ES2836050T3

ES2836050T3 - Formas en estado sólido de citrato de ixazomib

Info

Publication number: ES2836050T3
Application number: ES17739381T
Authority: ES
Inventors: Martin Valik; Roman Gabriel; Pavel Vraspir; David Lukas
Original assignee: Teva Pharmaceuticals International GmbH
Current assignee: Teva Pharmaceuticals International GmbH
Priority date: 2016-06-21
Filing date: 2017-06-08
Publication date: 2021-06-23
Anticipated expiration: 2037-06-08
Also published as: EP3471734B1; EP3471734A2; WO2017222819A2; EP3798224A1; US11053261B2; IL263526A; US20190330243A1; US20210300950A1; US20200190119A1; US10604537B2; WO2017222819A3

Abstract

Un proceso para la preparación de citrato de ixazomib, que comprende a) proporcionar ácido cítrico, una cetona 5 adecuada, opcionalmente, uno o más disolventes y un compuesto 2: Compuesto 2 **(Ver fórmula)** en donde R1 y R2, tomados en conjunto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 a 10 elementos opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de N, O u S, preferentemente, R1 y R2, tomados en conjunto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente sustituido; b) añadir un ácido fuerte, preferentemente HCl, para proporcionar citrato de ixazomib; y c) opcionalmente, aislar el citrato de ixazomib; y en donde la reacción se realiza en ausencia de un ácido borónico orgánico o ácido bórico.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas en estado sólido de citrato de ixazomib

Campo de la divulgación

La presente divulgación abarca formas en estado sólido de citrato de ixazomib y composiciones farmacéuticas de las mismas. La invención se refiere, además, a procesos para la preparación de citrato de ixazomib.

Antecedentes de la divulgación

El citrato de ixazomib es el éster de citrato de ixazomib.

NINLARO® se describe en la información de prescripción como ácido 2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-diclorobenzoil)amino]acetil]amino]-3-metilbutil]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolano-4,4-diacético, que tiene la siguiente estructura química:

Compuesto 1

NINLARO® es un inhibidor del proteasoma indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos una terapia previa.

Las formas en estado sólido de citrato de ixazomib y los procesos para la preparación de las mismas se describen en el documento WO 2009/154737, así como en los documentos WO 2016/155684, WO 2016/165677 y WO 2017/046815.

El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una molécula individual puede dar lugar a una diversidad de polimorfos que tengan distintas estructuras de cristal y propiedades físicas, como el punto de fusión, los comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos mediante análisis termogravimétrico, "TGA" en inglés, o calorimetría de barrido diferencial, "DSC" en inglés), el patrón de difracción de rayos X, la huella dactilar de absorción de infrarrojos y el espectro de RMN en estado sólido (13C). Se pueden usar una o más de estas técnicas para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.

Las diferentes sales y formas en estado sólido (incluyendo las formas solvatadas) de un principio activo farmacéutico pueden poseer diferentes propiedades. Tales variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para la mejora de la formulación, por ejemplo, mediante la facilitación de mejores características de procesamiento o manipulación, el cambio del perfil de disolución en una dirección favorable o la mejora de la estabilidad (la estabilidad tanto polimórfica como química) y la vida útil. Estas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido también pueden ofrecer mejoras a la forma farmacéutica final, por ejemplo, si estas sirven para mejorar la biodisponibilidad. Las diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos de un principio activo farmacéutico también pueden dar lugar a una diversidad de polimorfos o formas cristalinas, lo que a su vez puede brindar oportunidades adicionales para evaluar las variaciones en las propiedades y características de un principio activo farmacéutico sólido.

El descubrimiento de nuevas formas de estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede producir materiales que tengan propiedades de procesamiento deseables, tales como la facilidad de manipulación, la facilidad de procesamiento, la estabilidad en almacenamiento y la facilidad de purificación, o en formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la conversión en otras formas polimórficas. Las nuevas formas en estado sólido de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden brindar una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Esto amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo, mediante la provisión de un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un hábito de cristal diferente, una cristalinidad, o estabilidad polimórfica, superior, que puede ofrecer unas características de procesamiento o manipulación mejores, un perfil de disolución mejorado o una vida útil mejorada (estabilidad química/física). Por al menos estas razones, existe la necesidad de formas en estado sólido adicionales (incluyendo las formas solvatadas) de citrato de ixazomib.

Sumario de la divulgación

La presente divulgación proporciona formas en estado sólido de citrato de ixazomib, procesos para la preparación de las mismas y composiciones farmacéuticas de las mismas. Estas formas en estado sólido se pueden usar para preparar otras formas en estado sólido de citrato de ixazomib, sales de citrato de ixazomib y formas en estado sólido de las mismas.

La presente divulgación proporciona formas en estado sólido de citrato de ixazomib para su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden citrato de ixazomib.

La presente divulgación también abarca el uso de las formas en estado sólido de citrato de ixazomib de la presente divulgación para la preparación de composiciones farmacéuticas de citrato de ixazomib.

La presente divulgación comprende procesos para la preparación de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. Los procesos comprenden combinar las formas en estado sólido de citrato de ixazomib con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las formas en estado sólido y las composiciones farmacéuticas de citrato de ixazomib de la presente divulgación se pueden usar como medicamentos, particularmente en el tratamiento del mieloma múltiple.

La presente divulgación también proporciona métodos de tratamiento del mieloma múltiple que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido de citrato de ixazomib de la presente divulgación, o al menos una de las composiciones farmacéuticas anteriores, a un sujeto que necesite el tratamiento. Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de la forma G de citrato de ixazomib. La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de la forma A de citrato de ixazomib. La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de la forma 1A de citrato de ixazomib. La Figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de la forma 1B de citrato de ixazomib. La Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de la forma F de citrato de ixazomib. La Figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma 2 de citrato de ixazomib, que se obtiene mediante el Ejemplo 5.

La Figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma 1 de citrato de ixazomib, que se obtiene mediante el Ejemplo 12.

Descripción detallada de la divulgación

La presente divulgación abarca formas en estado sólido de citrato de ixazomib. Las propiedades en estado sólido del citrato de ixazomib se pueden ver influenciadas por el control de las condiciones en las que se obtiene el citrato de ixazomib en forma sólida.

La presente divulgación abarca, además, procesos novedosos para la preparación de citrato de ixazomib a partir de 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida.

El documento WO 2009/154737 desvela un proceso de dos etapas, en donde, en primer lugar, se hidroliza 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida usando cantidades equimolares de HCl y en presencia de un exceso de ácido isobutilborónico (como aceptor de ácido borónico del grupo saliente pinanodiol) en un sistema de dos fases. El proceso incluye una etapa de aislamiento del producto hidrolizado que, después de eso, se convierte en citrato de ixazomib en una reacción de condensación separada con ácido cítrico.

El documento WO 2016/155684 desvela un proceso de una etapa, en donde se convierte 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida directamente en citrato de ixazomib. La eliminación del grupo pinanodiol se realiza mediante el uso de ácido bórico en lugar de ácido isobutilborónico. El entorno ácido necesario para la eliminación se proporciona mediante el ácido cítrico que se hace reaccionar al mismo tiempo con el producto de eliminación para formar citrato de ixazomib; y no se requiere la presencia de ácido mineral. Este proceso se realiza en un sistema de una fase, sin embargo, la combinación de ácido cítrico y ácido borónico en la mezcla de reacción puede dar como resultado la formación de impurezas de citrato o bis(citrato)borato que resultan difíciles de determinar/cuantificar.

Además, los documentos WO 2016/165677 y WO 2017/046815 desvelan la cristalización de citrato de ixazomib en presencia de disolventes alcohólicos que pueden esterificar el ácido cítrico y, de este modo, dar lugar a la formación de más impurezas.

