CZ2015233A3 - Způsob přípravy Ixazomib citrátu - Google Patents
Způsob přípravy Ixazomib citrátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015233A3 CZ2015233A3 CZ2015-233A CZ2015233A CZ2015233A3 CZ 2015233 A3 CZ2015233 A3 CZ 2015233A3 CZ 2015233 A CZ2015233 A CZ 2015233A CZ 2015233 A3 CZ2015233 A3 CZ 2015233A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- common
- formula
- process according
- acid
- ixazomib citrate
- Prior art date
Links
- 229960002951 ixazomib citrate Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N ixazomib citrate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(O)=O)C(=O)O1)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 ester anhydride Chemical class 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 3
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical class CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical class C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDECHCPFYLBXRO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butan-1-amine Chemical compound CCC(C)C(N)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 VDECHCPFYLBXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFJXUFOXVQBKL-UHFFFAOYSA-N ClC1(C(=O)Cl)CC=C(C=C1)Cl Chemical compound ClC1(C(=O)Cl)CC=C(C=C1)Cl HSFJXUFOXVQBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical class ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N boroxin Chemical compound B1OBOBO1 BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
Předmětem předloženého řešení je nový způsob výroby Ixazomib citrátu vzorce I charakterizovaný tím, že se boroester vzorce VII hydrolyzuje kyselinou boritou a následně esterifikuje s kyselinou citronovou. Hydrolýza kyselinou boritou a esterifikace kyselinou citronovou se provedou v jediném kroku. Obvyklé množství kyseliny borité se pohybuje mezi 1 až 3 násobky množství látky vzorce VII (molární poměr). Ve výhodném provedení je tato kyselina použita v mírném přebytku, to je 1,05 až 1,3 násobek, optimálně 1,1 násobek molárního množství látky vzorce VII.
Description
Novým postupem přípravy se výrazně sníží náklady na výrobu a celý proces se zjednoduší.
Navíc byla tímto postupem připravena i nová forma Ixazomib citrátu označena jako forma 3.
Dosavadní stav techniky
Ixazomib je novým členem skupiny proteozomálních inhibitoru se strukturou patřící do skupiny peptidických boronových kyselin. Známým a již komerčně dostupným členem této skupiny je bortezomib vzorce II.
Bortezomib je používán pro léčbu mnohočetných myelomů.
S Ixazomib citrátem se počítá pro léčbu stejné choroby, avšak díky stabilizaci boronové kyseliny ve formě smíšeného ester-anhydridu s kyselinou citrónovou látku bude možno podávat i v orální formě.
Boronové kyseliny je někdy obtížné připravit v čisté formě. Boronové kyseliny tvoří v podmínkách příznivých pro dehydrataci cyklické anhydridy a jsou často citlivé na světlo. Proto se boronové kyseliny s výhodou stabilizují komplexačním činidlem např. a nebo β-hydroxy kyselinou (W02009/154737) případně přípravou prekurzoru s azandiylbisalkoholy (WO 2012/177835, WO 2011/087822A1), což zvýší jejich stabilitu a umožní připravit lékovou formu vhodnou i k orálnímu podání.
Mezi tyto stabilizované sloučeniny, patří také Ixazomib citrát I, jehož efektivní příprava je předmětem tohoto vynálezu.
Ixazomib citrát byl prvně popsán v patentové přihlášce WO 2009/154737 ve dvou formách.
