ES2566912T3 - Sales de sacarina, ácido fumárico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico y ácido benzoico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo - Google Patents

Sales de sacarina, ácido fumárico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico y ácido benzoico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo Download PDF

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Abstract

Una sal de disacarina, ácido difumárico, ácido di-1-hidroxi-2-naftoico o ácido monobenzoico del 2-(4-((2-amino-4- metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo donde el término "sal" se refiere a un material cristalino en el que se ionizan el 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4- (dimetilamino)butilo y el ácido o, como alternativa, en el que ambos componentes utilizan interacciones intermoleculares prominentes, tales como puentes de hidrógeno, para combinarse y obtener un material cristalino uniforme (un co-cristal) y en el que la sal puede ser parcialmente iónica y parcialmente co-cristalina.

Description

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(dimetilamino)butilo (en lo sucesivo, “Compuesto (I)”):
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Compuesto (I)
De este modo, de acuerdo con la presente invención, se proporciona sal de disacarina, ácido difumárico, ácido di-1hidroxi-2-naftoico o ácido monobenzoico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(penitilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo, donde el término "sal" se refiere a un material cristalino en el que se ionizan el 2-(4-((2-amino-4metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil) acetato de 4-(dimetilamino)butilo y el ácido o, como alternativa, en el que ambos componentes utilizan interacciones intermoleculares prominentes, tales como puentes de hidrógeno, para combinarse y obtener un material cristalino uniforme (un cocristal) y en el que la sal puede ser parcialmente iónica y parcialmente co-cristalina.
En el contexto de la presente invención, el término “sal” se refiere a un material cristalino en el cual el API y el ácido están ionizados o, como alternativa, en el que ambos componentes utilizan interacciones intermoleculares prominentes, tales como puentes de hidrógeno, para combinarse y obtener un material cristalino uniforme (un co-cristal). Cabe apreciar que una sal de acuerdo con la invención puede ser parcialmente iónica y parcialmente cocristalina.
A menos que se indique lo contrario, los datos de difracción de rayos X en polvo descritos en la presente se obtuvieron empleando radiación CuKα, según se describe en los ejemplos.
La invención también proporciona solvatos (incluidos los hidratos) de las sales de acuerdo con la invención. Sin embargo, las sales de acuerdo con la invención son preferentemente anhidras y están preferentemente en su forma no solvatada.
La sal de acuerdo con la invención o un solvato de esta tiene propiedades cristalinas y es, preferentemente, al menos 50% cristalina, más preferentemente al menos 60% cristalina, aún más preferentemente al menos 70% cristalina y de forma más preferida al menos 80% cristalina. La cristalinidad se puede estimar mediante técnicas convencionales de difractometría de rayos X.
En otra realización de la invención, la sal o el solvato de esta es de un 50%, 60%, 70%, 80% o 90% a un 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% cristalina.
Los inventores han descubierto que, sorprendentemente, las sales del ácido difumárico, ácido di-1-hidroxi-2-naftoico y ácido benzoico del Compuesto (I) exhiben una buena estabilidad química de estado sólido cuando se almacenan en condiciones de temperatura y humedad elevadas (por ejemplo, 40 oC y un 75% de humedad relativa). Además, los estudios de estabilidad de las mezclas de la sal de disacarina con lactosa monohidratada y de las mezclas de la sal del ácido difumárico con lactosa monohidratada muestran que estas sales también son particularmente estables en presencia de lactosa monohidratada, un portador habitual empleado en la formulación de fármacos para inhalar. La estabilidad de estas sales se ilustra en los ejemplos de la presente. Por lo tanto, cabe esperar que estas sales sean ventajosas porque se espera que muestren, por ejemplo, una estabilidad mejorada al almacenarlas.
Por consiguiente, en una realización de la presente, se proporciona una sal de disacarina o ácido difumárico del Compuesto (I).
Sales de disacarina del Compuesto (I)
En otra realización de la invención, se proporciona una sal de disacarina del Compuesto (I).
Los inventores han descubierto que la sal de disacarina del Compuesto (I) existe en una serie de formas cristalinas. Una forma cristalina de la sal de disacarina, denominada en lo sucesivo en la presente "Forma A de la sal de disacarina del Compuesto (I)", proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 4. Los picos más destacados de la Forma A se muestran en la Tabla IV de los ejemplos. Se cree que la Forma A de la sal de disacarina del Compuesto (I) es la forma cristalina más termodinámicamente estable de esta sal.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona la Forma A de la sal de disacarina del Compuesto (I), que se caracteriza por que dicha Forma A presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico en 2θ aproximadamente = 9.2°, 14.9° o 15.2°.
