⅲ进行动态水分吸附(DVS)测试。结果如表2所示。
表2晶型Ⅲ引湿性研究(DVS如图5)
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本发明的晶型Ⅲ在80％相对湿度下平衡后增重0.8％，属于略有引湿性,该结果表明晶型Ⅲ不易受高湿度影响而潮解。
附图说明
图1为晶型Ⅲ的XRPD图
图2为晶型Ⅲ的稳定性对比XRPD图(a为晶型III的XRPD图，b为晶型III放置在25℃/60％RH条件下2周后的XRPD图，c为晶型III放置在40℃/75％RH条件下2周后的XRPD图)
图3为晶型Ⅲ的DSC图
图4为晶型Ⅲ的TGA图
图5为晶型Ⅲ的DVS图
图6为晶型Ⅳ的XRPD图
图7为晶型Ⅳ的DSC图
图8为晶型Ⅳ的TGA图
图9为晶型Ⅴ的XRPD图
图10为晶型Ⅴ的DSC图
图11为晶型Ⅴ的TGA图
图12为晶型Ⅵ的XRPD图
图13为晶型Ⅵ的DSC图
图14为晶型Ⅵ的TGA图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
NMR：核磁共振
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα11.540598；Kα21.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本发明所述的差示扫描量热分析图在TAQ2000差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率:10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析图在TAQ500热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率:10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在SMS公司(Surface MeasurementSystems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
实施例1
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅲ的制备：
将10mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于1.0mL乙腈溶剂中，过滤得到澄清溶液，将装有该澄清溶液的样品瓶封上扎孔的封口膜，在室温条件下缓慢挥发至固体析出，收集固体即得晶型Ⅲ。其X射线粉末衍射数据表3所示。测得其XRPD图如图1，DSC图如图3，TGA图如图4。
表3晶型Ⅲ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
7.95 11.13 51.65
9.52 9.29 17.28
10.04 8.81 21.60
11.93 7.42 88.11
12.94 6.84 30.77
13.53 6.54 26.97
14.46 6.12 20.53
15.34 5.78 30.66
15.94 5.56 28.36
17.36 5.11 49.37
17.77 4.99 63.07
18.82 4.71 20.60
19.55 4.54 22.36
20.85 4.26 100.00
22.44 3.96 38.09
23.76 3.75 96.80
24.04 3.70 59.21
25.43 3.50 22.64
26.21 3.40 23.03
27.24 3.27 52.22
28.10 3.18 14.50
32.42 2.76 13.55
34.72 2.58 12.22
实施例2
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅳ的制备：
将10mg的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于2.0mL二氯甲烷溶剂中，过滤得到澄清溶液，将装有该澄清溶液的样品瓶封上扎孔的封口膜，在室温条件下缓慢挥发至固体析出，收集固体即得晶型Ⅳ。其X射线粉末衍射数据表4所示。测得其XRPD图如图6，DSC图如图7，TGA图如图8。
本实施例制备得到的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅳ，其NMR鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝11.3,4.1Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),5.76(s,1.5H),3.99(d,J＝1.7Hz,2H),2.56(td,J＝8.5,4.4Hz,1H),1.19–1.12(m,2H),0.91–0.83(m,2H).
表4晶型Ⅳ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
6.83 12.95 100.00
9.55 9.26 6.58
11.31 7.82 10.48
12.74 6.95 8.46
14.33 6.18 9.17
16.66 5.32 6.39
18.54 4.79 36.44
18.96 4.68 16.53
19.55 4.54 11.80
20.62 4.31 12.35
21.92 4.06 17.48
22.77 3.91 7.20
24.10 3.69 20.48
24.56 3.62 83.56
25.05 3.56 16.72
26.73 3.34 26.44
27.09 3.29 11.06
27.63 3.23 11.15
29.50 3.03 4.91
30.27 2.95 7.31
30.79 2.90 10.53
31.20 2.87 6.36
31.97 2.80 9.64
33.89 2.64 2.87
34.73 2.58 7.22
36.80 2.44 2.16
实施例3
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅴ的制备：
将10mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于0.3mL的2-甲基四氢呋喃溶剂中，过滤得到澄清溶液，将装有该澄清溶液的样品瓶封上扎孔的封口膜，在室温条件下缓慢挥发至固体析出，收集固体即得晶型Ⅴ。其X射线粉末衍射数据表5所示。测得其XRPD图如图9，DSC图如图10，TGA图如图11。
表5晶型Ⅴ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
6.12 14.44 66.05
9.78 9.04 8.81
12.36 7.16 9.24
14.59 6.07 14.26
16.14 5.49 6.41
17.24 5.14 15.50
18.03 4.92 9.37
18.70 4.74 36.72
19.35 4.59 13.77
20.10 4.42 35.37
20.88 4.25 100.00
23.61 3.77 15.75
24.42 3.65 11.35
24.84 3.58 38.14
26.21 3.40 51.45
27.56 3.24 6.61
29.10 3.07 11.35
30.25 2.96 4.02
31.22 2.86 6.80
31.98 2.80 15.32
35.13 2.55 1.55
实施例4
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型Ⅵ的制备：
将10mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于0.4mL三氯甲烷溶剂中，过滤得到澄清溶液，将装有该澄清溶液的样品瓶封上扎孔的封口膜，在室温条件下缓慢挥发至固体析出，收集固体即得晶型Ⅵ。其X射线粉末衍射数据表6所示。测得其XRPD图如图12，DSC图如图13，TGA图如图14。
表6晶型Ⅵ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
6.64 13.31 71.42
11.20 7.90 31.14
12.00 7.37 17.42
16.92 5.24 14.20
17.94 4.95 45.23
18.27 4.86 52.72
18.87 4.70 19.71
21.28 4.18 57.82
22.63 3.93 28.03
23.47 3.79 100.00
23.80 3.74 41.77
25.13 3.54 39.28
25.93 3.44 23.55
27.68 3.22 47.29
29.65 3.01 35.63
32.06 2.79 15.97
35.19 2.55 7.53

Claims (11)

1.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.8°±0.2°、23.8°±0.2°、11.9°±0.2°、17.8°±0.2°、24.0°±0.2°、27.2°±0.2°、7.9°±0.2°、15.3°±0.2°、17.4°±0.2°和22.4°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
3.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅳ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.8°±0.2°、18.5°±0.2°、24.6°±0.2°、24.1°±0.2°、25.0°±0.2°、26.7°±0.2°、11.3°±0.2°、19.0°±0.2°、21.9°±0.2°和20.6°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶型Ⅳ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图6一致。
5.根据权利要求3所述的晶型Ⅳ，其特征在于，该晶型为二氯甲烷溶剂合物。
6.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅴ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.9°±0.2°、6.1°±0.2°、26.2°±0.2°、24.8°±0.2°、18.7°±0.2°、20.1°±0.2°、14.6°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°和23.6°±0.2°处具有特征峰。
7.根据权利要求6所述的晶型Ⅴ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图9一致。
8.根据权利要求6所述的晶型Ⅴ，其特征在于，该晶型为2-甲基四氢呋喃溶剂合物。
9.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅵ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.5°±0.2°、6.6°±0.2°、18.3°±0.2°、17.9°±0.2°、21.3°±0.2°、27.7°±0.2°、11.2°±0.2°、23.8°±0.2°、25.1°±0.2°和29.6°±0.2°处具有特征峰。
10.根据权利要求9所述的晶型Ⅵ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图12一致。
11.根据权利要求9所述的晶型Ⅵ，其特征在于，该晶型为三氯甲烷溶剂合物。
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