CN105315278B - 吡咯喹啉醌a晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，尤其涉及吡咯喹啉醌A晶型及其制备方法，运用X‑射线粉末衍射分析、热失重分析、差示扫描量热分析等手段对吡咯喹啉醌A晶型进行了全面表征，发现吡咯喹啉醌A晶型结晶度高、吸湿性小，并可形成规整的晶体型态，有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。本发明提供的吡咯喹啉醌A晶型的制备方法简单，容易控制，重现性好。
Description
技术领域
本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，尤其涉及吡咯喹啉醌A晶型及其制备方法。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。
药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。
多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段对晶型表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定性、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
吡咯喹啉醌(PQQ，Pyrroloquinoline quinone)的化学名为：
4,5-Dihydro-4,5-dioxo-1H-pyrrolo[2,3-f]quinoline-2,7,9-tricarboxylicacid，其化学结构式如下：
PQQ是一种新发现的B族维生素，是一种不同于吡啶核苷酸和核黄素的氧化还原酶的辅酶，其邻位醌类化合物的独特结构，使其具有独特的理化性质和多种生理功能，在食品、医药、农业等行业有广泛的应用前景。PQQ具有多晶型现象，但目前暂无多晶型专利的报道。
本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道一种PQQ的新晶型：A晶型。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供一种结晶度高、吸湿性小、并能形成规整晶体形态的吡咯喹啉醌A晶型。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
吡咯喹啉醌A晶型，所述A晶型在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为8.04，11.84，14.53，15.03，16.15，17.14，18.22，18.92，19.63，21.77，22.27，22.67，23.65，24.42，24.96，25.67，27.36，28.41，29.41，30.37，32.05，34.74，35.79，37.15，37.83，38.25，38.96度处具有特征峰，误差为±0.2℃。
作为一种改进，所述A晶型的热失重分析图谱的分解温度为250℃，在130℃±1℃失重5.60％，是一分子水的特征失重。
作为一种改进，所述A晶型的的差示扫描量热分析图谱在150℃有特征熔融峰。
作为一种改进，所述A晶型的红外图谱至少在3550cm-1、3253cm-1、3006cm-1、2592cm-1、1745cm-1、1720cm-1、1705cm-1、1645cm-1、1585cm-1、1508cm-1、1398cm-1、1358cm-1、1321cm-1、1198cm-1、1151cm-1、1074cm-1、868cm-1、769cm-1处具有特征峰。
作为一种改进，所述A晶型的吸湿性分析在相对湿度40-95％，吸水率为0.2-0.5％。
本发明的目的之二在于：提供一种操作简单，重现性好的吡咯喹啉醌A晶型的制备方法。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)混悬：水中加入碱，搅拌使溶解，温度控制在0～50℃，加入吡咯喹啉醌酯，形成混悬液；
(2)搅拌：将上述混悬液搅拌24小时；
(3)烘干：将搅拌后的混悬液抽滤，用水洗涤，滤液用酸调pH至0～1.5，保持1小时，抽滤，滤饼于80℃真空干燥12小时，即得。
其中，吡咯喹啉醌酯是指4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯。
优选的，步骤(1)中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
优选的，步骤(3)中，所述酸是浓盐酸、盐酸或硫酸。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的吡咯喹啉醌A晶型，其结晶度高、吸湿性小，并可形成规整的晶体型态，有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能；所述制备方法工艺简单，易于操作，重现性好。
附图说明
图1是实施例1提供的PQQ A晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是实施例1提供的PQQ A晶型的热失重分析(TG)图；
图3是实施例1提供的PQQ A晶型的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是实施例1提供的PQQ A晶型的红外光谱(IR)图；
图5是实施例1提供的PQQ A晶型的吸湿性分析(DVS)图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在0～10℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用浓盐酸调pH至0～0.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例2
在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在10～20℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用盐酸调pH至0.5～1.0，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例3
在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在20～30℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用硫酸调pH至1.0～1.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例4
在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在30～40℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用浓盐酸调pH至0～0.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例5
在100ml水中加入氢氧化钠，搅拌使溶解，温度控制在40～50℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用盐酸调pH至1.0～1.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例6