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Formación del aducto (sal) 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo
A menos que se indique lo contrario, los aductos (sales) descritos en los ejemplos a continuación se prepararon del siguiente modo:
A alícuotas de una solución de 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo (20 mg) en acetonitrilo (2 mL), se añadieron 1 ó 2 equivalentes molares del ácido correspondiente, ya sea sólido o disuelto en acetonitrilo (2 mL) (ácido benzoico (sólido), ácido trans-cinámico (sólido), ácido metanosulfónico, ácido 2,5-diclorobencenosulfónico, ácido cítrico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido fosfórico ac. al 85%, ácido succínico (sólido), ácido fumárico (sólido), ácido L-tartárico, sacarina (sólida) o ácido 2-hidroxi-1-naftoico (sólido)). Se eliminó el solvente de las mezclas resultantes mediante evaporación al aire libre. A continuación, se añadió disolvente (acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, éter dimetoxietílico, éter tert-butil metílico, 1,4-dioxano o éter dietílico; 2 ml de cada uno) a estos residuos y las mezclas se suspendieron durante 7 días para formar los aductos correspondientes. Se filtraron los sólidos mediante centrifugación y se secaron al vacío.
Ejemplo 1
Sal de ácido benzoico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo
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Para su preparación, se realizó una suspensión en acetonitrilo. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 7.96 -7.91 (2H, m), 7.59 -7.54 (1H, m), 7.49 -7.43 (2H, m), 7.14 (2H, d), 7.05 (2H, d), 6.36 (1H, t), 6.10 (2H, s), 4.01 (2H, t), 3.72 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.29 -3.22 (2H, m), 2.19 (2H, t), 2.09 (6H, s), 2.04 (3H, s), 1.59
1.49 (2H, m), 1.48 -1.34 (4H, m), 1.28 -1.09 (4H, m), 0.82 (3H, t).
Ejemplo de referencia 2
Sal de ácido trans-cinámico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo
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Para su preparación, se realizó una suspensión en éter dietílico. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 7.67 -7.61 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.44 -7.35 (m, 3H), 7.18 -7.09 (m, 2H), 7.07 -6.98 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.20 -6.11 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.27 -3.18 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.61 -1.32 (m, 6H), 1.30 -1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 3
Sal de ácido metanosulfónico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo
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OH O
Para su preparación, se realizó una suspensión en éter dietílico. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 7.16 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.52 (2H, s), 4.02 (2H, t), 3.76 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.34 -3.27 (2H, m),
2.69 -2.60 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.09 (3H, s), 1.61 -1.40 (6H, m), 1.27 -1.06 (4H, m), 0.81 (3H, t).
Ejemplo 4
Sal de disacarina del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo (Forma A)
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Se añadió HATU (0.333 g) a una solución agitada del ácido 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5il)metil)fenil)acético (0.3 g), 4-(dimetilamino)butan-1-ol (0.308 g) y base de Hunig (0.45 mL) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se purificó mediante RPHPLC en una columna C8 de XBridge (30 x 100 mm), eluyendo con NH3 ac. al 0.2% y acetonitrilo. La goma resultante (225 mg) se disolvió en MeCN (5 mL), a continuación se añadió sacarina (186 mg) y se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener una espuma (411 mg). La suspensión (16 mg) en acetato de etilo (0.5 mL) con agitación durante 7 días proporcionó el compuesto del título (la Forma A de la sal de disacarina del Compuesto (I)), que se aisló mediante filtración.
Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:2 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 7.92 (t, 1H), 7.69 -7.52 (m, 8H), 7.40 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.82 (s 2H),
3.63 (s, 2H), 3.41 -3.29 (m, 2H), 3.10 -3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.71 -1.54 (m, 4H), 1.47 (quintuplete, 2H), 1.28 -1.05 (m, 4H), 0.81 (t, 3H).
Ejemplo 4a
Preparación alternativa de la sal de disacarina del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo (Forma A)
Se calentó una suspensión de 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo (1.0 g) en EtOAc (10 mL) para obtener una solución y a continuación se enfrió hasta 20 °C. Se añadió sacarina (0.9 g) a la solución y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 3 horas. Después de agitar durante 6 días, el precipitado resultante se separó mediante filtración y se secó, para obtener la Forma A de la sal de disacarina del Compuesto (I), 1.78 g.
Ejemplo 4b
Preparación alternativa de la sal de disacarina del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo (Forma A)
Se combinaron 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo (0.50 g,
1.13 mmol) y sacarina (0.41 g, 2.26 mmol) y se añadió MeCN (25 mL). La suspensión se sometió a ultrasonidos hasta obtener una solución transparente. Se evaporó el solvente, para proporcionar la sal de disacarina como un aceite. Se añadió EtOAc (17 mL) al aceite. El residuo oleoso no se disolvió completamente a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a ultrasonidos y formó una suspensión blanca, se observó un poco de material gomoso en las paredes del
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1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (t, 1H), 7.68 -7.54 (m, 10H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.03 (c, 2H),
3.82 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.10 -3.01 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.71 -1.54 (m, 4H), 1.52 -1.42 (m, 2H), 1.31
1.06 (m, 5H), 0.81 (t, 3H).
Ejemplo 6
5 Sal de ácido di-1-hidroxi-2-naftoico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo
imagen24N NH2 N imagen25HN imagen26
2. HO imagen27
O OH imagen28O
imagen29N O
Para su preparación, se realizó una suspensión en acetato de etilo. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:2 mediante RMN.
10 1H RMN DMSO-d6: δ 8.20 (d, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.80 -7.71 (m, 5H), 7.51 -7.45 (m, 2H), 7.43 -7.37 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.12 -7.05 (m, 4H), 4.03 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 -3.32 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.72 -1.55 (m, 4H), 1.48 (quintuplete, 2H), 1.28 -1.05 (m, 4H), 0.81 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 7
Sal de ácido mono-(2,5-diclorobencenosulfónico) del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-515 il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo
imagen30N NH2 N
imagen31Cl
imagen32HN imagen33
Cl O
O imagen34O
OH O
imagen35N
Para su preparación, se realizó una suspensión en éter tert-butil metílico. Se confirmó la estequiometría del Compuesto
(I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 7.83 (2H, d), 7.44 -7.37 (4H, m), 7.18 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.03 (2H, t), 3.81 (2H, s), 3.63 (2H, s),
20 3.38 -3.33 (2H, m), 2.99 -2.92 (2H, m), 2.69 (6H, s), 2.16 (3H, s), 1.67 -1.55 (4H, m), 1.51 -1.42 (2H, m), 1.27 -1.18 (2H, m), 1.15 -1.07 (2H, m), 0.81 (3H, t).
Ejemplo de referencia 8
Sal de ácido di-(2,5-diclorobencenosulfónico) del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo
25 Para su preparación, se realizó una suspensión en acetato de etilo.
Ejemplo de referencia 9
Sal de ácido 1,5-naftalenodisulfónico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo (Forma A)
5
10
15
20
25
30
imagen36N NH2
imagen37OH
N
O imagen38HN imagen39
imagen40O O
imagen41N O
OH
Para su preparación, se realizó una suspensión en dimetoxietano. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 8.86 (2H, d), 7.92 (2H, dd), 7.40 (2H, dd), 7.18 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.03 (2H, t), 3.81 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.40 -3.33 (2H, m), 3.07 -3.01 (2H, m), 2.75 (6H, s), 2.18 (3H, s), 1.69 -1.53 (4H, m), 1.52 -1.41 (2H, m), 1.28
1.17 (2H, m), 1.15 -1.05 (2H, m), 0.81 (3H, t).
Ejemplo de referencia 10
Sal de ácido 1,5-naftalenodisulfónico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo (Forma B)
Para su preparación, se realizó una suspensión en tetrahidrofurano. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 11.87 (2H, s), 9.18 (1H, s), 8.87 (2H, d), 7.94 (2H, d), 7.41 (2H, dd), 7.18 (2H, d), 7.09 (2H, d),
4.03 (2H, t), 3.81 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.39 -3.33 (2H, m), 3.03 (2H, t), 2.74 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.79 -1.73 (2H, m),
1.67 -1.53 (2H, m), 1.50 -1.42 (2H, m), 1.27 -1.17 (2H, m), 1.15 -1.05 (2H, m), 0.80 (3H, t).
Ejemplo de referencia 11
Sal de ácido cítrico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo (Forma A)
imagen42
Para su preparación, se realizó una suspensión en acetonitrilo. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN MeOD: δ 7.13 (2H, d), 7.01 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.74 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.35 (2H, t), 2.87 (2H, t), 2.68 (2H, d), 2.61 (6H, s), 2.58 (2H, d), 2.14 (3H, s), 1.64 -1.51 (4H, m), 1.47 -1.38 (2H, m), 1.24 -1.13 (2H, m), 1.11 -0.99 (2H, m), 0.76 (3H, t).
Ejemplo de referencia 12
Sal de ácido cítrico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo (Forma B)
Para su preparación, se realizó una suspensión en tetrahidrofurano. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN MeOD: δ 7.22 (2H, d), 7.10 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.82 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.43 (2H, t), 2.98 (2H, t), 2.77 (2H, d), 2.72 (6H, s), 2.67 (2H, d), 2.24 (3H, s), 1.75 -1.61 (4H, m), 1.55 -1.46 (2H, m), 1.31 -1.22 (2H, m), 1.19 -1.09 (2H, m), 0.84 (3H, t).
Ejemplo de referencia 13
Sal de ácido fosfórico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo
imagen43NH2
imagen44OH OH OH
imagen45O O
Para su preparación, se realizó una suspensión en diclorometano.
Ejemplo de referencia 14
Sal de ácido difosfórico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 45 (dimetilamino)butilo
Para su preparación, se realizó una suspensión en acetonitrilo. Se confirmó la estequiometría (di-) del contraión fosfato mediante la adición de fosfato de trimetilo. Se registraron los espectros de protón y de fósforo en las condiciones del ensayo y se compararon con exactitud las integrales del compuesto y el fosfato de trimetilo, para determinar la estequiometría.
10 1H RMN DMSO-d6: δ 7.16 (2H, d), 7.06 (2H, d), 6.92 (2H, s), 4.01 (2H, t), 3.75 (2H, s), 3.67 (18H, s), 3.60 (2H, s), 3.31
– 3.28 (2H, m), 2.42 – 2.39 (2H, t), 2.26 (6H, s), 2.08 (3H, s), 1.58 – 1.52 (2H, m), 1.49 – 1.41 (4H, m), 1.27 – 1.20 (2H, m), 1.17 – 1.11 (2H, m), 0.82 (3H, t).
31P RMN DMSO-d6: δ 1.90 ((CH3O)3PO), -0.29 (OP(OH)2O-)
Ejemplo de referencia 15
15 Sal de ácido fumárico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo
imagen46NH2
imagen47O HO O imagen48O
OH O
Para su preparación, se realizó una suspensión en acetonitrilo. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 7.15 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31
20 3.26 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.59 -1.38 (m, 6H), 1.29 -1.07 (m, 4H), 0.82 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 16
Sal de ácido L-tartárico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo
imagen49
25 Para su preparación, se realizó una suspensión en acetonitrilo. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
5
10
15
20
25
30
1H RMN DMSO-d6: δ 7.15 (2H, d), 7.06 (2H, d), 6.78 (1H, s), 6.43 (2H, s), 4.02 (2H, t), 3.94 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.32 -3.25 (2H, m), 2.57 -2.45 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.07 (3H, s), 1.61 -1.40 (6H, m), 1.31 -1.09 (4H, m), 0.82 (3H, t).
Ejemplo de referencia 17
Sal de ácido succínico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo
imagen50
Para su preparación, se realizó una suspensión en éter dietílico. Se confirmó la estequiometría del Compuesto (I) frente al ácido de 1:1 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 7.14 (2H, d), 7.05 (2H, d), 6.55 -6.46 (1H, m), 6.12 (2H, s), 4.01 (2H, t), 3.73 (2H, s), 3.59 (2H, s),
3.31 -3.23 (2H, m), 2.35 (4H, s), 2.29 (2H, t), 2.18 (6H, s), 2.03 (3H, s), 1.63 -1.50 (2H, m), 1.50 -1.37 (4H, m), 1.31
1.07 (4H, m), 0.82 (3H, t).
Ejemplo de referencia 18
Sal de ácido disuccínico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo
Para su preparación, se realizó una suspensión en éter tert-butil metílico. Se confirmó la estequiometría del Compuesto
(I) frente al ácido de 1:2 mediante RMN.
1H RMN DMSO-d6: δ 7.15 (2H, d), 7.06 (2H, d), 6.56 -6.51 (1H, m), 6.12 (2H, s), 4.01 (2H, t), 3.73 (2H, s), 3.59 (2H, s),
3.31 -3.24 (2H, m), 2.40 -2.31 (10H, m), 2.22 (6H, s), 2.04 (3H, s), 1.59 -1.51 (2H, m), 1.49 -1.39 (4H, m), 1.28 -1.10 (4H, m), 0.82 (3H, t).
Ejemplo 19
Sal de ácido difumárico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4(dimetilamino)butilo
imagen51NH2
N N
imagen52O
imagen53HN imagen54HO
2.
O imagen55O
imagen56N
OH O
A 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo (200 mg, 0.45 mmol) disuelto en acetonitrilo (4 mL), se añadió ácido fumárico (105 mg, 2 equivalentes molares) disuelto previamente en THF. La mezcla resultante se concentró al vacío para obtener un sólido, se añadió éter dietílico (2 mL) y se agitó durante 7 días, para obtener la sal de ácido difumárico del Compuesto (I).
Ejemplo 19a
Preparación alternativa de la sal de ácido difumárico del 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo
A 2-(4-((2-amino-4-metil-6-(pentilamino)pirimidin-5-il)metil)fenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo (100 mg, 0.23 mmol)
imagen57
X de modo que se puedan registrar datos de difracción comparables a los datos presentados. Los resultados obtenidos se muestran en las Figuras 1-19. Cada una de las Tablas I-XIX a continuación enumera los valores 2θ (2 theta) (Precisión: +/-0.1° 2Ø), los espaciados d y las intensidades relativas de los picos que se muestran en los patrones de difracción de rayos X de las Figuras 1-19, respectivamente.
Tabla I DRXP del Ejemplo 1 (Sal de ácido benzoico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
6.3
14.06 37 19.8 4.48 17
7.2
12.29 17 20.6 4.32 5
9.3
9.51 32 21.1 4.22 9
9.8
9.06 4 21.3 4.18 10
12.6
7.02 17 21.7 4.10 5
13.6
6.53 7 22.2 4.00 18
13.8
6.41 8 23.0 3.86 4
15.1
5.85 11 23.3 3.82 5
15.6
5.69 18 23.8 3.74 100
15.9
5.57 2 24.5 3.63 18
17.8
4.98 25 25.2 3.54 3
18.3
4.86 3 25.5 3.49 3
18.6
4.76 4 27.3 3.27 3
19.5
4.55 7 28.9 3.09 2
19.6
4.53 6
Tabla II DRXP del Ejemplo 2 de referencia (Sal de ácido trans-cinámico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
3.9
22.55 100 17.9 4.96 2
6.1
14.60 1 19.6 4.53 3
9.2
9.63 1 20.3 4.37 4
11.2
7.92 1 20.6 4.32 3
13.6
6.52 1 22.8 3.90 1
15.6
5.66 2 26.5 3.36 1
Tabla III DRXP del Ejemplo de referencia 3 (Sal de ácido metanosulfónico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
5.6
15.64 100 20.9 4.25 31
Tabla III DRXP del Ejemplo de referencia 3 (Sal de ácido metanosulfónico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
8.5
10.39 35 21.4 4.15 12
8.9
9.97 15 21.7 4.10 34
11.3
7.86 31 21.9 4.06 9
12.9
6.86 8 22.1 4.02 11
13.4
6.59 68 22.4 3.97 22
14.2
6.23 7 22.6 3.94 23
14.9
5.95 12 22.8 3.89 17
15.8
5.62 48 23.5 3.77 6
16.2
5.46 17 24.7 3.60 6
17.0
5.22 16 24.9 3.57 12
18.1
4.89 15 25.6 3.48 14
18.6
4.77 21 26.1 3.42 18
18.9
4.69 6 27.3 3.27 11
19.6
4.52 24 27.9 3.20 6
19.9
4.45 8 28.3 3.15 9
20.6
4.31 20
Tabla IV DRXP del Ejemplo 4 (Sal de disacarina – Forma A)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
6.9
12.79 15 18.7 4.74 27
9.2
9.67 31 20.6 4.32 51
10.3
8.64 14 20.8 4.28 69
10.8
8.20 91 21.1 4.20 14
11.4
7.78 16 21.3 4.18 13
12.3
7.22 4 21.5 4.14 8
12.8
6.95 37 21.6 4.11 16
13.9
6.40 100 22.9 3.88 17
14.6
6.08 9 23.4 3.79 48
14.9
5.96 23 23.6 3.76 52
15.2
5.87 25 24.0 3.71 25
15.4
5.75 16 24.4 3.65 46
15.9
5.56 21 25.8 3.46 12
Tabla IV DRXP del Ejemplo 4 (Sal de disacarina – Forma A)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
16.7
5.30 32 26.4 3.37 6
16.9
5.24 7 26.9 3.32 8
17.4
5.09 28 28.0 3.18 10
18.0
4.94 25 29.2 3.06 4
18.1
4.90 39 29.8 2.99 7
18.3
4.84 41
Tabla V DRXP del Ejemplo 5 (Sal de disacarina – Forma B)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
3.5
24.96 68 17.3 5.14 28
6.2
14.13 7 17.5 5.06 29
7.0
12.70 58 18.1 4.90 16
10.4
8.48 11 19.8 4.49 28
10.8
8.16 8 20.8 4.26 23
12.0
7.38 69 23.1 3.85 29
12.5
7.10 100 24.4 3.65 19
13.9
6.37 27 25.8 3.45 13
16.4
5.42 47
Tabla VI DRXP del Ejemplo 6 (Sal de ácido di-1-hidroxi-2-naftoico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
8.3
10.65 100 17.7 5.00 19
9.5
9.33 35 18.1 4.89 9
11.0
8.08 10 18.6 4.76 6
11.5
7.70 22 19.4 4.58 55
11.8
7.51 28 20.6 4.30 39
12.4
7.12 6 21.2 4.18 14
12.8
6.92 33 22.3 3.98 16
13.2
6.72 12 22.9 3.89 32
13.6
6.52 37 23.1 3.85 49
14.3
6.19 14 23.4 3.81 62
imagen58
Tabla IX DRXP del Ejemplo de referencia 9 (Sal de ácido 1,5-naftalenodisulfónico – Forma A)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
10.2
8.67 24 22.0 4.04 19
10.7
8.23 15 22.5 3.96 32
12.1
7.28 10 22.9 3.89 14
15.2
5.82 35 23.7 3.75 25
15.7
5.65 54 26.7 3.34 9
17.0
5.22 12
Tabla X DRXP del Ejemplo de referencia 10 (Sal de ácido 1,5-naftalenodisulfónico – Forma B)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
3.4
26.34 11 15.6 5.69 14
6.6
13.41 100 16.5 5.37 17
8.3
10.70 9 17.7 5.00 20
9.0
9.88 12 18.8 4.72 10
10.5
8.40 10 20.3 4.37 30
11.8
7.51 6 21.1 4.21 31
12.0
7.39 8 21.9 4.06 13
12.2
7.24 6 24.1 3.70 12
13.2
6.73 8 24.4 3.64 10
14.1
6.30 13 28.5 3.14 9
14.5
6.13 38
Tabla XI DRXP del Ejemplo de referencia 11 (Sal de ácido cítrico – Forma A)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
5.1
17.26 23 18.8 4.72 11
9.1
9.76 100 20.8 4.27 9
10.0
8.82 22 21.2 4.19 34
11.6
7.61 15 21.8 4.08 7
13.7
6.47 24 22.9 3.88 6
15.1
5.86 55 23.9 3.72 8
17.1
5.19 11 27.2 3.28 23
18.1
4.90 42
Tabla XII DRXP del Ejemplo de referencia 12 (Sal de ácido cítrico – Forma B)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
5.3
16.82 100 18.5 4.79 4
9.3
9.53 5 19.5 4.56 3
12.4
7.13 2 19.9 4.47 3
12.9
6.85 2 21.5 4.14 2
13.9
6.37 9 22.9 3.88 2
15.5
5.73 2 24.4 3.65 2
16.6
5.35 1 24.9 3.57 3
18.0
4.92 2 25.3 3.52 4
Tabla XIII DRXP del Ejemplo de referencia 13 (Sal de ácido fosfórico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
7.4
12.02 100 18.0 4.92 12
8.4
10.54 9 19.1 4.64 11
9.5
9.29 3 20.3 4.38 5
11.8
7.50 3 22.0 4.05 9
14.7
6.03 8 24.9 3.58 6
16.7
5.31 4
Tabla XIV DRXP del Ejemplo de referencia 14 (Sal de ácido difosfórico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
6.2
14.23 11 18.3 4.85 32
6.7