Postup výroby podle WO 2009/154737 lze shrnout do následujícího schématu 1
Schéma 1
1N HCI aq, ÍBuB(OH)2 MeOH/Hexan (1:1) výtežek (2 kroku) 74%
I (forma 1)
AcOEt, 74 °C, nekontrolované chlazení
I (forma 2)
HOO
AcOEt, pomalé kontrolované chlazení
VI výtežek 72-98%
Prvním krokem je příprava amidické vazby reakcí chloridu kyseliny 1,4dichlorobenzoové a glycin hydrochloridu v bazickém prostředí. Druhým krokem je tvorba peptidické vazby mezi karboxylovou skupinou připraveného N-chráněného glycinu vzorce III a chirálním pinandiol derivátem boroleucinu ve formě soli s trifluoroctovou kyselinou vzorce IV-TFA v přítomnosti činidla TBTU {O-(Benzotriazol-1yl)-/V,/V,/V\/V'-tetramethyluronium tetrafluoroborát). Dalším krokem je hydrolýza boroesteru vzorce V v kyselém prostředí v přítomnosti poměrně velikého přebytku (2,6 ekv.) isobutylboronové kyseliny sloužící jako transesterifikační činidlo pro odstupující skupinu. Izolace produktu vyžaduje acidobazické zpracování reakční směsi, které je časově a také procesně a ekonomicky náročné. Takto připravený boroxin vzorce VI, případně jeho volná boronová kyselina je v dalším kroku reagována s kyselinou citrónovou. V závislosti na průběhu chlazení reakční směsi je produktem citrát ve dvou isomerních formách označených jako forma 1 nebo forma 2. Tyto formy jsou popsány v patentu WO 2009/154737, včetně způsobu jejich přípravy, různými záznamy XRPD, DSC, a TGA avšak stejným NMR záznamem (DMSO-d6, 110°C). Dle experimentů uvedených v příkladech provedení vynálezu patentu WO 2009/154737 je nejlepší celkový výtěžek tří posledních kroků této syntézy (z kyseliny vzorce III na Ixazomib citrát vzorce I) 73%. Čistota produktu není uvedena.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je nový způsob výroby Ixazomib citrátu vzorce I charakterizovaný tím, že se boroester vzorce VII hydrolyzuje kyselinou boritou (schéma 2). Obvyklé množství kyseliny borité se pohybuje mezi 1 až 3 násobky množství látky vzorce VII (molární poměr). Ve výhodném provedení je tato kyselina použita v mírném přebytku, to je 1,05 až 1,3 násobek, optimálně 1,1 násobek molámího množství látky vzorce VII.
Boroester VII je znázorněn ve schématu 2, kde R1 až R4 mohou být nezávisle vodík, C1 až C5 alkyl, R2 a R3 mohou společně vytvořit uhlovodíkový cyklus s počtem uhlíků C5 až C7, popřípadě bi- nebo tricyklické substituenty o celkovém počtu uhlíku C6 až C10.
Ve výhodném provedení se hydrolýza boroesterů vzorce VII a následná esterifikace s kyselinou citrónovou provedou v jediném kroku (schéma 2).
Schéma 2
VII H9 B—OH
HO
kyselina citrónová
Ve výhodném provedení se jako boroester vzorce VII do reakce použije derivát V nebo pinakol ester vzorce Vlil:
Vlil
Pinakol ester vzorce Vlil byl připraven tvorbou peptidické vazby mezi karboxylovou skupinou /V-chráněného glycinu vzorce III a chirálním pinakol-derivátem boroleucinu vzorce IX (schéma 3).
Schéma 3
Pinakol ester boroleucinu vzorce IX byl připraven dle postupu uvedeného v literature (J.
Org. Chem. 2014, 79, 3671-3677).
Detailní popis vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní postup výroby Ixazomib citrátu vzorce I, který spočívá v přímé přeměně boroesteru vzorce VII na žádaný Ixazomib citrát vzorce
Výhodou tohoto postupu je zkrácení syntézy o 1 stupeň a nahrazení drahé isobutylboronové kyseliny výrazně levnější kyselinou boritou. Dále odpadá nutnost acidobazického zpracování, což přináší úsporu časovou i materiální. Tímto postupem bylo také dosaženo lepšího celkového výtěžku (z kyseliny vzorce III na Ixazomib citrát vzorce I) 80% a připraven produkt o HPLC čistotě > 98%.
Boroester vzorce VII je transformován přímo na citrát. Jako akceptor odstupující skupiny je použita kyselina boritá místo běžně používané organoboronové kyseliny. Činidlo je použito v přebytku 1 až 3 ekvivalenty, s výhodou 1,05 až 1,3 a výhodněji 1,1 ekvivalentů. Kyselé prostředí nutné k hydrolýze je zde zajištěno přímo kyselinou citrónovou, která je zároveň reakčním (stabilizačním) partnerem pro ixazomib. Analogicky lze použít i další a- nebo β-hydroxy kyseliny na přípravu příslušných esterů (např. kyselina glykolová, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina mléčná, kyselina salicylová). Přítomnost minerální kyseliny (např. běžně používané kyseliny chlorovodíkové) není nutná. Reakce probíhá v běžných rozpouštědlech vybraných například z řady alkoholů nebo ketonů C1-C7, acetonitril a podobně. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí 0 až100 °C s výhodou v rozmezí 20 až 70 °C Reakce probíhá při teplotě místnosti po dobu 5 až 40 hodin, při teplotě 40 až 90 °C, po dobu 20 minut až 2 hodin-. Produkt vzorce I je z reakční směsi izolován přímou krystalizací, nebo se před krystalizací přidá vhodný kosolvent (např. ethylacetát).
V preferovaném provedení se reakce provádí v acetonu při teplotě 60°C s použitím 1,1 ekvivalentu kyseliny borité a 1,1 ekvivalentu kyseliny citrónové. Produkt se izoluje přidáním ethylacetátu jako kosolventu ve výtěžku vyšším než 85 % a HPLC čistotě vyšší než 98%.
Takové uspořádání je při výrobě výhodné, protože dochází ke zkrácení syntézy, úspoře výrobního času a nákladů.
Podstatou tohoto vynálezu je také nová forma Ixazomib citrátu vzorce I připravena zmiňovaným postupem, označena jako forma 3, která vykazuje charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,4; 10,9; 12,4; 18,7 a
22,6 ± 0,2° 2-theta.
Tyto charakteristické a další vykazované reflexe jsou uvedeny v tabulcel. RTG záznam je uveden v příloze, jako obrázek 1.
Tabulka 1
Tabulka typických plků:
| Pos. [°2Th.J | d [A] = 0,1 [nm] | Rel. Int. [%] |
| 5,44 | 16,226 | 100,0 |
| 7,47 | 11,824 | 6,1 |
| 10,91 | 8,106 | 29,6 |
| 12,06 | 7,334 | 6,7 |
| 12,44 | 7,112 | 15,5 |
| 16,42 | 5,393 | 6,4 |
| 17,19 | 5,153 | 8,3 |
| 18,68 | 4,746 | 29,2 |
| 19,02 | 4,663 | 10,2 |
| 19,46 | 4,557 | 7,5 |
| 20,77 | 4,274 | 10,4 |
| 21,47 | 4,135 | 5,8 |
| 21,98 | 4,041 | 4,1 |
| 22,60 | 3,931 | 22,2 |
| 23,54 | 3,776 | 7,3 |
| 24,31 | 3,659 | 3,1 |
| 25,14 | 3,540 | 6,3 |
| 25,64 | 3,471 | 4,0 |
| 26,34 | 3,380 | 8,5 |
| 26,63 | 3,345 | 6,6 |
| 28,06 | 3,178 | 2,9 |
| 29,56 | 3,019 | 2,2 |
| 31,13 | 2,871 | 2,7 |
| 33,27 | 2,691 | 4,2 |
| 34,31 | 2,611 | 2,7 |
| 34,89 | 2,570 | 6,9 |
Pokud krystalizace započata při teplotě 20 až 25 C vzniká krystalická forma 2 vykazující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,8; 7,5; 11,4; 16,6; 18,1; 19,4 a 22,3 ± 0,2 2-theta.
Obrázky na výkresech____________________________________
Obrázek 1: RTG práškový záznam Ixazomib citrátu vzorce I formy 3
Obrázek 2: DSC záznam Ixazomib citrátu vzorce I formy 3
Obrázek 3: TGA záznam Ixazomib citrátu vzorce I formy 3
Příklady provedení
Podmínky měření HPLC
Příprava vzorku: Rozpustí se 10,0 mg vzorku v 10,0 ml roztoku 20 mM kyseliny citronové/acetonitrile 20/80 obj./obj.
Kolona:
-velikost: I = 0,10 m, 0 = 2,1 mm, 1,7 pm částice
- stacionární fáze: BEH C18 Waters
- teplota: 30 °C
Mobilní fáze:
- A: voda MQ (úprava pH za pomoci kyseliny fosforečné na 2,00 ± 0,05); B: acetonitril R
- gradient eluce:
| čas (min) | průtok (ml/min) | %A | %B |
| 0 | 0,5 | 80 | 20 |
| 5 | 0,5 | 60 | 40 |
| 7 | 0,5 | 20 | 80 |
| 8 | 0,5 | 80 | 20 |
| 10 | 0,5 | 80 | 20 |
Detekce: spektrofotometer při 230 nm nástřik: 3 pl
Teplota vzorku: 20 °C
1H NMR bylo měřeno na přístrojích Bruker Avance 500, probe Prodigy 5 mm nebo
Bruker Avance 250, probe QNP 250 MHz SB 5mm
RTG prášková difrakce
Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: Ο,ΟΓ 2Θ při setrvání na reflexi 50 s, Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka. Měření probíhalo na plochém vzorku naneseném na Si destičku.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 15 až 17 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Příprava Boroesteru vzorce V
Příklad 1
Do baňky se naváží 10,0 g (40 mmol) (2,5-dichlorobenzoyl)glycine (III), 15,3 g (1,1 ekvivalent) pinandiol derivátu boroleucinu vzorce IV, 13,7 g (1,1 ekvivalent) TBTII a 66 ml dimethylformamidu. Vzniklá suspenze se vychladí v ledové lázni a během 2h se za chlazení ledovou lázní přikape 21,2 ml (3 ekvivalenty) diisopropylethylaminu. Reakční směs se míchá ještě 2 h v ledové lázni, pak se naředí 130 ml ethylacetátu a promyje se vodou, 10% roztokem K2CO3, 1% roztokem H3PO4 a solankou. Odpařením rozpouštědla na rotační vakuové odparce se získá 17,5 g (88 %) 2,5-dichloro-/V-[2({(1 R)-3-methyl-1 -[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2benzodioxaborol-2-yl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzamidu vzorce V.
Příprava Boroesteru vzorce Vlil
Příklad 2
Do baňky se naváží 0,5 g (2 mmol) (2,5-dichlorobenzoyl)glycine vzorce III, 0,55 g (1,1 ekvivalent) pinakol derivátu boroleucinu vzorce IX, 0,65 g (1 ekvivalent) TBTU a 6 ml dimethylformamidu. Vzniklá suspenze se vychladí v ledové lázni a během 2 h se za chlazení ledovou lázní přikape 1,05 ml (3 ekvivalenty) diisopropylethylaminu. Reakční směs se míchá ještě 2 h v ledové lázni, pak se naředí 10 ml ethylacetátu a promyje se vodou, 10% roztokem K2CO3, 1% roztokem H3PO4 a solankou. Odpařením rozpouštědla na rotační vakuové odparce se získá 0,69 g (78 %) (R)-2,5-dichloro-N-(2((3-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl)amino)-2oxoethyl)benzamide vzorce Vlil.
Příprava Ixazomib citrátu vzorce I
Příklad 3
Do baňky se naváží 3,00 g (6,06 mmol) 2,5-dichloro-/V-[2-({(1R)-3-methyl-1[(3aS,4S,6S,7a/?)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2yl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzamidu vzorce V 0,41 g (6,67 mmol) kyseliny borité a 1,28 g (6,67 mmol) kyseliny citrónové. Směs se míchá v 15 ml acetonu při teplotě místnosti 22 h. Ke směsi se přidá 50 ml ethylacetátu. Po oddestilování části rozpouštědla (15 ml) a samovolném ochlazení reakční směsi se odsátím získá Ixazomib citrát vzorce I. Po sušení ve vakuové sušárně (16 h při 40 °C) je výtěžek reakce 91% a HPLC čistota produktu 98,9%.
1H NMR (DMSO, 500.13 MHz, 25 °C): 12.15 (br.s., 2H), 10.71 (br.s., 1H), 9.13 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 1.4 Hz), 4.27 (br, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.53 (br, 2H), 1.69 (br, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 0.88 (d, 6H, J=6.4 Hz), 1H NMR (DMSO, 250.13 MHz, 80 °C): 10.29 (br.s., 1H), 8.82 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 4.27 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.76 - 2.62 (m, 5H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.44 - 1.20 (m, 2H), 0.897 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.892 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
XRPD záznam je uveden na obr. 1, popis charakteristických píku v tabulce 1. Tuto novou formu Ixazomib citrátu označujeme jako formu 3.
DSC záznam obsahuje endotermu, která odpovídá teplotě tání Tonset 212,2 C. Záznam je na obr. č.2 v příloze.
TGA záznam ukazuje ztrátu hmotnosti v teplotním rozmezí nebo 20 až 200 °C asi 1,3%.
Záznam je uveden na obr. č.3 v příloze.
Příklad 4
Do baňky se naváží 1,00 g (2,02 mmol) 2,5-dichloro-/V-[2-({(1R)-3-me.thyl-1[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2yl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzamidu vzorce V, 0,125 g (2,02 mmol) kyseliny borité a 0,388 g (2,02 mmol) kyseliny citrónové. Směs se míchá v 5 ml acetonu 1,5 h v lázni o teplotě 60°C. Kreakční směsi se přidá 15 ml horkého ethylacetátu, oddestiluje se část rozpouštědla (5 ml) a po samovolném ochlazení reakční směsi se odsátím získá Ixazomib citrát vzorce I. Po sušení ve vakuové sušárně (16 h při 40 °C) je výtěžek reakce 87% a HPLC čistota produktu 98,8%.
1H NMR a XRPD záznam jsou totožné se záznamy v příkladu 3.
Příklad 5
Do baňky se naváží 1,00 g (2,02 mmol) 2,5-dichloro-/V-[2-({(1R)-3-methyl-1[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2yl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzamidu (V), 0,137 g (2,22 mmol) kyseliny borité a 0,427 g (2,22 mmol)kyseliny citrónové. Směs se míchá v 5 ml acetonu 16 h při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 17 ml ethylacetátu a po 3 h míchání při teplotě místnosti se produkt odsaje a promyje 2 ml ethylacetátu. Po sušení ve vakuové sušárně (16 h při 40 °C) je výtěžek reakce 82% a HPLC čistota produktu 98,9%.
1H NMR a XRPD odpovídá formě 2 publikované v patentu WO 2009/15437.
Příklad 6
Do baňky se naváží 224 mg (0,5 mmol) (R)-2,5-dichloro-N-(2-((3-methyl-1-(4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl)amino)-2-oxoethyl)benzamidu vzorce Vlil, 34 mg (1,1 ekvivalentu) kyseliny borité a 107 mg (1,1 ekvivalentu) kyseliny citrónové. Směs se míchá v 1,5 ml acetonu za teploty místnosti 20 h. Ke směsi se přidá 4,5 ml ethylacetátu. Po 3 h míchání při teplotě místnosti se odsátím získá Ixazomib citrát vzorce I. Po sušení ve vakuové sušárně (16 h při 40 °C) je výtěžek reakce 72% a HPLC čistota produktu 99,5%.
1H NMR a XRPD odpovídá formě 2 publikované v patentu WO 2009/15437.
Příprava Ixazomib salicylátu
Příklad 7
Analogickým postupem jako v příkladech 2 až 4 lze získat i estery dalších hydroxykyselin, např. kyseliny salicylové.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 10.93 (s, 1H), 9.16 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.76 (dd, 1H, J 7.8, 1.7 Hz), 7.58 (broad, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (1H, td, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 1.67 (septet, 1H, J = 6.8 Hz), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.87 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
Claims (14)
- Patentové nároky1. Způsob přípravy Ixazomib citrátu vzorce I:Cl ZCl OCOOH .COOHCOOHO.COOH vyznačující se reakcí boroesteru vzorce VII:kdeR1 až R4 mohou být nezávisle vodík, C1 až C5 alkyl,R2 a R3 mohou společně vytvořit uhlovodíkový cyklus (C5 až C7), popřípadě binebo tricyklické substituenty o celkovém počtu uhlíku C6 až C10, s kyselinou boritou a kyselinou citrónovou za vzniku Ixazomib citrátu vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se množství kyseliny borité pohybuje v rozmezí 1 až 3 násobku látky vzorce VII.
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se množství kyseliny borité pohybuje v rozmezí 1,05 až 1.3 násobku látky vzorce VII.
- 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že je množství kyseliny borité 1,1 násobkem látky vzorce VII.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že je použit boroester vzorce V:
- 6. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že je použit boroester vzorceVlil:
- 7. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že se in situ vytvořená boronová kyselina případně její trimer vzorce VI:VI neizoluje a reaguje v jediném kroku s kyselinou citrónovou za vzniku Ixazomib citrátu vzorce I.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že reakce probíhá v rozpouštědle zvoleném z řady C3 až C7 ketonů, C3 až C7 alkoholů, acetonitrilu při teplotě místnosti po dobu 5 až 40 hodin.^—Způsob podle nároku 7 vyznačující Sě tím, že. reakce probíhá v rozpouštědle zvoleném z řady C3 až C7 ketonů, C3 až C7 alkoholů, acetonitrilu při teplotě 40 až 90 °C po dobu 20 minut až 2 hodin.
- 10.Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že Ixazomib citrát vzorce I je izolován z reakční směsi přímou krystalizaci nebo krystalizaci po přidání kosolventu.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že jako kosolvent je použit ethylacetát.
- 12. Způsob podle nároku 10 nebo 11 vyznačující se tím, že je krystalizace započata při teplotě 60 až 80 °C za vzniku krystalické formy 3, vykazující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu, měřeném za použití záření CuKa: 5,4; 10,9; 12,4; 18,7 a 22,6 ±0,2° 2-theta.
- 13. Způsob podle nároků 10 nebo 11 vyznačující se tím, že je krystalizace započata při teplotě 20 až 25 °C za vzniku krystalické formy 2 vykazující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu, měřeném za použití záření CuKa: 5,8; 7,5; 11,4; 16,6; 18,1; 19,4 a 22,3 ± 0,2° 2-theta.
- 14. Krystalická forma 3 vykazující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu, měřeném za použití záření CuKa: 5,4; 10,9; 12,4; 18,7 a 22,6 ± 0,2° 2theta.
- 15. Krystalické forma 3 podle nároku 14 vykazující charakteristické reflexe v práškovém záznamu, měřeném za použití záření CuKa:
Pos. [°2Th.J d [A]= 0,1 [nm] Rel. Int. [%] 5,44 16,226 100,0 7,47 11,824 6,1 10,91 8,106 29,6 12,06 7,334 6,7 12,44 7,112 15,5 16,42 5,393 6,4 17,19 5,153 8,3 18,68 4,746 29,2 19,02 4,663 10,2 19,46 4,557 7,5 20,77 4,274 10,4 21,47 4,135 5,8 21,98 4,041 4,1 22,60 3,931 22,2 23,54 3,776 7,3 24,31 3,659 3,1 25,14 3,540 6,3 25,64 3,471 4,0 26,34 3,380 8,5 26,63 3,345 6,6 28,06 3,178 2,9 29,56 3,019 2,2 31,13 2,871 2,7 33,27 2,691 4,2 34,31 2,611 2,7 34,89 2,570 6,9
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-233A CZ2015233A3 (cs) | 2015-04-03 | 2015-04-03 | Způsob přípravy Ixazomib citrátu |
| PCT/CZ2016/000034 WO2016155684A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | A process of preparing ixazomib citrate |
| EP16717828.4A EP3277697B1 (en) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | A process of preparing ixazomib citrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-233A CZ2015233A3 (cs) | 2015-04-03 | 2015-04-03 | Způsob přípravy Ixazomib citrátu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015233A3 true CZ2015233A3 (cs) | 2016-10-12 |
Family
ID=55806108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-233A CZ2015233A3 (cs) | 2015-04-03 | 2015-04-03 | Způsob přípravy Ixazomib citrátu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3277697B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2015233A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016155684A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2016204A3 (cs) * | 2016-04-08 | 2017-11-01 | Zentiva, K.S. | Formulace Ixazomib citrátu formy 3 |
| HRP20250660T1 (hr) | 2016-06-21 | 2025-08-01 | Assia Chemical Industries Ltd | Čvrsti oblici ixazomib citrata |
| WO2018173071A1 (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Novel crystalline forms of ixazomib citrate and its process for preparation thereof |
| CN108794520B (zh) * | 2017-05-02 | 2020-07-24 | 北京大学 | 包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物的合成方法 |
| WO2019043544A1 (en) * | 2017-09-02 | 2019-03-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IXAZOMIB CITRATE |
| CN109053782B (zh) * | 2018-08-09 | 2020-01-17 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib及其制备方法与应用 |
| CN117964650B (zh) * | 2024-03-28 | 2024-06-07 | 成都硕德药业有限公司 | 一种枸橼酸伊沙佐米的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2008281329A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Robert Francis Nagle | Securing device for a ladder |
| ES2541467T5 (en) | 2008-06-17 | 2025-03-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2516449A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-10-31 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| US20140121182A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-05-01 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
-
2015
- 2015-04-03 CZ CZ2015-233A patent/CZ2015233A3/cs unknown
-
2016
- 2016-04-01 EP EP16717828.4A patent/EP3277697B1/en active Active
- 2016-04-01 WO PCT/CZ2016/000034 patent/WO2016155684A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3277697A1 (en) | 2018-02-07 |
| EP3277697B1 (en) | 2019-09-04 |
| WO2016155684A1 (en) | 2016-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015233A3 (cs) | Způsob přípravy Ixazomib citrátu | |
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| ES2566912T3 (es) | Sales de sacarina, ácido fumárico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico y ácido benzoico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo | |
| JP7279063B6 (ja) | Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物 | |
| SU552025A3 (ru) | Способ получени производных фенил-имидазолил-алканов | |
| AU2012209103B2 (en) | Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents | |
| PL209475B1 (pl) | Pochodne N-fenylo-2-pirymidynoaminy oraz sposoby ich wytwarzania | |
| TW201725207A (zh) | 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
| JP2006312632A (ja) | テルミサルタンの調製方法 | |
| JP2020073474A (ja) | トリアゾロピリジン化合物の製造方法 | |
| JP2018518486A (ja) | タンパク質脱アセチル化阻害剤の製造方法 | |
| JP2024524851A (ja) | Ｅｒｋ阻害剤を調製するプロセス | |
| EP1707555B1 (en) | A process for the preparation of adapalene | |
| JP2012521352A (ja) | ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 | |
| WO2024104419A1 (zh) | 一种草铵膦的制备方法 | |
| PL211046B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny, związki pośrednie stosowane w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania | |
| CN105348220B (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法 | |
| NZ523720A (en) | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors | |
| MX2008015979A (es) | Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| CZ2013943A3 (cs) | Krystalické formy vemurafenibu | |
| CN103483314B (zh) | 一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法 | |
| JP2021533146A (ja) | ガドブトロールの製造方法 | |
| CN101898970A (zh) | 一类n-单取代的反式1,2-环己二胺衍生物及其制备方法 | |
| JP2017525748A (ja) | シクロクレアチンおよびその類似体の合成 | |
| CN102206187B (zh) | 6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶及其类似物的合成方法 |