在100ml水中加入氢氧化钾，搅拌使溶解，温度控制在0～10℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用浓盐酸调pH至0～0.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例7
在100ml水中加入氢氧化钾，搅拌使溶解，温度控制在10～20℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用盐酸调pH至1.0～1.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例8
在100ml水中加入氢氧化钾，搅拌使溶解，温度控制在20～30℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用硫酸调pH至0.5～1.0，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例9
在100ml水中加入氢氧化钾，搅拌使溶解，温度控制在30～40℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用硫酸调pH至0～0.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例10
在100ml水中加入氢氧化锂，搅拌使溶解，温度控制在0～10℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用浓盐酸调pH至0～0.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例11
在100ml水中加入氢氧化锂，搅拌使溶解，温度控制在20～30℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用盐酸调pH至1.0～1.5，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
实施例12
在100ml水中加入氢氧化锂，搅拌使溶解，温度控制在40～50℃，加入4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯原料5.0g，搅拌反应24小时后，停止搅拌，抽滤，用50ml水洗，滤液用硫酸调pH至0.5～1.0，保持1小时后抽滤，滤饼80℃真空干燥12小时后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A晶型为4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯【2,3-f】喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ酸)，为红色结晶性粉末。
本发明提供的吡咯喹啉醌A晶型，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及吸湿性分析(DVS)等固态方法表征。
对实施例1制得的吡咯喹啉醌A晶型固体样品进行X-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8advance型的衍射仪，采用Cu-K射线电压为40千伏，电流为40毫安，步径：0.02度，每步用时0.1秒。其分析结果见附图1。
对实施例1制得的吡咯喹啉醌A晶型固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10度/分钟。其分析结果见附图2。
对实施例1制得的吡咯喹啉醌A晶型固体样品进行差示扫描量热分析，其采用美国铂金埃尔默公司的DSC 8500差示量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。其分析结果见附图3。
对实施例1制得的吡咯喹啉醌A晶型固体样品进行红外光谱分析，其采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000-350cm-1波数。其分析结果见附图4。
对实施例1制得的吡咯喹啉醌A晶型固体样品进行吸湿性分析。其分析结果见图5。从图5中可以看出，在相对湿度40-95％，该晶型的吸水率在0.2-0.5％，其吸水率较低且增加缓慢，说明该晶型的吸湿性小。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.吡咯喹啉醌A晶型，其特征在于，所述A晶型在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为8.04，11.84，14.53，15.03，16.15，17.14，18.22，18.92，19.63，21.77，22.27，22.67，23.65，24.42，24.96，25.67，27.36，28.41，29.41，30.37，32.05，34.74，35.79，37.15，37.83，38.25，38.96度处具有特征峰，误差为±0.2℃；所述A晶型的热失重分析图谱的分解温度为250℃，在130℃±1℃失重5.60％，是一分子水的特征失重。
2.如权利要求1所述的吡咯喹啉醌A晶型，其特征在于，所述A晶型的差示扫描量热分析图谱在150℃有特征熔融峰。
3.如权利要求1所述的吡咯喹啉醌A晶型，其特征在于，所述A晶型的红外图谱至少在3550cm-1、3253cm-1、3006cm-1、2592cm-1、1745cm-1、1720cm-1、1705cm-1、1645cm-1、1585cm-1、1508cm-1、1398cm-1、1358cm-1、1321cm-1、1198cm-1、1151cm-1、1074cm-1、868cm-1、769cm-1处具有特征峰。
4.如权利要求1所述的吡咯喹啉醌A晶型，其特征在于，所述A晶型的吸湿性分析在相对湿度40-95％，吸水率为0.2-0.5％。
5.吡咯喹啉醌A晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)混悬：水中加入碱，搅拌使溶解，温度控制在0～50℃，加入吡咯喹啉醌酯，形成混悬液；
(2)搅拌：将上述混悬液搅拌24小时；
(3)烘干：将搅拌后的混悬液抽滤，用水洗涤，滤液用酸调pH至0～1.5，保持1小时，抽滤，滤饼于80℃真空干燥12小时，即得；
所述A晶型在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为8.04，11.84，14.53，15.03，16.15，17.14，18.22，18.92，19.63，21.77，22.27，22.67，23.65，24.42，24.96，25.67，27.36，28.41，29.41，30.37，32.05，34.74，35.79，37.15，37.83，38.25，38.96度处具有特征峰，误差为±0.2℃；所述A晶型的热失重分析图谱的分解温度为250℃，在130℃±1℃失重5.60％，是一分子水的特征失重。
6.如权利要求5所述的吡咯喹啉醌A晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
7.如权利要求5所述的吡咯喹啉醌A晶型的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸是盐酸或硫酸。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |