CN112125899B - 吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物 - Google Patents

吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu‑‑Kα放射线进行X‑射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5°、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。具有上述特征峰的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶结构稳定、不易吸湿，因此其化学和物理稳定性较高，较易储存，另外其溶解性好，具有理想的加工和应用性能，因此在医药以及化妆品中的应用较为可靠。

Description

吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物
技术领域
本发明涉及吡咯并喹啉醌二钠盐的制备领域，具体而言，涉及一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。
背景技术
吡咯并喹啉醌（pyrroloquinolinequinone，下文简称为PQQ），化学名称为4,5-二氢-4,5-二氧代-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸（4，5-Dihydro-4，5-dioxo-1H-pyrrolo[2，3-f]quinoline-2，7，9一tricarboxylic Acid），又名methaxatin；其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
PQQ是从微生物中发现的小分子化合物，广泛分布于人体的各组织器官中，被称为第十四种维生素；并广泛应用于医药及化妆品领域。PQQ是多种氧化还原酶的辅基，具有强大的清除自由基功能从而在体内发挥重要作用。它能有效预防和治疗四氯化碳引起的肝损伤，对酒精性脂肪肝的预防和治疗具有显著作用，有望成为新型的肝损伤防治药物，具有良好的临床应用前景。PQQ可以通过化学合成和发酵制得，已有商品化PQQ产品上市销售。目前市场所销售的PQQ大多为二钠盐，目前研究显示，通过现有技术方法获得的吡咯并喹啉醌二钠盐的结晶晶型不稳定、吸湿性大，在常温储存的温度范围内，湿度变化幅度大，固体状态不理想，不适于加工，从而对吡咯并喹啉醌钠盐的应用和储存不利。
公开号为CN102471336B的中国专利公开了PQQ二钠盐的晶型和制备方法，但是其晶体极易吸湿，不利于加工与储存。公开号为CN103619842B的中国专利公开了PQQ二钠盐的两种晶型，其晶体不稳定，易吸水转化为其它晶型。公开号为CN102942567B的中国专利公开的晶型A虽然引湿性有所改善，为65％-85％RH下的仍存在引湿性，但是优于使用了有机溶剂因此无法实行大规模的生产。
因此，提供一种结晶度高、纯度高、稳定性高、易于过滤、干燥、储存的晶型及其适合大规模生产、无溶剂残留、环保无污染的制备方法成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物，以解决现有技术中的吡咯并喹啉醌二钠盐易吸水的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu--Kα放射线进行X-射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、 18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5°、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。
进一步地，上述衍射图谱如图1所示。
进一步地，上述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶为一水合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，提供吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液；步骤S2，将水溶液的pH值调节至3.0~4.0以进行酸化，得到酸性水溶液；步骤S3，将酸性水溶液在5~25℃下进行结晶，得到粗晶体；以及步骤S4，对粗晶体进行提纯和干燥，得到吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。
进一步地，上述步骤S1包括：将吡咯并喹啉醌三钠盐与水混合后加热搅拌得到水溶液，优选加热的温度为55~85℃。
进一步地，上述步骤S2采用酸调节水溶液的pH值，优选酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、乳酸和柠檬酸的一种或多种，优选酸化的时间为5min~24h，进一步优选为40~60min。
进一步地，上述步骤S3包括对酸性水溶液进行降温后保温以实现结晶，优选步骤S3的持续时间为15min~13h，优选20min~6h。
进一步地，上述步骤S4包括：对粗晶体进行过滤、洗涤和干燥，优选干燥为真空干燥，优选真空干燥的温度为20~100℃，优选为50~80℃，进一步优选真空干燥的时间为5~24h。
根据本发明的另一方面，提供了一种组合物，包括上述任一种的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。
进一步地，上述组合物为药物组合物。
应用本发明的技术方案，具有上述特征峰的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶结构稳定、不易吸湿，因此其化学和物理稳定性较高，较易储存，另外其溶解性好，具有理想的加工和应用性能，因此在医药以及化妆品中的应用较为可靠。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1得到的PQQ二钠盐的X-射线粉末衍射（XRD）图谱；
图2示出了根据本发明的实施例1得到的PQQ二钠盐的热重分析（TGA）图；
图3示出了根据本发明的实施例1得到的PQQ二钠盐的差示扫描量热分析（DSC）图；
图4示出了根据本发明的比较例1得到的PQQ二钠盐的X-射线粉末衍射（XRD）图谱；以及
图5示出了根据本发明的比较例2得到的PQQ二钠盐的X-射线粉末衍射（XRD）图谱。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术中虽然有多种吡咯并喹啉醌二钠盐的方法以及多种晶型，但是目前所得到的吡咯并喹啉醌二钠盐晶体易吸湿，导致其不稳定不易保存，为了解决该问题，本申请提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。
在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu-Kα放射线进行X-射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、 18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5° 、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。