En contraste con los procesos de la técnica anterior, el proceso de la presente divulgación usa únicamente cantidades catalíticas de ácido mineral y evita el uso de ácido bórico o ácido borónico orgánico como aceptores en la etapa de eliminación de pinanodiol. En cambio, de acuerdo con la presente divulgación, la reacción de eliminación se realiza en presencia de un disolvente de cetona que sirve también como aceptor del grupo saliente pinanodiol. Además, de acuerdo con el proceso de la presente divulgación, el citrato de ixazomib se puede aislar directamente con alto rendimiento a partir de la reacción en un recipiente en el sistema de una fase, mediante la cristalización directa que no requiere adición de antidisolvente o intercambio de disolventes. Por lo tanto, los procesos de la presente divulgación se pueden adaptar fácilmente a la producción a escala industrial, es decir, mayor de una escala de 1 kilogramo. Las composiciones farmacéuticas de citrato de ixazomib/citrato de ixazomib de la técnica anterior que comprenden la forma 2 de citrato de ixazomib pueden contener, típicamente, altos niveles de disolventes residuales o se proporcionan como mezclas con otras formas, tales como la forma 1.

El proceso de la presente divulgación proporciona citrato de ixazomib, preferentemente la forma 2 de citrato de ixazomib, que contiene niveles bajos de disolventes residuales y está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib o de formas específicas de citrato de ixazomib, por ejemplo, la forma 1.

En algunas realizaciones, las formas cristalinas de citrato de ixazomib de la divulgación están sustancialmente libres de cualquier otra forma de citrato de ixazomib o de formas polimórficas específicas de citrato de ixazomib, respectivamente.

Tal como se usa en el presente documento, por "sustancialmente libre" se entiende que las formas en estado sólido de la presente divulgación contienen el 20 % (en p/p) o menos de polimorfos o de un polimorfo específico de citrato de ixazomib. De acuerdo con algunas realizaciones, las sales y formas en estado sólido de la presente divulgación contienen el 10 % (en p/p) o menos, el 5 % (en p/p) o menos, el 2 % (en p/p) o menos o el 1 % (en p/p) o menos de polimorfos o de un polimorfo específico de citrato de ixazomib. En otras realizaciones, las formas en estado sólido de citrato de ixazomib de la presente divulgación contienen del 1 % al 20 % (en p/p), del 5 % al 20 % (en p/p) o del 5 % al 10 % (en p/p) de cualquier forma en estado sólido o de un polimorfo específico de citrato de ixazomib.

Dependiendo de con qué otras formas de estado sólido se hace la comparación, las formas cristalinas de citrato de ixazomib de la presente divulgación tienen propiedades ventajosas seleccionadas de al menos una de las siguientes: pureza química, fluidez, solubilidad, velocidad de disolución, morfología o hábito de cristal, estabilidad, tal como estabilidad química, así como estabilidad térmica y mecánica, con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad a la deshidratación y/o estabilidad en almacenamiento, bajo contenido de disolventes residuales, un menor grado de higroscopicidad, fluidez y características de procesamiento y manipulación ventajosas, tales como compresibilidad y densidad aparente.

Se puede hacer referencia en el presente documento a una forma de estado sólido, tal como una forma de cristal o una forma amorfa, como que está caracterizada por datos gráficos "tal como se representa en" o "tal como se representa sustancialmente en" una Figura. Tales datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo y espectros de RMN en estado sólido. Tal como se conoce bien en la técnica, los datos gráficos proporcionan potencialmente información técnica adicional para definir, adicionalmente, la forma en estado sólido respectiva (una denominada "huella dactilar"), que no se puede describir necesariamente mediante la referencia a valores numéricos o posiciones de pico solas. En cualquier caso, la persona experta comprenderá que tales representaciones gráficas de datos se pueden someter a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas de pico y posiciones de pico debido a determinados factores, tales como, pero sin limitación, variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidas por parte de la persona experta. Sin embargo, la persona experta podría comparar fácilmente los datos gráficos en las Figuras del presente documento con los datos gráficos generados para una forma de cristal desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos caracterizan la misma forma de cristal o dos formas de cristal diferentes. Por tanto, se entenderá que una forma de cristal de citrato de ixazomib a la que se hace referencia en el presente documento como que está caracterizada por datos gráficos "tal como se representa en" o "tal como se representa sustancialmente en" una Figura incluye cualquier forma de cristal de citrato de ixazomib caracterizada con los datos gráficos que tienen tales variaciones pequeñas, tal como son bien conocidas por parte de la persona experta, en comparación con la Figura. Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, el término "anhidra", en relación con las formas cristalinas de citrato de ixazomib, se refiere a una forma cristalina de citrato de ixazomib que no incluye ningún agua cristalina (u otros disolventes) en una cantidad estequiométrica definida dentro del cristal. Además, una forma "anhidra" típicamente no contendría más del 1 % (en p/p) de agua o disolventes orgánicos, tal como se mide, por ejemplo, mediante TGA.

El término "solvato", tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, se refiere a una forma de cristal que incorpora un disolvente en la estructura de cristal. Cuando el disolvente es agua, se hace referencia, a menudo, al solvato como "hidrato". El disolvente en un solvato puede estar presente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica.

Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, la expresión "forma cristalina húmeda" se refiere a un polimorfo que no se secó usando ninguna técnica convencional para retirar el disolvente residual. Los ejemplos de tales técnicas convencionales pueden ser, pero sin limitación, evaporación, secado al vacío, secado al horno, secado con flujo de nitrógeno, etc.

Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, la expresión "forma cristalina seca" se refiere a un polimorfo que se secó usando cualquier técnica convencional para retirar el disolvente residual. Los ejemplos de tales técnicas convencionales pueden ser, pero sin limitación, evaporación, secado al vacío, secado al horno, secado con flujo de nitrógeno, etc.

Tal como se usa en el presente documento, el término "aislada", en referencia a las formas en estado sólido de citrato de ixazomib de la presente divulgación, corresponde a una forma en estado sólido de citrato de ixazomib que se separa físicamente de la mezcla de reacción en la que esta se forma.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, las mediciones de XRPD se toman usando radiación de cobre-Ka con una longitud de onda de 1,5418 A.

Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reacción, se puede caracterizar en el presente documento como que está a, o que se deja llegar hasta, "temperatura ambiente" o "temperatura ambiental", a menudo abreviada como "TA". Esto significa que la temperatura de la cosa es cercana a, o la misma que, la del espacio, por ejemplo, la habitación o campana de humos, en la que se localiza la cosa. Típicamente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, o de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 27 °C o aproximadamente 25 °C. Se puede hacer referencia en el presente documento a la cantidad de disolvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o cristalización, como número de "volúmenes" o "vol." o "V". Por ejemplo, se puede hacer referencia a un material como que está suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol. o 10 V) de un disolvente. En este contexto, esta expresión se entendería que significa mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende, de tal manera que la suspensión de 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende o, en este ejemplo, 50 ml del disolvente. En otro contexto, el término "en v/v" se puede usar para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añade a una mezcla líquida basándose en el volumen de esa mezcla. Por ejemplo, la adición de un disolvente X (1,5 en v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se añadieron 150 ml del disolvente X.

En el presente documento, se puede hacer referencia a un proceso o una etapa como que se lleva a cabo "durante una noche". Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o la etapa, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o esa etapa no se puede observar activamente. Este intervalo de tiempo es de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas o de aproximadamente 10 a 18 horas, típicamente de aproximadamente 16 horas.

