JP2017513863A - ４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸およびその二ナトリウム塩の多形形態、それらの調製方法ならびにそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）で表されるＰＱＱおよび／またはその塩の多形形態に関連し、ここで、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；およびＲ３はＮａ＋である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩の多形形態を調整する方法、式（Ｉ）の化合物の多形形態を含む組成物およびそれらの使用に関連する。
Description
本発明は、薬剤および化学科学の分野である。本発明は、式Ｉで表されるピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）および／またはその塩の多形形態に関連する。
式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。
式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。
本発明はまた、式Ｉの化合物の多形形態を調製する方法、式Ｉの化合物の多形形態を含む組成物およびそれらの使用に関連する。
従来の技術
ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）は、天然物であり、ミトコンドリア生合成での重要な役割を果たすため、不可欠な微量栄養素および栄養補給食品として分類される。ＰＱＱは、メトキサチン（ｍｅｔｈｏｘａｔｉｎ）としても知られている。多くの適用のうち、ＰＱＱの主な用途は、酸化ストレスからミトコンドリアを保護することであり、神経保護および心臓保護を提供する。ＰＱＱの一般的な食料源は、パセリ、緑ピーマン、緑茶、パパイヤ、キウイ、牛乳および豆腐である。しかしながら、食品源でのＰＱＱの利用可能な濃度は、ピコモル（ｐＭ）からナノモル（ｎＭ）レベルでだけである。このため、大量のＰＱＱおよびその塩を生成することができる化学方法の開発が求められる。
ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）は、天然物であり、ミトコンドリア生合成での重要な役割を果たすため、不可欠な微量栄養素および栄養補給食品として分類される。ＰＱＱは、メトキサチン（ｍｅｔｈｏｘａｔｉｎ）としても知られている。多くの適用のうち、ＰＱＱの主な用途は、酸化ストレスからミトコンドリアを保護することであり、神経保護および心臓保護を提供する。ＰＱＱの一般的な食料源は、パセリ、緑ピーマン、緑茶、パパイヤ、キウイ、牛乳および豆腐である。しかしながら、食品源でのＰＱＱの利用可能な濃度は、ピコモル（ｐＭ）からナノモル（ｎＭ）レベルでだけである。このため、大量のＰＱＱおよびその塩を生成することができる化学方法の開発が求められる。
遊離酸およびその塩として化学的方法によってＰＱＱを生成する、文献におけるいくつかの報告が知られている（Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. １０３ （１９８１年）, ５５９９ ―５６００； Ｈｅｌｖ, Ｃｈｅｍ, Ａｃｔａ ７６ （１９９３年）, １６６７； ＷＯ２００６/１０２６４２Ａ１, ＪＰ ７―１１３０２４ Ａ）。しかしながら、合成は、多くの数（９〜１０）のステップを含み、高度な中間体および最終生成物の単離は、面倒な精密な処理手順をさらに含む。
いくつかの研究グループは、金属塩を有するまたは有しないＰＱＱの様々な多形およびＰＱＱ多形の調製方法を報告している。多形は、修飾された物理的特性および様々な生物学的適用を有する同じ化学組成を有する異なる結晶形で存在する固体状態での化学的／薬学的化合物の能力である。治療的に重要な化学分子の新しい多形形態の同定は、薬物開発プロセスにおいて重要なステップである。
最近、Ｊｕｎｉｃｈｉ ＥＤＡＨＩＲＯら（ＵＳ ２０１２０１１６０８７ Ａ１）は、ＰＱＱ二および三ナトリウム塩の定義された結晶構造を報告した。しかしながら、最終的な単離は、有機溶媒の使用を伴った。また、アルコール溶媒は、ＰＱＱとの付加物を形成することが知られている。
したがって、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）塩を得るためのより良く且つより簡単な合成経路についての多大な必要性が認められる。本発明は、先行技術の欠点を克服することを目的とし、高度な中間体(advance intermediate)からの最小限のステップを有する改善された、費用効果的で拡大可能な合成経路によって、ＰＱＱおよびその塩の安定な結晶形態を提供する。
本発明の特徴は、添付図面と併せて、以下の説明からより十分に明らかになるだろう。図面は本発明によるいくつかの態様のみを描写するにすぎないことを理解し、したがって、その範囲の限定と考えられるべきではなく、本発明は添付図面の使用を介してさらに具体的におよび詳細に記載されるだろう。
本発明の陳述
したがって、本発明は、式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０、および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され、
Ｒ３はＮａ＋である）
で表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態；
式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され、
Ｒ３はＮａ＋である）
で表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態の調製方法であって、塩基と式ＩＩＩ：
（式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキルおよび置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、置換基のそれぞれは、任意に置換される）
を反応させ、次いで酸処理により式Ｉの化合物を得るステップを含む方法；ならびに
式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され、
Ｒ３はＮａ＋である。）