13.16 100 19.2 4.62 6
8.0
11.00 60 20.2 4.40 18
10.1
8.77 13 21.1 4.21 7
11.0
8.06 20 21.5 4.13 11
12.0
7.37 4 22.5 3.95 25
12.6
7.01 23 24.1 3.68 14
13.4
6.60 33 24.8 3.58 3
14.5
6.10 5 25.4 3.51 4
15.3
5.78 8 27.0 3.29 3
Tabla XIV DRXP del Ejemplo de referencia 14 (Sal de ácido difosfórico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
16.0
5.55 3 28.0 3.19 4
17.0
5.20 5 29.3 3.05 2
Tabla XV DRXP del Ejemplo de referencia 15 (Sal de ácido fumárico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
6.3
13.94 52 20.0 4.45 59
7.4
11.87 11 20.8 4.26 7
8.7
10.20 37 21.2 4.20 7
10.0
8.82 3 21.6 4.11 10
10.8
8.21 8 21.9 4.05 8
12.3
7.22 16 22.6 3.93 20
12.7
6.98 14 23.0 3.86 31
13.2
6.70 9 23.2 3.82 22
13.8
6.43 21 24.3 3.67 58
14.8
6.00 18 25.0 3.56 5
15.4
5.74 3 25.6 3.48 31
16.0
5.52 10 26.1 3.41 4
17.3
5.11 14 28.2 3.16 3
17.6
5.02 55 29.0 3.08 2
18.9
4.70 2
Tabla XVI DRXP del Ejemplo de referencia 16 (Sal de ácido L-tartárico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
5.8
15.14 68 20.6 4.31 25
7.9
11.16 93 21.5 4.13 78
9.4
9.42 6 21.7 4.09 46
10.7
8.30 19 22.4 3.98 10
12.7
6.99 11 22.7 3.91 11
13.6
6.52 100 23.0 3.87 9
13.9
6.35 12 23.3 3.81 6
15.0
5.90 15 23.9 3.73 13
Tabla XVI DRXP del Ejemplo de referencia 16 (Sal de ácido L-tartárico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
15.3
5.78 67 24.5 3.64 40
17.1
5.17 57 25.1 3.54 20
18.2
4.87 28 26.1 3.41 3
18.9
4.70 47 26.8 3.33 8
19.4
4.57 16 27.4 3.25 5
Tabla XVII DRXP del Ejemplo de referencia 17 (Sal de ácido succínico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
5.3
16.73 97 20.0 4.43 44
8.6
10.25 23 20.4 4.36 28
10.2
8.69 81 21.1 4.20 14
10.8
8.19 3 21.6 4.11 17
12.2
7.25 3 22.3 3.99 45
12.4
7.12 5 22.9 3.88 90
12.9
6.83 7 23.3 3.82 100
13.5
6.54 42 24.5 3.63 9
14.3
6.20 7 24.9 3.57 16
14.6
6.05 4 25.4 3.50 6
15.4
5.77 7 26.4 3.37 4
15.8
5.61 21 26.9 3.32 9
16.7
5.30 91 27.6 3.23 6
17.2
5.14 29 27.9 3.19 12
17.5
5.07 20 28.2 3.16 10
18.1
4.89 10 29.3 3.05 7
18.8
4.72 46
Tabla XVIII DRXP del Ejemplo de referencia 18 (Sal de ácido disuccínico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
6.6
13.41 52 16.8 5.27 21
7.7
11.41 21 17.7 4.99 48
8.2
10.77 20 18.9 4.70 14
5
Tabla XVIII DRXP del Ejemplo de referencia 18 (Sal de ácido disuccínico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
8.8
10.07 5 19.6 4.53 33
9.5
9.35 13 21.1 4.21 50
10.3
8.57 5 21.7 4.08 12
11.0
8.03 4 22.2 4.01 11
12.1
7.34 4 23.1 3.85 100
12.9
6.86 7 24.2 3.67 27
13.3
6.65 5 26.1 3.41 8
14.0
6.32 12 26.5 3.37 8
14.3
6.18 9 26.9 3.31 6
14.9
5.96 4 27.5 3.24 4
15.6
5.69 40 28.7 3.10 7
16.4
5.42 12 30.9 2.89 13
Tabla XIX DRXP del Ejemplo 19 (Sal de ácido difumárico)
2Ø (°)
Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%) 2Ø (°) Espaciado d (Å) Intensidad relativa (%)
6.3
14.01 3 18.7 4.74 37
7.8
11.38 11 19.0 4.68 40
9.1
9.68 23 19.5 4.55 22
10.2
8.66 17 19.9 4.47 37
10.4
8.51 14 20.4 4.35 85
11.1
7.96 6 21.2 4.20 25
11.6
7.63 9 21.4 4.15 8
12.0
7.37 5 21.7 4.08 35
13.2
6.72 3 23.1 3.83 100
14.2
6.23 34 23.4 3.80 71
14.7
6.03 52 24.1 3.69 34
15.2
5.81 9 24.4 3.65 24
15.4
5.76 13 24.7 3.60 51
15.8
5.62 52 25.3 3.51 38
15.9
5.56 21 25.8 3.46 78
17.4
5.09 31
10
15
20
25
30
Ejemplo 21
Sorción dinámica de vapor (SDV)
El análisis de SDV se llevó a cabo empleando un instrumento de sorción dinámica de vapor SDV SMS Advantage. La muestra sólida (aproximadamente 1-5 mg) se colocó en un portamuestras de platino y se registró el peso de la muestra durante un método de paso cíclico dual (de un 40 a un 90 a un 0 a un 90 a un 0% de humedad relativa (HR), en pasos de un 10% de HR).
Se investigó la respuesta de la sal de ácido monofumárico y de la sal de ácido difumárico (Ejemplos 15 y 19) a los cambios de humedad empleando SDV. Se calculó la higroscopicidad como el cambio relativo en el peso de la muestra entre un 0% de HR al inicio del segundo ciclo y un 80% de HR durante el aumento de humedad en el segundo ciclo.
La higroscopicidad de una muestra depende de otros factores además de las propiedades inherentes de la forma sólida pura de por sí, por ejemplo, la pureza y la cristalinidad de la muestra tendrán cierto impacto en el resultado.
Se determinó que la sal de ácido difumárico del Compuesto (I) (Ejemplo 19) era ligeramente higroscópica (de un 0.2 a un 2% p/p de recaptación de humedad tras la exposición a un 80% de humedad relativa), según se ilustra en la Figura
22.
Se determinó que la sal de ácido monofumárico del Compuesto (I) (Ejemplo de referencia 15) era higroscópica (más de un 2% p/p de recaptación de humedad tras la exposición a un 80% de humedad relativa), según se ilustra en la Figura
23.
Ejemplo 22
Estabilidad de la sal
Se evaluó la estabilidad de las sales de monosacarina (2 lotes diferentes), ácido mono-trans-cinámico, ácido monosuccínico, ácido monobenzoico, ácido difumárico, ácido dixinafoico (ácido di-1-hidroxi-2-naftoico) y disacarina del Compuesto (I) cuando se almacenan a 40 oC y un 75% de humedad relativa, como se indica a continuación.
Se pesaron aproximadamente 30 mg de cada sal en viales con tapón de rosca de 4 mL, se cerraron los viales y se almacenaron a 40 °C/75% de humedad relativa con un control constante de las condiciones medioambientales. Para cada punto temporal, se retiraron las muestras del almacén y se analizó la presencia del producto de degradación ácido de Fórmula (A) mediante HPLC:
NH2
imagen59
Fórmula (A)
El análisis de HPLC se llevó a cabo empleando el siguiente método:
Se preparó una solución de la muestra de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/mL en el diluyente de la muestra, ácido trifluoroacético al 0.03% en acetonitrilo/agua 50/50 v/v, empleando sonicación según fuera necesario. Se aplicaron las siguientes condiciones cromatográficas:
Fase móvil:
A: ácido trifluoroacético acuoso al 0.03% v/v B: ácido trifluoroacético al 0.03% v/v en acetonitrilo
Columna:
Waters XBridge 50 x 4.6 mm de diámetro interno, 2.5 µm de relleno
Temperatura de la columna:
40 °C
imagen60
imagen61

Claims (1)

  1. imagen1
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