Tal como se usa en el presente documento, el término "presión reducida" se refiere a una presión que es menor que la presión atmosférica. Por ejemplo, la presión reducida es de aproximadamente 1 kPa (10 mbar) a aproximadamente 20 kPa (200 mbar).

Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, el término "condiciones ambientales" se refiere a una presión atmosférica, a 22-24 °C.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "niveles bajos de disolventes residuales" se refiere a niveles que son inferiores a los niveles especificados en las directrices del ICH (INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE) publicadas, por ejemplo, en http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH _Products/Guidelines/Quality/Q3C/Q3C _R6_Step_4.pdf. Los ejemplos de tales disolventes incluyen, pero sin limitación, acetona, acetato de etilo, THF, acetonitrilo, metil isobutil cetona (MIBK), 2-MeTHF, n-heptano, acetato de n-butilo y combinaciones de los mismos. Tal como se usa en el presente documento, las formas 1 y 2 cristalinas de citrato de ixazomib se refieren a las formas 1 y 2, tal como se describe en el documento US 8859504.

La presente divulgación comprende una forma cristalina de citrato de ixazomib, denominada forma G. La forma G cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo, tal como se representa sustancialmente en la Figura 1; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,5, 9,9, 10,5, 16,0 y 16,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

La forma G cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada, además, por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos, tal como se ha descrito anteriormente, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco cualesquiera picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 11,0, 13,0, 14,7, 19,3 y 21,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

La forma G cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,5, 9,9, 10,5, 16,0 y 16,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD, tal como se representa en la Figura 1, y combinaciones de los mismos.

En una realización de la presente divulgación, se aísla la forma G de citrato de ixazomib.

En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de citrato de ixazomib, denominada forma A. La forma A cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo, tal como se representa sustancialmente en la Figura 2; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,5, 11,0, 12,2, 12,5 y 18,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y combinaciones de estos datos.

La forma A cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada, además, por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos, tal como se ha descrito anteriormente, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco cualesquiera picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 17,3, 19,1, 19,6, 22,7 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

La forma A cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 5,5, 11,0, 12,2, 12,5 y 18,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD, tal como se representa en la Figura 2, y combinaciones de los mismos.

En una realización de la presente divulgación, se aísla la forma A de citrato de ixazomib.

En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de citrato de ixazomib, denominada forma IA. La forma 1A cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por los datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo, tal como se representa sustancialmente en la Figura 3; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,6, 12,9, 14,8, 15,3 y 16,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y combinaciones de estos datos.

La forma 1A cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada, además, por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos, tal como se ha descrito anteriormente, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco cualesquiera picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 6,3, 8,2, 10,5, 19,1 y 21,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

La forma 1A cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,6, 12,9, 14,8, 15,3 y 16,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD, tal como se representa en la Figura 3, y combinaciones de los mismos.

En una realización de la presente divulgación, se aísla la forma 1A de citrato de ixazomib.

En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de citrato de ixazomib, denominada forma IB. La forma 1B cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por los datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo, tal como se representa sustancialmente en la Figura 4; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,2, 10,4, 10,6, 13,3, 14,8 y 15,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y combinaciones de estos datos.

La forma 1B cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada, además, por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos, tal como se ha descrito anteriormente, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco cualesquiera picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 6,3, 8,1, 12,6, 17,9 y 19,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

La forma 1B cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 10,2, 10,4, 10,6, 13,3, 14,8 y 15,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD, tal como se representa en la Figura 4, y combinaciones de los mismos.

En una realización de la presente divulgación, se aísla la forma 1B de citrato de ixazomib.

En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de citrato de ixazomib, denominada forma F. La forma F cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo, tal como se representa sustancialmente en la Figura 5; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,3, 7,8, 13,2, 14,1 y 17,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2 theta y combinaciones de estos datos.

La forma F cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada, además, por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos, tal como se ha descrito anteriormente, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco cualesquiera picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 10,0, 11,3, 14,8, 15,5 y 21,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

La forma F cristalina de citrato de ixazomib puede estar caracterizada por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,3, 7,8, 13,2, 14,1 y 17,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD, tal como se representa en la Figura 5, y combinaciones de los mismos.

En una realización de la presente divulgación, se aísla la forma F de citrato de ixazomib.

En una realización particular de la presente divulgación, la forma F de citrato de ixazomib está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib o de formas polimórficas específicas de citrato de ixazomib.

En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de citrato de ixazomib que comprende a) proporcionar ácido cítrico, una cetona adecuada, opcionalmente, uno o más disolventes y un compuesto 2:

en donde R1 y R2, tomados en conjunto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 a 10 elementos opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de N, O u S, preferentemente, R1 y R2, tomados en conjunto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente sustituido.

En realizaciones específicas, R1 y R2 forman en conjunto un resto quiral.

Más preferentemente, el compuesto de fórmula 2 es:

en donde R3 y R6 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C5; R4 y R5, tomados en conjunto, forman un carbociclo C5 a C7 opcionalmente sustituido, en donde el número total de átomos de carbono no es mayor de 10.

Lo más preferentemente, el compuesto 2 es: 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida;

b) añadir un ácido fuerte, preferentemente HCl, para proporcionar citrato de ixazomib; y

c) opcionalmente, aislar el citrato de ixazomib; y

en donde la reacción se realiza en ausencia de un aceptor de ácido bórico o ácido borónico orgánico.

Las cetonas adecuadas pueden incluir, pero sin limitación, cetonas C3-C9, preferentemente cetonas C3-C6, tales como acetona o MIBK; más preferentemente, la cetona es acetona.

En una realización, la reacción se realiza en un disolvente de cetona, preferentemente acetona como disolvente individual.

La etapa de aislar el citrato de ixazomib se puede realizar mediante cristalización.

Los procesos descritos anteriormente pueden ser un proceso en un recipiente.

Los procesos descritos anteriormente se pueden realizar en un sistema de una fase.

Los procesos descritos anteriormente se pueden realizar en ausencia de un aceptor de ácido bórico o ácido borónico orgánico.

En una realización, la cantidad de HCl en la Etapa b es una cantidad catalítica, es decir, menor de una cantidad equimolar. Preferentemente, la cantidad requerida es de aproximadamente el 50 % en moles o menos, aproximadamente el 30 % en moles o menos, aproximadamente el 20 % en moles o menos, aproximadamente el 10 % en moles o menos, aproximadamente el 5 % en moles o menos con respecto a la cantidad del compuesto 2 de material de partida, preferentemente 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida.

En algunas realizaciones, las Etapas a) y b) pueden ser intercambiables o todos los componentes proporcionados en la Etapa a) y b) se pueden proporcionar en conjunto.

La reacción se puede realizar típicamente a temperatura elevada (hasta la temperatura de reflujo) con agitación, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas. Cuando la cetona es acetona, las Etapas a) y b) se pueden realizar a entre aproximadamente 40 y aproximadamente 55 °C.

En un aspecto preferido, la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de citrato de ixazomib que comprende a) proporcionar una mezcla de 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida, ácido cítrico y una cetona adecuada y, opcionalmente, uno o más disolventes; b) añadir un ácido fuerte, preferentemente HCl, para proporcionar citrato de ixazomib; y c) opcionalmente, aislar el citrato de ixazomib, en donde la reacción se realiza en ausencia de un aceptor de ácido bórico o ácido borónico orgánico.

En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de citrato de ixazomib que comprende la desprotección de 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida en un sistema de una fase, que comprende una cetona y, opcionalmente, uno o más disolventes, en ausencia de un aceptor de ácido bórico o ácido borónico.

El proceso se realiza en presencia de un ácido inorgánico.

El sistema de una fase puede comprender una cetona y, opcionalmente, uno o más disolventes. Las cetonas inferiores adecuadas pueden incluir, pero sin limitación, cetonas C3-C9, preferentemente cetonas C3-C6, tales como acetona o MIBK; más preferentemente, la cetona es acetona.

En una realización, la etapa de desprotección comprende el uso de HCl en cantidades catalíticas.

La etapa de desprotección se puede lograr mediante la formación de cetales de pinanodiol, preferentemente cetales de acetona (es decir, acetónido de pinanodiol). Los cetales pueden incluir, pero sin limitación, cetales C3-C9, preferentemente cetales C3-C6, tales como acetona o cetales MIBK; más preferentemente, el cetal es un cetal de acetona.

La etapa de desprotección se puede llevar a cabo preferentemente en ausencia de un aceptor de ácido bórico o ácido borónico orgánico.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona procesos para la preparación de citrato de ixazomib, preferentemente la forma 2 de citrato de ixazomib, más preferentemente la forma 2 que está sustancialmente libre de la forma 1 de citrato de ixazomib, que tiene niveles bajos de disolventes residuales, tal como se ha descrito anteriormente, que comprenden A) proporcionar la forma F cristalina de citrato de ixazomib y B) convertir la forma F cristalina de citrato de ixazomib en citrato de ixazomib que tiene niveles bajos de disolventes residuales.

La forma F se puede convertir en citrato de ixazomib que tiene niveles bajos de disolventes residuales, por ejemplo, mediante el secado o mediante la suspensión de la forma F de citrato de ixazomib en un disolvente o una mezcla de disolventes en los que la forma F no es soluble, tales como el n-heptano, a una temperatura elevada.

Preferentemente, el citrato de ixazomib formado en la Etapa B es la forma 2, más preferentemente la forma 2 que está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib.

Preferentemente, la forma F cristalina se convierte en la forma 2, más preferentemente la forma 2 que está sustancialmente libre de la forma 1 de citrato de ixazomib, mediante el secado de la forma F durante un tiempo suficiente en condiciones adecuadas para producir la forma 2 cristalina. Preferentemente, el secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 °C y una presión de aproximadamente 5 kPa (50 mbar) a aproximadamente 30 kPa (300 mbar). Lo más preferentemente, el proceso anterior comprende una etapa de filtrar la mezcla de reacción y secar preferentemente por debajo de 10 kPa (100 mbar) y a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C para producir la forma 2 de citrato de ixazomib.

La presente divulgación proporciona procesos para la preparación de la forma F de citrato de ixazomib.

Preferentemente, la forma F usada en la Etapa A es la que está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib.

La forma F se puede preparar de acuerdo con los siguientes procesos.

En una realización preferida, la divulgación proporciona un proceso para la preparación de la forma F de citrato de ixazomib, preferentemente sustancialmente libre de cualquier otra forma, que comprende las siguientes etapas: i) proporcionar 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida, ácido cítrico, acetona y HCl; ii) opcionalmente, concentrar la mezcla de reacción; iii) opcionalmente, sembrar con la forma 2 de citrato de ixazomib; iv) opcionalmente, diluir y/u opcionalmente agitar; y v) opcionalmente, enfriar y mantener a baja temperatura hasta que se completa la cristalización.

Preferentemente, en la Etapa i), la cantidad de HCl puede ser menor que la cantidad equimolar, preferentemente, menor de aproximadamente el 50 % en moles, menor de aproximadamente el 30 % en moles, menor de aproximadamente el 20 % en moles, menor de aproximadamente el 10 % en moles, menor de aproximadamente el 5 % en moles con respecto al material de partida, la 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida.

En la Etapa ii), la mezcla de reacción se puede concentrar hasta un volumen de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 V.

En la Etapa iv), el disolvente de dilución es preferentemente acetona. La mezcla de reacción se puede agitar durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas a una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 55 °C.

En la Etapa v), la mezcla de reacción se puede enfriar hasta una temperatura de aproximadamente (-20) a aproximadamente 15 °C, preferentemente la reacción se puede enfriar hasta una temperatura de aproximadamente ( 5) a aproximadamente 5 °C. La reacción se puede mantener a esta temperatura durante una noche.

En una realización preferida adicional, la divulgación proporciona otro proceso para la preparación de la forma F de citrato de ixazomib, preferentemente sustancialmente libre de cualquier otra forma, que comprende las siguientes etapas: a) proporcionar citrato de ixazomib en THF; b) calentar la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 °C y agitar hasta su disolución; c) concentrar la mezcla al vacío hasta un volumen mínimo; d) disolver el residuo en acetona; e) opcionalmente, sembrar con citrato de ixazomib cristalino o agitar hasta que se produce la cristalización espontánea;

Preferentemente, la forma 2 producida mediante el proceso está sustancialmente libre de la forma 1.

Particularmente, la forma 2 cristalina de citrato de ixazomib producida mediante el proceso de la presente invención contiene: menos del 10 % en peso, menos del 5 % en peso, menos del 2 % en peso, menos del 1 % en peso, de la forma 1 cristalina de citrato de ixazomib, tal como se mide mediante XRPD. Por consiguiente, el contenido de la forma 1 de citrato de ixazomib cristalina en la forma 2 de citrato de ixazomib cristalina se medirá mediante la detección y cuantificación de los picos característicos descritos de la forma 1. Los picos característicos de la forma 1 de citrato de ixazomib cristalina usada para la medición descrita anteriormente pueden ser uno cualquiera de los picos a: 6,3, 8,1, 10,2 y 19,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.

La forma 1 cristalina de citrato de ixazomib producida de acuerdo con la presente divulgación contiene: menos del 10 % en peso, menos del 5 % en peso, menos del 2 % en peso, menos del 1 % en peso, de la forma 2 cristalina de citrato de ixazomib, tal como se mide mediante XRPD. Por consiguiente, el contenido de la forma 2 de citrato de ixazomib cristalina en la forma 1 de citrato de ixazomib cristalina se medirá mediante la detección y cuantificación de los picos característicos descritos de la forma 2. Los picos característicos de la forma 2 de citrato de ixazomib cristalina usada para la medición descrita anteriormente pueden ser uno cualquiera de los picos a: 5,7, 7,5, 11,5, 11,8 o 16,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.

En un aspecto adicional, la divulgación proporciona la forma 2 cristalina de citrato de ixazomib, que está sustancialmente libre de la forma 1 de citrato de ixazomib y que tiene niveles bajos de disolventes residuales, tal como se ha definido anteriormente.

En un aspecto adicional, la divulgación proporciona la forma 1 cristalina de citrato de ixazomib, que está sustancialmente libre de la forma 2 de citrato de ixazomib y que tiene niveles bajos de disolventes residuales, tal como se ha definido anteriormente.

En otra realización preferida, la divulgación proporciona un proceso adicional para la preparación de la forma 2 de citrato de ixazomib, preferentemente sustancialmente libre de la forma 1 y que tiene niveles bajos de disolventes residuales, tal como se ha descrito anteriormente, que comprende las siguientes etapas:

a) proporcionar citrato de ixazomib en THF; b) calentar la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 °C y agitar hasta su disolución; c) concentrar la mezcla al vacío hasta un mínimo; d) disolver el residuo en acetona; e) opcionalmente, sembrar con citrato de ixazomib cristalino (forma 1, forma F de la forma 2 o una mezcla de las mismas); f) enfriar hasta una temperatura de aproximadamente (-20) a aproximadamente 5 °C; g) calentar hasta una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 55 °C y enfriar de nuevo hasta una temperatura de aproximadamente (-20) a aproximadamente 5 °C; h) calentar hasta una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 55 °C y someter a tratamiento a entre aproximadamente 40 y aproximadamente 55 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas; i) enfriar de nuevo hasta una temperatura de aproximadamente (-20) a aproximadamente 5 °C y, opcionalmente, mantener la mezcla de reacción a la misma temperatura hasta que se completa la cristalización; y j) filtrar la mezcla y secar para producir la forma 2 de citrato de ixazomib.