で表されるＰＱＱおよびその塩の多形形態を含み、任意に賦形剤を伴う、組成物に関する。
したがって、本発明は、式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０、および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され、
Ｒ３はＮａ＋である）
で表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態；
式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され、
Ｒ３はＮａ＋である）
で表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態の調製方法であって、塩基と式ＩＩＩ：
（式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキルおよび置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、置換基のそれぞれは、任意に置換される）
を反応させ、次いで酸処理により式Ｉの化合物を得るステップを含む方法；ならびに
式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され、
Ｒ３はＮａ＋である。）
で表されるＰＱＱおよびその塩の多形形態を含み、任意に賦形剤を伴う、組成物に関する。
本発明の詳細な説明
したがって、本発明は、式Ｉで表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態に関連する。
式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。
したがって、本発明は、式Ｉで表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態に関連する。
式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。
本発明の態様において、ｎ＝３でｍ＝０の場合、ＰＱＱの多形形態は、７．９４４７±０．２°、１１．７５５２±０．２°、１２．６５５９±０．２°、１４．８２１９± ０．２°、１６．０２６４±０．２°、１７．０６８４±０．２°、１８．８２５７±０．２°、１９．５４７４±０．２°、２２．５３０３±０．２°、２３．５５９４±０．２°、２４．７９５４±０．２°、２５．６６３２±０．２°、２７．１３±０．２°、２８．３０９２±０．２°、２９．１７７６±０．２°、３０．２６２６±０．２°、３１．９２３±０．２°、３４．６２０８±０．２°、３５．７２２８±０．２°、３７．０５０６±０．２°、３７．８３２３±０．２°、３８．８９８５±０．２°、３９．６０３４±０．２°、４０．９４３４±０．２°、４３．９４０７±０．２°、４８．３０５８±０．２°、５４．７９３２±０．２°、５８．６４１１±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム１、ならびに１２．５３７６±０．２°、１４．１１３５±０．２°、１５．３６３５±０．２°、１６．６９３４±０．２ °、１８．０５２５±０．２°、２２．３８９８±０．２°、２５．０８５±０．２°、２８．２０５９±０．２°、３１．２１５６±０．２°、３５．８２８７±０．２°、３７．３８６７±０．２°、３９．５４２９±０．２°、４２．９３６±０．２°、５８．４６４１±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム２を含む群から選択される。
本発明の別の態様において、式ＩＩで表される化合物の塩の多形形態は、二ナトリウム塩である。
式中、「ｎ＝１」で「ｍ＝２」であり；
Ｒ３は、Ｎａ＋である。
式中、「ｎ＝１」で「ｍ＝２」であり；
Ｒ３は、Ｎａ＋である。
本発明のまた別の態様において、ｎ＝１、ｍ＝２、およびＲ３がＮａ＋の場合、ＰＱＱ塩の多形形態は、８．３３６７±０．２°、９．５８８３±０．２°、１２．２４７１±０．２°、１５．２３５３±０．２°、１６．６５２７±０．２°、２０．９８９±０．２°、２２．７８３７±０．２°、２６．００８４±０．２°、２７．４２１５±０．２°、２９．１７４±０．２°、３４．４２０１±０．２°、３８．７９５９±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム３、６．２５２６±０．２°、８．０９±０．２°、８．５６４５±０．２°、１４．０９１５±０．２°、１７．５６９±０．２°、１８．６３８２±０．２°、２２．２６３８±０．２°、２３．０３１９±０．２°、２３．９３３５±０．２°、２６．４０８９±０．２°、２７．２２７６±０．２°、２８．２４２７±０．２°、２９．５５３４±０．２°、３１．７１７６±０．２°、３３．７５１１±０．２°、３４．７２２６±０．２°、３６．９７５２±０．２°、３８．８２０３±０．２°、４０．９０２９±０．２°、４３．１９０６±０．２°、４５．３６９３±０．２°、４７．３７５１±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム４、６．３０８７±０．２°、８．７８７±０．２°、９．４６３８±０．２°、１１．１３８３±０．２°、１２．８６０４±０．２°、１４．０２９８±０．２°、１５．１０８１±０．２°、１７．０３２±０．２°、２１．１９６９±０．２°、２２．３９６９±０．２°、２３．３６７８±０．２°、２６．８５０３±０．２°、２７．６６８９±０．２°、２９．４３５±０．２°、３１．１４８９±０．２°、３２．２８１７±０．２°、３４．０２５５±０．２°、３６．８８４±０．２°、３８．６９４１±０．２°、４３．２０６７±０．２°、４５．２７７６±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム５、８．１８６±０．２°、９．４２４６±０．２°、１８．５３０５±０．２°、２６．６１５８±０．２°、２７．２９２±０．２°、３１．６３７８±０．２°、４５．４１０９±０．２°、５６．４２７４±０．２°、６６．１８１１±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム６、ならびに９．３４２６±０．２°、１１．６８０９±０.２°、１３．６０２８±０．２°、１４．９９８１±０．２°、１６．０２６９±０．２°、１８．９２２２±０．２°、２０．４１３４±０．２°、２２．０６７７±０．２°、２３．７１１３±０．２°、２５．６２８４±０．２°、２６．４５５５±０．２°、２７．４６１７±０．２°、２８．５０２３±０．２°、３０．７９９７±０．２°、３１．６４６６±０．２°、３２．４６０９±０．２°、３５．９０５１±０．２°、３６．７７０５±０．２°、３８．００８２±０．２°、３８．７３３６±０．２°、４１．５９２８±０．２°、４３．７８７９±０．２°、４５．３９６７±０．２°、４６．９１６１±０．２°、４８．９１３６±０．２°、５２．７７７５±０．２°、５６．５１４３±０．２°、６１．０９０３±０．２°、６６．１８９±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム７を含む群から選択される。
本発明のまた別の態様において、フォーム１は、図１で示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折を有し、フォーム２は、図２で示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折を有する。
本発明のまた別の態様において、ｎ＝１であり、ｍ＝２であり、Ｒ３がＮａ＋の場合、ＰＱＱ塩の多形形態は、フォーム３、フォーム４、フォーム５、フォーム６およびフォーム７を含む群から選択される。
本発明のまた別の態様において、フォーム３は、図３で示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折を有し、フォーム４は、図４で示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折を有し、フォーム５は、図５で示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折を有し、フォーム６は、図６で示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折を有し、フォーム７は、図７で示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折を有する。
本発明は、式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。）
で表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態の調製方法であって、塩基と式ＩＩＩ
（式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキルおよび置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、置換基のそれぞれは、任意に置換される。）
を反応させ、次いで酸処理により式Ｉの化合物を得るステップを含む、方法にさらに関連する。
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。）
で表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態の調製方法であって、塩基と式ＩＩＩ
（式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキルおよび置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、置換基のそれぞれは、任意に置換される。）
を反応させ、次いで酸処理により式Ｉの化合物を得るステップを含む、方法にさらに関連する。
本発明の態様において、上記方法は、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのいずれかの塩基の存在下で実施される。
本発明の別の態様において、上記方法は、塩酸または硫酸のいずれかの酸の存在下で実施される。
本発明のまた別の態様において、上記方法は、約１０℃〜約８０℃の範囲の温度で、約１時間〜約１８時間の範囲の時間、実施される。
本発明のまた別の態様において、上記方法は、得られたｐｏｌＰＰＱまたはその塩の単離および／または精製をさらに含む。さらに、前記単離は、溶媒の追加、急冷、ろ過、および抽出およびそれらの任意の順序での行為の組み合わせを含む群から選択される。
本発明は、式Ｉで表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態を含み、任意に、賦形剤を伴う、組成物にさらに関連する。
式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。
式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。
本発明の態様において、組成物は、栄養補助食品組成物または医薬組成物であり、この組成物における賦形剤は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、透過促進剤および可溶化剤を含む群から選択されるか、またはそれらの任意の組み合わせである。
本発明の別の態様において、組成物は、タブレット、トローチ、のど飴、水性または油性懸濁液、軟膏、パッチ、ゲル、ローション、歯磨剤、カプセル、エマルション、クリーム、スプレー、点滴剤、分散性粉末または顆粒、ハードまたはソフトゲルカプセル中のエマルション、シロップ剤、エリキシル剤および食品サプリメントを含む群から選択される剤形、またはそれらの任意の組み合わせに製剤化される。
本発明は、式Ｉで表されるＰＱＱおよび／またはその塩の多形形態の、神経障害、心血管障害および栄養障害およびそれらの組み合わせを含む群から選択される状態の管理のための、使用にさらに関連する。
式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｎａ＋である。
式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｎａ＋である。
材料及び方法
化学物質は、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ等のような複数の商業的供給者から得た。最終的な精製は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル２３０〜４００メッシュを使用して実施された。ＴＬＣ実験は、アルミナ−バックシリカゲル４０Ｆ２５４プレート上で実施された（Ｍｅｒｃｋ、ダルムシュタット、ドイツ）。プレートをＵＶ（２５４ｎｍ）およびＫＭｎＯ４の下で照射した。融点は、ドイツのＢｕｃｈｉ Ｂ−５４０を使用して決定され、補正はしなかった。全ての１ＨＮＭＲスペクトルをドイツのＢｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｃｏｒｐ.、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−３００（１ＨＮＭＲに対して３００ ＭＨｚ）上で記録した。未知の化合物の分子量をＬＣＭＳ ６２００シリーズＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって確認した。化学シフトは、内部標準ＴＭＳを参照して、ｐｐｍ（δ）で報告された。シグナルは、次のように指定される：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒｓ、ブロードシングレット。
化学物質は、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ等のような複数の商業的供給者から得た。最終的な精製は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル２３０〜４００メッシュを使用して実施された。ＴＬＣ実験は、アルミナ−バックシリカゲル４０Ｆ２５４プレート上で実施された（Ｍｅｒｃｋ、ダルムシュタット、ドイツ）。プレートをＵＶ（２５４ｎｍ）およびＫＭｎＯ４の下で照射した。融点は、ドイツのＢｕｃｈｉ Ｂ−５４０を使用して決定され、補正はしなかった。全ての１ＨＮＭＲスペクトルをドイツのＢｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｃｏｒｐ.、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−３００（１ＨＮＭＲに対して３００ ＭＨｚ）上で記録した。未知の化合物の分子量をＬＣＭＳ ６２００シリーズＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって確認した。化学シフトは、内部標準ＴＭＳを参照して、ｐｐｍ（δ）で報告された。シグナルは、次のように指定される：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒｓ、ブロードシングレット。
使用された化学物質は、次の通りである：
１）４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル
２）水酸化ナトリウム
３）炭酸ナトリウム
４）塩酸
５）水
６）メタノール
７）エタノール。
１）４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル
２）水酸化ナトリウム
３）炭酸ナトリウム
４）塩酸
５）水
６）メタノール
７）エタノール。
本発明のさらなる態様および特徴は、本明細書中の記載に基づいて当業者に明らかであろう。しかしながら、以下の実施例は、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
実施例１：
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）多形の合成−フォーム１［式Ｉ、「ｎ」＝３、「ｍ」＝０］
約１５Ｌの約３．５％水酸化ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を約２５〜３０℃で加える。反応混合物を約３時間かけて約２５℃〜約３０℃で撹拌する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を１２Ｎの塩酸で酸性化し（ｐＨ：＜１）、１２時間にわたって４０〜６０℃で撹拌して反応塊を沈殿させる。沈殿物をろ過して、鮮赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸］を得る（約０．８０Ｋｇ、収率：９０％）。
ＨＰＬＣによる純度：９９．３％
１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ, ３００ ＭＨｚ)： ７．２０ (ｓ, １Ｈ), ８．６０ (ｓ, １Ｈ)および１３．６０ (ｂｓ, ３Ｈ)
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３５５３, ３２５７, ３００９, ２６１５, １７４６, １７１１, １６４４, １５０６, １３９９, １１９７および７６７
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）多形の合成−フォーム１［式Ｉ、「ｎ」＝３、「ｍ」＝０］
約１５Ｌの約３．５％水酸化ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を約２５〜３０℃で加える。反応混合物を約３時間かけて約２５℃〜約３０℃で撹拌する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を１２Ｎの塩酸で酸性化し（ｐＨ：＜１）、１２時間にわたって４０〜６０℃で撹拌して反応塊を沈殿させる。沈殿物をろ過して、鮮赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸］を得る（約０．８０Ｋｇ、収率：９０％）。
ＨＰＬＣによる純度：９９．３％
１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ, ３００ ＭＨｚ)： ７．２０ (ｓ, １Ｈ), ８．６０ (ｓ, １Ｈ)および１３．６０ (ｂｓ, ３Ｈ)
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３５５３, ３２５７, ３００９, ２６１５, １７４６, １７１１, １６４４, １５０６, １３９９, １１９７および７６７
ＰＱＱの多形−１（フォーム１）の粉末ＸＲＤスペクトル
ＰＱＱの多形１（フォーム１）の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図１で提供される。
ＰＱＱの多形１（フォーム１）の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図１で提供される。
実施例２
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）多形の合成−フォーム２［式Ｉ、「ｎ」＝３、「ｍ」＝０］
１５Ｌの３．５％水酸化ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加える。反応混合物を３時間かけて２５℃〜３０℃で撹拌する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を硫酸で酸性化し（ｐＨ：＜１）、１２時間にわたって２５〜３０℃で撹拌して反応塊を沈殿させる。沈殿物をろ過して、鮮赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸］を得る（約０．７８Ｋｇ、収率：８８％）。
ＨＰＬＣによる純度：９９．３％
１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ, ３００ ＭＨｚ)： ７．２０ (ｓ, １Ｈ), ８．６０ (ｓ, １Ｈ)および１３．６０ (ｂｓ, ３Ｈ)
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν： ３５０３, ３２５５, ２９６５, １７４６, １７１１, １６４４, １５０６, １３２０, １１９６および７６６
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）多形の合成−フォーム２［式Ｉ、「ｎ」＝３、「ｍ」＝０］
１５Ｌの３．５％水酸化ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加える。反応混合物を３時間かけて２５℃〜３０℃で撹拌する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を硫酸で酸性化し（ｐＨ：＜１）、１２時間にわたって２５〜３０℃で撹拌して反応塊を沈殿させる。沈殿物をろ過して、鮮赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸］を得る（約０．７８Ｋｇ、収率：８８％）。
ＨＰＬＣによる純度：９９．３％
１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ, ３００ ＭＨｚ)： ７．２０ (ｓ, １Ｈ), ８．６０ (ｓ, １Ｈ)および１３．６０ (ｂｓ, ３Ｈ)
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν： ３５０３, ３２５５, ２９６５, １７４６, １７１１, １６４４, １５０６, １３２０, １１９６および７６６
ＰＱＱの多形−２（フォーム２）の粉末ＸＲＤスペクトル
ＰＱＱの多形２（フォーム２）の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図２で提供される。
ＰＱＱの多形２（フォーム２）の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図２で提供される。
実施例３
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形の合成−フォーム３［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形の合成−フォーム３［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
手順
１５Ｌの１０％炭酸ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加える。反応混合物を１６時間にわたって７０℃〜７５℃に加熱する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性化して（ｐＨ：３．０〜３．５）、反応塊を沈殿させる。沈殿物を０〜５℃でろ過して、暗赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を得る（約０．８５Ｋｇ、収率：８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ (Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ)：６．８４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８（ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）、ＨＰＬＣによる純度：９８．６％
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３４０７, １７１９, １６６６, １６２１, １５８０, １５３７, １４９７, １３５６, １２４３, ９７５および７３１
１５Ｌの１０％炭酸ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加える。反応混合物を１６時間にわたって７０℃〜７５℃に加熱する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性化して（ｐＨ：３．０〜３．５）、反応塊を沈殿させる。沈殿物を０〜５℃でろ過して、暗赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を得る（約０．８５Ｋｇ、収率：８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ (Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ)：６．８４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８（ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）、ＨＰＬＣによる純度：９８．６％
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３４０７, １７１９, １６６６, １６２１, １５８０, １５３７, １４９７, １３５６, １２４３, ９７５および７３１
多形３（フォーム３）の粉末ＸＲＤスペクトル
ＰＱＱ塩の多形３（フォーム３）の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図３で提供される。
ＰＱＱ塩の多形３（フォーム３）の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図３で提供される。
実施例４
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形の合成−フォーム４［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形の合成−フォーム４［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
手順
１５Ｌの１０％炭酸ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加える。反応混合物を１６時間にわたって７０℃〜７５℃に加熱する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を１２の塩酸で酸性化して（ｐＨ：３．０〜３．５）、反応塊を沈殿させる。沈殿物を０〜５℃でろ過して、暗赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を得る。固体を減圧下、２４時間にわたって２５〜３０℃で乾燥させて、約２２％である水分含量を得た（約０．９０Ｋｇ、収率：９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ (Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ)：７.０７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）、ＨＰＬＣによる純度：９９．５％
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３５００, １６６９, １６１９, １５４０, １４９６, １３５６, １２４１, および７２８
ＰＱＱ塩の多形４（フォーム４）の粉末ＸＲＤスペクトル：
ＰＱＱ塩の多形４の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図４で提供される。
１５Ｌの１０％炭酸ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加える。反応混合物を１６時間にわたって７０℃〜７５℃に加熱する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を１２の塩酸で酸性化して（ｐＨ：３．０〜３．５）、反応塊を沈殿させる。沈殿物を０〜５℃でろ過して、暗赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を得る。固体を減圧下、２４時間にわたって２５〜３０℃で乾燥させて、約２２％である水分含量を得た（約０．９０Ｋｇ、収率：９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ (Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ)：７.０７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）、ＨＰＬＣによる純度：９９．５％
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３５００, １６６９, １６１９, １５４０, １４９６, １３５６, １２４１, および７２８
ＰＱＱ塩の多形４（フォーム４）の粉末ＸＲＤスペクトル：
ＰＱＱ塩の多形４の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図４で提供される。
実施例５
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形の合成−フォーム５［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
実施例４で得られた生成物を、さらに２５〜３０℃で乾燥させて、水分含量約１２％を達成した。
以下のスペクトルデータは、１２％の水分含量を有するＰＱＱに相当する。
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形の合成−フォーム５［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
実施例４で得られた生成物を、さらに２５〜３０℃で乾燥させて、水分含量約１２％を達成した。
以下のスペクトルデータは、１２％の水分含量を有するＰＱＱに相当する。
注：水分含量が１２％の場合、１１．１３９の２θで現われる新しいピークがある。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ）： ６．９７（ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）,ＨＰＬＣによる純度： ９９．５％
ＩＲ （ＡＴＲ, ｃｍ―１） ν： ３５００, ３４０８, １６６９, １６２１, １４９７, １３５９, １２４１および７２９
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ）： ６．９７（ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）,ＨＰＬＣによる純度： ９９．５％
ＩＲ （ＡＴＲ, ｃｍ―１） ν： ３５００, ３４０８, １６６９, １６２１, １４９７, １３５９, １２４１および７２９
実施例６：
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形−フォーム６［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形−フォーム６［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
手順
１５Ｌの３．５％水酸化ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加え、１６時間にわたって撹拌する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を１時間にわたって１２Ｎの塩酸で酸性化して（ｐＨ：３．０〜３．５）、反応塊を沈殿させる。沈殿物を２０℃〜３０℃でろ過して、暗赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を得る（約０．８４Ｋｇ、収率：８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ）： ６．８４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）、ＨＰＬＣによる純度：９９．４％
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３４２３, ２５５８, １７１７, １６７４, １６１１, １５４３, １５０２, １２３５, １１４７, ９３８および７１８
ＰＱＱ塩の多形５（フォーム６）の粉末ＸＲＤスペクトル：
多形６の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図６で提供される。
１５Ｌの３．５％水酸化ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加え、１６時間にわたって撹拌する。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を１時間にわたって１２Ｎの塩酸で酸性化して（ｐＨ：３．０〜３．５）、反応塊を沈殿させる。沈殿物を２０℃〜３０℃でろ過して、暗赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を得る（約０．８４Ｋｇ、収率：８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ）： ６．８４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）、ＨＰＬＣによる純度：９９．４％
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３４２３, ２５５８, １７１７, １６７４, １６１１, １５４３, １５０２, １２３５, １１４７, ９３８および７１８
ＰＱＱ塩の多形５（フォーム６）の粉末ＸＲＤスペクトル：
多形６の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図６で提供される。
実施例７：
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形−フォーム７［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム（ＰＱＱ.２Ｎa）多形−フォーム７［式ＩＩ、「ｎ」＝１、「ｍ」＝２］
手順
１５Ｌの３．５％水酸化ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加える。反応混合物を１６時間にわたって２５〜３０℃に加熱した。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を激しい撹拌の下、３時間にわたって１２Ｎの塩酸で酸性化して（ｐＨ：３．０〜３．５）、反応塊を沈殿させる。沈殿物を０℃〜５℃でろ過して、暗赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を得る（約０．８８Ｋｇ、収率：８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ）： ６．８４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）、ＨＰＬＣによる純度：９９．４％
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３４１４, ２４７４, １６８１, １６４３, １５０３, １３５６, １２９６, １２３８, １０８４, １０４９, ８１１, ７２３および６９８
ＰＱＱ塩の多形６（フォーム７）の粉末ＸＲＤスペクトル：
多形７の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図７で提供される。
１５Ｌの３．５％水酸化ナトリウム溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１当量、２．６８６モル）を２５〜３０℃で加える。反応混合物を１６時間にわたって２５〜３０℃に加熱した。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターされる。その後、反応混合物を激しい撹拌の下、３時間にわたって１２Ｎの塩酸で酸性化して（ｐＨ：３．０〜３．５）、反応塊を沈殿させる。沈殿物を０℃〜５℃でろ過して、暗赤色固体として、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を得る（約０．８８Ｋｇ、収率：８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ, ３００ ＭＨｚ）： ６．８４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２９ （Ｍ−Ｈ）、ＨＰＬＣによる純度：９９．４％
ＩＲ (ＡＴＲ, ｃｍ―１)ν：３４１４, ２４７４, １６８１, １６４３, １５０３, １３５６, １２９６, １２３８, １０８４, １０４９, ８１１, ７２３および６９８
ＰＱＱ塩の多形６（フォーム７）の粉末ＸＲＤスペクトル：
多形７の粉末ＸＲＤスペクトルパターンは、図７で提供される。
Claims (10)
- 式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。）
で表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態。 - ｎ＝３でｍ＝０の場合、ＰＱＱの多形形態は、７．９４４７±０．２°、１１．７５５２±０．２°、１２．６５５９±０．２°、１４．８２１９±０．２°、１６．０２６４±０．２°、１７．０６８４±０．２°、１８．８２５７±０．２°、１９．５４７４±０．２°、２２．５３０３±０．２°、２３．５５９４±０．２°、２４．７９５４±０．２°、２５．６６３２±０．２°、２７．１３±０．２°、２８．３０９２±０．２°、２９．１７７６±０．２°、３０．２６２６±０．２°、３１．９２３±０．２°、３４．６２０８±０．２°、３５．７２２８±０．２°、３７．０５０６±０．２°、３７．８３２３±０．２°、３８．８９８５±０．２°、３９．６０３４±０．２°、４０．９４３４±０．２°、４３．９４０７±０．２°、４８．３０５８±０．２°、５４．７９３２±０．２°、５８．６４１１±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォームＩ、および１２．５３７６±０．２°、１４．１１３５±０．２°、１５．３６３５±０．２°、１６．６９３４±０．２°、１８．０５２５±０．２°、２２．３８９８±０．２°、２５．０８５±０．２°、２８．２０５９±０．２°、３１．２１５６±０．２°、３５．８２８７±０．２°、３７．３８６７±０．２°、３９．５４２９±０．２°、４２．９３６±０．２°、５８．４６４１±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム２を含む群から選択される、請求項１に記載の多形形態。
- ｎ＝１で、ｍ＝２で、Ｒ３がＮａ＋の場合、ＰＱＱ塩の多形形態は、８．３３６７±０．２°、９．５８８３±０．２°、１２．２４７１±０．２°、１５．２３５３±０．２°、１６．６５２７±０．２°、２０．９８９±０．２°、２２．７８３７±０．２°、２６．００８４±０．２°、２７．４２１５±０．２°、２９．１７４±０．２°、３４．４２０１±０．２°、３８．７９５９±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム３、６．２５２６±０．２°、８．０９±０．２°、８．５６４５±０．２°、１４．０９１５±０．２°、１７．５６９±０．２°、１８．６３８２±０．２°、２２．２６３８±０．２°、２３．０３１９±０．２°、２３．９３３５±０．２°、２６．４０８９±０．２°、２７．２２７６±０．２°、２８．２４２７±０．２°、２９．５５３４±０．２°、３１．７１７６±０．２°、３３．７５１１±０．２°、３４．７２２６±０．２°、３６．９７５２±０．２°、３８．８２０３±０．２°、４０．９０２９±０．２°、４３．１９０６±０．２°、４５．３６９３±０．２°、４７．３７５１±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム４、６．３０８７±０．２°、８．７８７±０．２°、９．４６３８±０．２°、１１．１３８３±０．２°、１２．８６０４±０．２°、１４．０２９８±０．２°、１５．１０８１±０．２°、１７．０３２±０．２°、２１．１９６９±０．２°、２２．３９６９±０．２°、２３．３６７８±０．２°、２６．８５０３±０．２°、２７．６６８９±０．２°、２９．４３５±０．２°、３１．１４８９±０．２°、３２．２８１７±０．２°、３４．０２５５±０．２°、３６．８８４±０．２°、３８．６９４１±０．２°、４３．２０６７±０．２°、４５．２７７６±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム５、８．１８６±０．２°、９．４２４６±０．２°、１８．５３０５±０．２°、２６．６１５８±０．２°、２７．２９２±０．２°、３１．６３７８±０．２°、４５．４１０９±０．２°、５６．４２７４±０．２°、６６．１８１１±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム６および９．３４２６±０．２°、１１．６８０９±０.２°、１３．６０２８±０．２°、１４．９９８１±０．２°、１６．０２６９±０．２°、１８．９２２２±０．２°、２０．４１３４±０．２°、２２．０６７７±０．２°、２３．７１１３±０．２°、２５．６２８４±０．２°、２６．４５５５±０．２°、２７．４６１７±０．２°、２８．５０２３±０．２°、３０．７９９７±０．２°、３１．６４６６±０．２°、３２．４６０９±０．２°、３５．９０５１±０．２°、３６．７７０５±０．２°、３８．００８２±０．２°、３８．７３３６±０．２°、４１．５９２８±０．２°、４３．７８７９±０．２°、４５．３９６７±０．２°、４６．９１６１±０．２°、４８．９１３６±０．２°、５２．７７７５±０．２°、５６．５１４３±０．２°、６１．０９０３±０．２°、６６．１８９±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するフォーム７を含む群から選択される、請求項１に記載の多形形態。
- 式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である）
で表されるＰＱＱまたはその塩の多形形態の調製方法であって、塩基と式ＩＩＩ：
（式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキルおよび置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、置換基のそれぞれは、任意に置換される。）
を反応させ、次いで酸での処理により式Ｉの化合物を得るステップを含む、方法。 - 前記塩基は、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
- 前記酸は、塩酸または硫酸である、請求項４に記載の方法。
- 前記方法は、約１０℃〜約８０℃の範囲の温度で、約１時間〜約１８時間の範囲の時間で実施される、請求項４に記載の方法。
- 式Ｉ：
（式中、「ｎ」および「ｍ」は、（ａ）「ｎ」＝３、「ｍ」＝０および（ｂ）「ｎ」＝１、「ｍ」＝２からなる群から選択され；
Ｒ３はＮａ＋である。）
で表されるＰＱＱおよびその塩の多形形態を含み、任意に、賦形剤を伴う、組成物。 - 前記組成物は、栄養補助食品組成物または医薬組成物であり、前記賦形剤は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、透過促進剤および可溶化剤を含む群から選択されるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の組成物。
- 前記組成物は、タブレット、トローチ、のど飴、水性または油性懸濁液、軟膏、パッチ、ゲル、ローション、歯磨剤、カプセル、エマルション、クリーム、スプレー、点滴剤、分散性粉末または顆粒、ハードまたはソフトゲルカプセル中のエマルション、シロップ剤、エリキシル剤および食品サプリメントを含む群から選択される剤形、またはそれらの任意の組み合わせに製剤化される、請求項８に記載の組成物。
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