En la Etapa c), la etapa de concentración se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 45 °C.

En la Etapa e), la siembra se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 °C. En cada una de las Etapas f), g), h) e i), el enfriamiento o calentamiento se puede realizar de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora.

En la Etapa i), la cristalización se completará típicamente en aproximadamente 10 horas.

En la Etapa j), el secado se puede realizar al vacío, preferentemente por debajo de 10 kPa (100 mbar) y a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C.

Las formas en estado sólido anteriores se pueden usar para preparar otras formas en estado sólido de citrato de ixazomib, sales de citrato de ixazomib y formas en estado sólido de las mismas.

Específicamente, la forma F de citrato de ixazomib, preferentemente la forma F que está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib, se puede usar para la preparación de citrato de ixazomib, preferentemente la forma 2 cristalina, más preferentemente la forma 2 que está sustancialmente libre de la forma 1 de citrato de ixazomib, que tiene niveles bajos de disolventes residuales. Los ejemplos de tales disolventes incluyen, pero sin limitación, acetona, acetato de etilo, THF, acetonitrilo, MIBK, 2-MeTHF, n-heptano, acetato de n-butilo y combinaciones de los mismos.

Por ejemplo, la forma F, preferentemente la forma F que está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib, se puede usar para la preparación de citrato de ixazomib, preferentemente la forma 2, más preferentemente la forma 2 que está sustancialmente libre de la forma 1 de citrato de ixazomib que tiene menos de aproximadamente 5.000 ppm de acetona, preferentemente que contiene de aproximadamente 40 a aproximadamente 4.000 ppm de acetona, más preferentemente que contiene de 40 a aproximadamente 3.000 ppm de acetona, lo más preferentemente que contiene 40-2.000 ppm de acetona.

Por ejemplo, la forma F, preferentemente la forma F que está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib, se puede usar para la preparación de citrato de ixazomib, preferentemente la forma 2, más preferentemente la forma 2 que está sustancialmente libre de la forma 1 de citrato de ixazomib que tiene menos de aproximadamente 5.000 ppm de acetato de etilo, preferentemente menos de aproximadamente 3.000 ppm de acetato de etilo, más preferentemente menos de aproximadamente 1.000 ppm de acetato de etilo, lo más preferentemente menos de aproximadamente 100 ppm de acetato de etilo.

Por ejemplo, la forma F, preferentemente la forma F que está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib, se puede usar para la preparación de citrato de ixazomib, preferentemente la forma 2, más preferentemente la forma 2 que está sustancialmente libre de la forma 1 de citrato de ixazomib que tiene menos de aproximadamente 720 ppm de THF, preferentemente que contiene de aproximadamente 30 a aproximadamente 720 ppm de THF, más preferentemente que contiene de aproximadamente 30 ppm a aproximadamente 500 ppm de THF, lo más preferentemente que contiene de aproximadamente 30 ppm a aproximadamente 200 ppm de THF. La forma F, preferentemente la forma F que está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib, se puede usar para la preparación de citrato de ixazomib, tal como se ejemplifica en cualquiera de los ejemplos no limitantes anteriores o combinaciones de los mismos.

En otro aspecto, la divulgación proporciona la forma F de citrato de ixazomib, preferentemente la forma F que está sustancialmente libre de cualquier otra forma de citrato de ixazomib, para su uso en la preparación de citrato de ixazomib, preferentemente la forma 2 cristalina, más preferentemente la forma 2 que está sustancialmente libre de la forma 1 de citrato de ixazomib, que tiene niveles bajos de disolventes residuales, tal como se ejemplifica en cualquiera de los ejemplos no limitantes anteriores o combinaciones de los mismos.

En un aspecto adicional, la divulgación proporciona citrato de ixazomib que tiene niveles bajos de disolventes residuales producidos mediante los procesos de la divulgación.

La presente divulgación también proporciona métodos de tratamiento del mieloma múltiple que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido de citrato de ixazomib de la presente divulgación, o al menos una de las composiciones farmacéuticas anteriores, a un sujeto que necesite el tratamiento. Por tanto, habiendo descrito la divulgación con referencia a las realizaciones preferidas particulares y los Ejemplos ilustrativos, aquellos expertos en la materia pueden apreciar las modificaciones a la divulgación, tal como se describe e ilustra, que no se apartan del espíritu y alcance de la divulgación, tal como se desvela en la memoria descriptiva. Los Ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la divulgación, pero no pretenden ser ni deben limitarse como una limitación de su alcance de ninguna manera.

Método de difracción de rayos X en polvo ("PXRD" en inglés)

La difracción de rayos X en polvo se realizó en un difractómetro de rayos X en polvo PanAlytical X'pert Pro; con una radiación de Cu-Ka (A = 1,541874 A); con un detector X'Celerator con una longitud activa de 2,122 grados 2-theta; con una temperatura de laboratorio de 25 ± 3 °C; con un portamuestras de fondo cero. Antes del análisis, las muestras se trituraron suavemente usando un mortero y un triturador para obtener un polvo fino. La muestra triturada se ajustó en una cavidad del portamuestras y la superficie de la muestra se alisó usando un cristal protector.

Parámetros de medición:

Intervalo de barrido 3-40 grados 2-theta

Modo de barrido continuo

Tamaño de etapa 0,0167 grados

Tamaño de etapa 42 s

Rotación de muestra 60 rpm

Portamuestras placa de silicona de fondo cero

Método para la determinación de disolventes residuales

El contenido de disolventes residuales se determinó mediante cromatografía de gases usando un cromatógrafo de gases Agilent 7890 con un detector FID y un muestreador de espacio de cabeza Agilent 7697. El cromatógrafo de gases estaba equipado con una columna Agilent RES-SOLV, n.° de pieza 19095V-420, de 30 m x 0,53 mm de d.i. x 1 |jm, el horno se calentó a 40 °C durante 4,2 minutos y, a continuación, se aumentó la temperatura a 200 °C a una velocidad de 25 °C/min y el flujo constante de gas portador (He) fue de 4,8 ml/min. Los viales con espacio de cabeza se equilibraron a 90 °C durante 20 minutos. La división fue de 1:6. Las muestras se prepararon mediante el pesado exacto de aproximadamente 50,0 mg de la muestra sólida en un vial con espacio de cabeza de 20 ml, se añadieron exactamente 0,50 ml de DMSO mediante una jeringa hermética a los gases y el vial se selló inmediatamente. Después de la incubación y el equilibrio de la temperatura, se inyectó 1,0 ml de fase gaseosa para el análisis.

Los picos de analitos en la solución de muestra se identificaron basándose en la comparación de los tiempos de retención con los tiempos de retención promedio de los analitos en las soluciones de calibración. El contenido de analitos se determinó usando el método de patrón externo.

Ejemplos

El documento WO 2009/154737 describe un proceso para la obtención de la forma 1 y la forma 2 de citrato de ixazomib.

Ejemplo 1. Preparación de la forma G de citrato de ixazomib

A. Procedimiento 1

Se suspendió citrato de ixazomib (forma 2, 1 g) en etanol (14,4 ml) y se calentó hasta 70 °C durante 30 min. Después de la disolución del material cristalino, la solución se enfrió hasta 20 °C durante 30 min. A esta temperatura, la solución se sembró con la forma 2 de citrato de ixazomib (16 mg); después de la siembra, la suspensión se agitó a esta temperatura durante 30 min y, a continuación, se enfrió hasta 0 °C durante 1 hora. A esta temperatura, se añadió nheptano (8 ml) y la suspensión se agitó durante 3 horas. Después de este tiempo, el cristal se separó por filtración, se lavó con n-heptano (1 ml) y se secó a 45 °C durante 5 horas con una corriente de nitrógeno para proporcionar la forma G (tal como se confirma mediante XRPD).

B. Procedimiento 2

Se suspendió citrato de ixazomib (forma 2, 1 g) en n-propanol (15,0 ml) y se calentó hasta 90 °C durante 30 min. Después de la disolución del material cristalino, la solución se enfrió hasta 25 °C durante 30 min. A esta temperatura, la solución se llevó al evaporador y se concentró hasta el 27 % del peso original. A continuación, la solución se enfrió de 25 °C a 0 °C durante 1 hora. La cristalización se completó al final del enfriamiento. Al tiempo que se mantuvo la suspensión a 0 °C, se añadió n-heptano (8 ml) y la suspensión se agitó durante 2 horas. A continuación, los cristales se separaron por filtración, se lavaron con n-heptano (1 ml) y se secaron a 45 °C durante 5 horas con una corriente de nitrógeno. La forma G polimórfica se confirmó mediante análisis de PXRD. El producto se analizó mediante XRPD, lo que indicaba que se obtuvo la forma G. El patrón de XRPD se presenta en la Figura 1.

Ejemplo 2. Preparación de la forma A de citrato de ixazomib

Se disolvieron 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida (206 g) e hidrato de ácido cítrico (113,6 g) en acetona (2.060 ml). A la solución obtenida se le añadió HCl acuoso concentrado (5,2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 50 °C. Después de aproximadamente 3,5 h de agitación a 45 - 54 °C, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida (30 - 50 kPa, temperatura de proceso de 25 - 35 °C, temperatura interna de aproximadamente 45 °C) hasta aproximadamente la mitad del volumen original. La solución concentrada se diluyó con acetato de etilo (1.030 ml) y, posteriormente, se concentró a presión reducida (30-50 kPa, temperatura de proceso de 25 - 35 °C, temperatura interna de aproximadamente 45 °C) hasta aproximadamente 1 l (la cristalización comenzó durante la concentración). La mezcla obtenida se diluyó de nuevo con acetato de etilo (1.030 ml) y se concentró a presión reducida (30 - 50 kPa, temperatura de proceso de 25 - 35 °C, temperatura interna de aproximadamente 45 °C) hasta aproximadamente 1 l. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (1.525 ml) y se concentró a presión reducida (30 - 50 kPa, temperatura de proceso de 25 - 35 °C, temperatura interna de aproximadamente 45 °C) hasta aproximadamente 2,4 l. La mezcla se calentó hasta aproximadamente 50 °C. Después de aproximadamente 2 h de agitación a aproximadamente 50 °C, la mezcla se enfrió durante aproximadamente 1,5 h hasta aproximadamente 25 °C y, a continuación, se agitó a aproximadamente 25 °C durante 1,5 h más. El sólido insoluble se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (3 x 515 ml) y se secó en un horno de vacío (aproximadamente 10 kPa (100 mbar), aproximadamente 50 °C) durante 6 horas para proporcionar 215 g de la forma A de citrato de ixazomib. El producto se analizó mediante XRPD, lo que indicaba que se obtuvo la forma A. El patrón de XRPD se presenta en la Figura 2. Disolventes residuales: 8.900 ppm de acetato de etilo, 6.057 ppm de acetona.

Ejemplo 3. Preparación de la forma 1A de citrato de ixazomib

Se colocó la forma G de citrato de ixazomib en un depósito de TGA y el depósito se calentó hasta 180 °C en un horno de TGA mediante una velocidad de calentamiento de 10 °C/min con un flujo de nitrógeno (50 ml/min). El depósito se descargó del horno de TGA para permitir que la muestra se enfriara hasta temperatura ambiental. El producto obtenido se analizó mediante XRPD, lo que indicaba que se obtuvo la forma 1A. El patrón de XRPD se presenta en la Figura 3.

Ejemplo 4. Preparación de la forma 1B de citrato de ixazomib

Se colocó la forma 1 de citrato de ixazomib (aproximadamente 1 g) en una placa de Petri y se expuso a una humedad relativa del 80 % a una temperatura de 25 °C ± 2 °C durante un período de 4 días.

El producto obtenido se analizó mediante XRPD, lo que indicaba que se obtuvo la forma 1B. El patrón de XRPD se presenta en la Figura 4.

Ejemplo 5. Preparación de la forma 2 de citrato de ixazomib que tiene niveles bajos de disolventes residuales

Se cargó un reactor de vidrio de doble camisa con la forma 2 de citrato de ixazomib (100 g, 727 ppm de acetona, el 1 % de acetato de etilo, obtenido mediante el Ejemplo 6) y tetrahidrofurano (2,2 l). La suspensión obtenida se calentó hasta aproximadamente 60 °C y se agitó a esta temperatura hasta su disolución. La solución se concentró a presión reducida (aproximadamente 50 kPa (500 mbar)) hasta un volumen mínimo a 30 - 45 °C (la temperatura de camisa fue de aproximadamente 55 °C). El compuesto no cristalino viscoso obtenido se disolvió en acetona (2,0 l) a una temperatura de aproximadamente 20 °C. La solución se sembró con la forma 1 de citrato de ixazomib (3,0 g) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 20 °C. La mezcla se enfrió durante aproximadamente 1 hora hasta 0 °C y, a continuación, se calentó durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 50 °C. Después de aproximadamente 1 hora de tratamiento a aproximadamente 50 °C, la mezcla se enfrió durante aproximadamente 1 hora de nuevo hasta aproximadamente 0 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se calentó de nuevo durante aproximadamente 1 h hasta aproximadamente 50 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 50 °C durante 1 h más. La mezcla se enfrió finalmente durante aproximadamente 1 hora de nuevo hasta aproximadamente 0 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 13 horas. El sólido insoluble se separó por filtración y se lavó con acetona (500 ml) fría (0 - 5 °C). El producto obtenido (91 g) se analizó mediante análisis de XRPD y se identificó como por la forma F de citrato de ixazomib. El patrón de XRPD se presenta en la Figura 5. La forma F de citrato de ixazomib obtenida se secó en un horno de vacío a una temperatura de aproximadamente 60 °C y una presión de aproximadamente 20 kPa (200 mbar), lo que proporcionó la transformación en la forma 2 de citrato de ixazomib, libre de la forma 1 (83 g, 2.967 ppm de acetona residual y 130 ppm de tetrahidrofurano residual), tal como se identifica mediante XRPD, y el patrón de XRPD se presenta en la Figura 6.

Ejemplo 6. Preparación de la forma 2 de citrato de ixazomib que tiene niveles altos de disolventes residuales

Se cargó un reactor de vidrio de doble camisa con 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida (2.000 g), monohidrato de ácido cítrico (1.103 g), HCl acuoso conc. (51 ml) y acetona (20 l). La solución obtenida se calentó hasta aproximadamente 45 °C y se agitó a 45 - 50 °C durante aproximadamente 4,5 horas. La solución se concentró a presión reducida (aproximadamente 30 kPa, temperatura de proceso de 25 - 40 °C, temperatura interna de aproximadamente 55 °C) hasta aproximadamente un tercio del volumen original (aproximadamente 7 l) y el residuo se diluyó con acetato de etilo (10 l). La mezcla obtenida se concentró hasta aproximadamente 10 l y se diluyó de nuevo con acetato de etilo (10 l). La mezcla obtenida se concentró hasta aproximadamente 16 l y se diluyó de nuevo con acetato de etilo (14,8 l). La mezcla obtenida se concentró hasta aproximadamente 23 l y, a continuación, se calentó hasta 45-50 °C. Después de aproximadamente 2 horas de tratamiento a 45 - 50 °C, la mezcla se enfrió hasta aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1,5 horas y se agitó a aproximadamente 25 °C durante 1 hora más. El sólido insoluble se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (3 x 5 l) y se secó en un horno de vacío a una temperatura de aproximadamente 50 °C y una presión por debajo de 10 kPa (100 mbar) para dar la forma 2 de citrato de ixazomib (1.908 g, 727 ppm de acetona, el 1 % de acetato de etilo), tal como se identifica mediante XRPD.

Ejemplo 7. Preparación de la forma 2 de citrato de ixazomib que tiene un nivel bajo de disolventes residuales

Se cargó un reactor de vidrio de doble camisa con 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida (2.010 g), monohidrato de ácido cítrico (1.109 g), HCl acuoso conc. (51 ml) y acetona (20,1 l). La solución obtenida se calentó hasta aproximadamente 45 °C y se agitó a 45 - 50 °C durante aproximadamente 2 horas. La solución se sembró con una suspensión de citrato de ixazomib (10 g, mezcla de forma F y forma 2) en acetona (100 ml). La suspensión obtenida se sometió a tratamiento aproximadamente 1 hora a 45 - 50 °C y, a continuación, se enfrió hasta aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 2,5 horas. Después de un tratamiento de 1 hora adicional a aproximadamente 0 °C, el sólido insoluble se separó por filtración, se lavó con acetona (3 x 6 l) fría (aproximadamente 0 °C) y se secó en un horno de vacío a una temperatura de aproximadamente 50 °C y una presión por debajo de 10 kPa (100 mbar) para dar la forma 2 de citrato de ixazomib (1.351 g, 1.735 ppm de acetona), tal como se identifica mediante XRPD. La concentración parcial de las aguas madres y los lavados de acetona hasta aproximadamente 7 l y el enfriamiento hasta aproximadamente 0 °C proporcionaron un segundo cultivo de citrato de ixazomib que, después del aislamiento y secado (467 g, 1.735 ppm de acetona, menos de 30 ppm de acetato de etilo), se identificó mediante XRPD como forma 2, libre de la forma 1.

Ejemplo 8. Preparación de la forma 2 de citrato de ixazomib que tiene un nivel bajo de disolventes residuales

Se cargó un reactor de vidrio de doble camisa con 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5 trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida (30 g), monohidrato de ácido cítrico (16,55 g), HCl acuoso conc. (0,76 ml) y acetona (300 ml). La solución obtenida se calentó hasta aproximadamente 45 °C y se agitó a 45 - 50 °C durante aproximadamente 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y una temperatura de 30 - 50 °C (la temperatura de camisa fue de 65 °C) hasta aproximadamente 200 ml, lo que dio como resultado una cristalización espontánea. Se añadió la forma 2 de citrato de ixazomib (aproximadamente 20 mg) a la suspensión obtenida junto con acetona (30 ml). Después de aproximadamente 45 minutos de agitación a 45-50 °C, la suspensión se enfrió hasta aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 1,5 horas. Después de un tratamiento adicional de 19 horas a aproximadamente 0 °C, el sólido insoluble se separó por filtración, se lavó con acetona (2 x 60 ml) fría (aproximadamente 0 °C) y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 50 - 60 °C y una presión por debajo de 10 kPa (100 mbar) para dar la forma 2 de citrato de ixazomib, libre de la forma 1 (28,44 g, 1.713 ppm de acetona), tal como se identifica mediante XRPD.

Ejemplo 9. Preparación de la forma 2 de citrato de ixazomib que tiene un nivel bajo de disolventes residuales

1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida (2512 g), monohidrato de ácido cítrico (1.387 g), HCl acuoso conc. (64 ml) y acetona (25,1 l). La solución obtenida se calentó hasta aproximadamente 45 °C y se agitó a 45 - 50 °C durante aproximadamente 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y una temperatura de 30 - 50 °C (la temperatura de camisa fue de 65 °C) hasta aproximadamente 17,5 l, lo que dio como resultado una cristalización espontánea. La suspensión obtenida se diluyó con acetona (2,5 l). Después de aproximadamente 35 minutos de agitación a 45-50 °C, la suspensión se enfrió hasta aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 1,5 horas. Después de un tratamiento adicional de 16 horas a aproximadamente 0 °C, el sólido insoluble se separó por filtración, se lavó con acetona (2 x 5 l) fría (aproximadamente 0 °C) y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 50-60 °C y una presión por debajo de 10 kPa (100 mbar) para dar la forma 2 la forma F de citrato de ixazomib (2.386 g, 3.728 ppm de acetona), tal como se identifica mediante XRPD. La muestra (aproximadamente 10 g) se secó adicionalmente en un horno de vacío a una temperatura de 50-70 °C y una presión por debajo de 10 kPa (100 mbar) para dar la forma 2 de citrato de ixazomib, libre de la forma 1 (1.831 ppm de acetona), tal como se identifica mediante XRPD.

Parte de la mezcla de citrato de ixazomib obtenida de la forma 2 forma F (2.160 g) se dividió en dos partes (2 x 1.080 g). Cada parte se disolvió en tetrahidrofurano (27 l) a una temperatura de aproximadamente 55 °C, la solución recibida se enfrió hasta 35 - 40 °C y, a continuación, se filtró a través de una cápsula de filtración (tamaño de malla de 0,45 micrómetros). Los filtrados de la disolución de ambas partes se combinaron y concentraron a presión reducida (10 - 30 kPa (100 - 300 mbar)) y una temperatura de hasta 40 °C (la temperatura de camisa del reactor usado fue de aproximadamente 65 °C) hasta un volumen mínimo (aproximadamente 2,5 l). El compuesto no cristalino viscoso recibido se disolvió en acetona (21 l) a una temperatura de aproximadamente 20 °C. La solución se filtró a través de una cápsula de filtración (tamaño de malla de 0,45 micrómetros) y la cápsula de filtración usada se enjuagó con acetona (0,5 l). El filtrado primario se combinó con el filtrado del enjuague y la solución se sembró con una suspensión de la forma 2 de citrato de ixazomib (22 g, preparada de acuerdo con el Ejemplo 10) en acetona (0,44 l) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 20 °C. La mezcla se enfrió durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 0 °C y, a continuación, se calentó durante aproximadamente 1,5 horas hasta aproximadamente 55 °C. Después de aproximadamente 1 hora de tratamiento a aproximadamente 55 °C, la mezcla se enfrió durante aproximadamente 1,5 horas de nuevo hasta aproximadamente 0 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se calentó de nuevo durante aproximadamente 1,5 horas hasta aproximadamente 55 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 55 °C durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió finalmente durante aproximadamente 1,5 horas de nuevo hasta aproximadamente 0 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 10 horas. El sólido insoluble se separó por filtración, se lavó dos veces con acetona (4,2 l) fría (-5 - 0 °C) y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 50 - 60 °C y una presión por debajo de 10 kPa (100 mbar) para dar la forma 2 de citrato de ixazomib, libre de la forma 1 (1.977 g, 1.986 ppm de acetona residual y 435 ppm de tetrahidrofurano residual), tal como se identifica mediante XRPD.

Ejemplo 10. Preparación de la forma 2 de citrato de ixazomib que tiene un nivel bajo de disolventes residuales

La forma 2 de citrato de ixazomib (1.900 g) se dividió en dos partes (1.000 900 g). Cada parte se disolvió en tetrahidrofurano (25,0 22,5 l) a una temperatura de aproximadamente 55 °C, la solución recibida se enfrió hasta 35 - 40 °C y, a continuación, se filtró a través de una cápsula de filtración (tamaño de malla de 0,2 micrómetros). Los filtrados de la disolución de ambas partes se combinaron y concentraron a presión reducida (aproximadamente 25 kPa (250 mbar)) y una temperatura de hasta 45 °C (la temperatura de camisa del reactor usado fue de aproximadamente 60 °C) hasta un volumen mínimo (aproximadamente 2 l). El compuesto no cristalino viscoso recibido se disolvió en acetona (14 l) a temperatura ambiental. La solución se filtró a través de una cápsula de filtración (tamaño de malla de 0,2 micrómetros) y la cápsula de filtración usada se enjuagó con acetona (aproximadamente 5 l). El filtrado primario se combinó con el filtrado del enjuague y la solución se sembró con una suspensión de la forma 1 de citrato de ixazomib (28 g) en acetona (0,6 l) a aproximadamente 20 °C. La mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 20 minutos a 20 - 25 °C. La mezcla se enfrió durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 0 °C y, a continuación, se calentó durante aproximadamente 1,5 horas hasta aproximadamente 55 °C. Después de aproximadamente 1 hora de tratamiento a aproximadamente 55 °C, la mezcla se enfrió durante aproximadamente 1,5 horas de nuevo hasta aproximadamente 0 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se calentó de nuevo durante aproximadamente 1,5 horas hasta aproximadamente 55 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 55 °C durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió finalmente durante aproximadamente 1,5 horas de nuevo hasta aproximadamente 0 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 11 horas. El sólido insoluble se separó por filtración, se lavó dos veces con acetona (3,8 l) fría (-5 - 0 °C) y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 50 - 60 °C y una presión por debajo de 10 kPa (100 mbar) para dar la forma 2 de citrato de ixazomib, libre de la forma 1 (1.750 g, 2.032 ppm de acetona residual y 301 ppm de tetrahidrofurano residual), tal como se identifica mediante XRPD.

Ejemplo 11. Preparación de la forma 1 de citrato de ixazomib que tiene un nivel bajo de disolventes residuales (sonocristalización)

La forma 2 de citrato de ixazomib (5 g, 727 ppm de acetona, el 1 % de acetato de etilo, obtenido mediante el Ejemplo 6) se disolvió en tetrahidrofurano (110 ml) a una temperatura de aproximadamente 40 °C. La solución obtenida se concentró a temperatura reducida en un evaporador rotatorio (una presión de aproximadamente 25 kPa (250 mbar) y una temperatura del baño de aproximadamente 44 °C) hasta aproximadamente 10,4 g. El compuesto no cristalino viscoso recibido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) a temperatura ambiental. La solución se sometió a tratamiento mediante ultrasonidos (sonda de ultrasonidos, pulso de 5 segundos, pausa de 1 segundo, amplitud del 30 %) durante aproximadamente 0,5 horas y a temperatura ambiental, lo que dio como resultado la creación de compuestos sólidos. La mezcla se enfrió durante aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 0 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 2,5 horas. El sólido insoluble se separó por filtración y se secó en un horno a una temperatura de aproximadamente 60 °C para dar la forma 1 de citrato de ixazomib, libre de la forma 2 (230 ppm de acetato de etilo residual y 141 ppm de tetrahidrofurano residual), tal como se identifica mediante XRPD.

Ejemplo 12. Preparación de la forma 1 de citrato de ixazomib que tiene un nivel bajo de disolventes residuales

La forma 2 de citrato de ixazomib (5 g, 727 ppm de acetona, el 1 % de acetato de etilo, obtenido mediante el Ejemplo 6) se disolvió en tetrahidrofurano (110 ml) a una temperatura de aproximadamente 40 °C. La solución obtenida se concentró a temperatura reducida en un evaporador rotatorio (una presión de aproximadamente 25 kPa (250 mbar) y una temperatura del baño de aproximadamente 44 °C) hasta aproximadamente 10,6 g. El compuesto no cristalino viscoso recibido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) a temperatura ambiental. La solución se sembró con una suspensión de la forma 1 de citrato de ixazomib (150 mg) a temperatura ambiental. Después de aproximadamente 15 minutos de agitación a temperatura ambiental, la mezcla se enfrió durante aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 0 °C y se sometió a tratamiento a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 2,5 horas. El sólido insoluble se separó por filtración y se secó en un horno a una temperatura de aproximadamente 60 °C para dar la forma 1 de citrato de ixazomib, libre de la forma 2 (3,57 g, 125 ppm de acetato de etilo residual y 291 ppm de tetrahidrofurano residual), tal como se identifica mediante XRPD, y el patrón de XRPD se presenta en la Figura 7.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de citrato de ixazomib, que comprende

a) proporcionar ácido cítrico, una cetona adecuada, opcionalmente, uno o más disolventes y un compuesto 2:

en donde R1 y R2, tomados en conjunto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 a 10 elementos opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de N, O u S, preferentemente, R1 y R2, tomados en conjunto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente sustituido;

c) opcionalmente, aislar el citrato de ixazomib; y en donde la reacción se realiza en ausencia de un ácido borónico orgánico o ácido bórico.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 forman en conjunto un resto quiral.

3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el compuesto de Fórmula 2 es:

4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de Fórmula 2 es 2,5-dicloro-N-[2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]-2-oxoetil]benzamida.

5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la cetona adecuada se selecciona del grupo que consiste en cetonas C3-C9 y, preferentemente, en donde la cetona adecuada se selecciona del grupo que consiste en cetonas C3-C6.

6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la cetona adecuada es acetona.

7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde se forma un cetal de pinanodiol.

8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde se forma un acetónido de pinanodiol.

9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la cantidad de HCl usada en la Etapa (b) es menor que una cantidad equimolar con respecto a la cantidad del material de partida, es decir, el compuesto 2, preferentemente menor de aproximadamente el 50 % en moles, menor de aproximadamente el 30 % en moles, menor de aproximadamente el 20 % en moles, menor de aproximadamente el 10 % en moles, menor de aproximadamente el 5 % en moles.

10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde las Etapas a) y b) pueden ser intercambiables o todos los componentes proporcionados en las Etapas a) y b) se pueden proporcionar en conjunto.

11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde las Etapas a) y b) se realizan en acetona como disolvente individual.

12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el proceso es un proceso en un recipiente.

13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el proceso se realiza en un sistema de una fase.

14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde, en la Etapa (c), el citrato de ixazomib se aísla mediante cristalización.

15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el citrato de ixazomib se caracteriza por uno cualquiera de los siguientes:

i) que tiene menos de aproximadamente 5.000 ppm de acetona, preferentemente que contiene de aproximadamente 40 a aproximadamente 4.000 ppm de acetona, más preferentemente que contiene de 40 a aproximadamente 3.000 ppm de acetona, lo más preferentemente que contiene de 40 a aproximadamente 2.000 ppm de acetona;

ii) que tiene menos de aproximadamente 5.000 ppm de acetato de etilo, preferentemente menos de aproximadamente 3.000 ppm de acetato de etilo, más preferentemente menos de aproximadamente 1.000 ppm de acetato de etilo, lo más preferentemente menos de aproximadamente 100 ppm de acetato de etilo;

iii) que tiene menos de aproximadamente 720 ppm de THF, preferentemente que contiene de aproximadamente 30 a aproximadamente 720 ppm de THF, más preferentemente que contiene de aproximadamente 30 ppm a aproximadamente 500 ppm de THF, lo más preferentemente que contiene de aproximadamente 30 ppm a aproximadamente 200 ppm de THF; y combinaciones de estos datos.