具有上述特征峰的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶结构稳定、不易吸湿，因此其化学和物理稳定性较高，较易储存，另外其溶解性好，具有理想的加工和应用性能，因此在医药以及化妆品中的应用较为可靠。
进一步优选上述衍射图谱如图1所示。
另外，经过试验验证，本申请具有上述晶体结构的吡咯并喹啉醌二钠盐为一水合物。
在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，提供吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液；步骤S2，将水溶液的pH值调节至3.0~4.0以进行酸化，得到酸性水溶液；步骤S3，将酸性水溶液在5~25℃下进行结晶，得到粗晶体；以及步骤S4，对粗晶体进行提纯和干燥，得到吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。
本申请上述制备方法利用水溶解吡咯并喹啉醌三钠盐而不采用有机溶剂做溶剂，经过后续的酸化后，得到吡咯并喹啉醌二钠盐；进一步结晶后得到吡咯并喹啉醌二钠盐，该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu-Kα放射线进行X-射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、 19.0°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5° 、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和19.0°之间无特征峰。上述制备方法采用水为溶剂，因此成本较低且容易工业化应用。且具有上述特征峰的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶结构稳定、不易吸湿，因此其化学和物理稳定性较高，较易储存，另外其溶解性好，具有理想的加工和应用性能，因此在医药以及化妆品中的应用较为可靠。
为了提高吡咯并喹啉醌三钠盐的溶解速率和溶解度，优选上述步骤S1包括：将吡咯并喹啉醌三钠盐与水混合后加热搅拌得到水溶液，优选加热的温度为55~85℃。
为了避免引入过多的杂质离子，优选上述步骤S2采用酸调节水溶液的pH值，优选酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、乳酸和柠檬酸的一种或多种。进一步地，为了提高吡咯并喹啉醌三钠盐的转化率，优选酸化的时间为5min~24h，进一步优选为40~60min。上述酸化的时间是指开始添加酸开始至调整至目标pH值为止的时间段。
在一种实施例中，上述步骤S3包括对酸性水溶液进行降温后保温以实现结晶，优选步骤S3的持续时间为15min~13h，优选20min~6h。通过降温使酸性水溶液中的吡咯并喹啉醌二钠盐因溶解度降低而结晶析出，并且在上述低温下保温一段时间使得结晶持续进行晶粒长大，得到的粗晶体纯度较高。
上述结晶得到的粗晶体可能含有酸性离子，为了提高晶体纯度，上述步骤S4包括：对粗晶体进行过滤、洗涤和干燥，优选干燥为真空干燥，优选真空干燥的温度为20~100℃，优选为50~80℃，进一步优选真空干燥的时间为5~24h。
在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种组合物，包括上述任一种的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。由于本申请的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的稳定性较高，因此将其应用在组合物中时能够充分发挥其原有的效果，保证组合物的效果稳定。
本申请的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶可以应用在药物以及化妆品中，基于其吸湿性地的特性，优选上述组合物为药物组合物。该组合物可以为用于预防、缓解或治疗选自下组的疾病或症状的药物组合物：促生长、抗炎、增锌降铅、防治肝脏疾病、减少白内障形成、抗癌、促进神经再生、防治心梗、动脉粥样硬化、解酒、老年痴呆、微生物感染。
以下将结合实施例和对比例进一步说明本申请的有益效果。
以下实施例所采用的PQQ三钠盐，可以使用本领域常规方法制得：例如通过专利文献CN101228963B或文献J.Am.Chem.Soc.,1981,103,5599～5600中的方法制得。
用于本发明的分析进行如下：
PQQ结构分析：
仪器：Agilent Technologies 1260 Infinity
色谱柱：ZORBAX ，SB-C18，高效液相色谱
柱温：25℃
检测波长：249nm
洗脱液：四丁基溴化铵+磷酸二氢钾+水+乙腈
洗脱速度：1ml/min
Na结构分析：
仪器：Polymetron 9245
色谱柱：DionexTMIonPacTMCS17
流动相：6mM 甲基磺酸溶液
流速：0.25ml/min
柱温：30℃
热重分析：
仪器型号：TGA Q500
差示扫描量热分析:
仪器型号：DSC Q2000
方法：10 ℃ /min to 250 ℃，不密封盘
XRD分析：
仪器型号：D8ADVANCE
靶：Cu-Kα(40kV，40mA)
样品到检测器距离：30cm
扫描范围：3° -40° (2θ值)
扫描步径：0.1s
实施例1
将PQQ三钠盐1.5g加入100ml水中，55℃下加热搅拌至完全溶解得到水溶液；55℃加热搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸调节pH至3.5得到酸性水溶液，滴加盐酸时间为50min；将酸性水溶液降温到25℃，降温时间40min，静置析晶12h得到粗晶体；过滤，用水洗涤后在80℃减压干燥5h，得到晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为99.9%；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ : Na=1：1.95 ，表明该晶体为PQQ二钠盐。该晶型的X-射线粉末衍射、热重分析（TGA）以及差示扫描量热分析（DSC）谱图详见图1-3。
实施例2
将PQQ三钠盐15g加入1000ml水中，65℃下加热搅拌至完全溶解得到水溶液；65℃加热搅拌下向上述水溶液中缓慢加入磷酸调节pH至3.3得到酸性水溶液，滴加盐酸时间为45min；将酸性水溶液降温到20℃，降温时间45min，静置析晶12h得到粗晶体；过滤，用水洗涤后60℃减压干燥12h。HPLC测得其纯度为99.8%。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例3
将PQQ三钠盐1.5kg加入100L水中，75℃下加热搅拌至完全溶解得到水溶液；75℃加热搅拌下向上述水溶液中缓慢加入盐酸调节pH至3.0得到酸性水溶液，滴加盐酸时间为60min；将酸性水溶液降温到10℃，降温时间60min，静置析晶12h得到粗晶体；过滤，用水洗涤后55℃减压干燥20h。HPLC测得其纯度为99.6%。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例4
将PQQ三钠盐15g加入1000ml水中，75℃下加热搅拌至完全溶解得到水溶液；75℃加热搅拌下向上述水溶液中缓慢加入硫酸调节pH至3.0得到酸性水溶液，滴加硫酸时间为50min；将酸性水溶液降温到25℃，降温时间80min，静置析晶12h得到粗晶体；过滤，用水洗涤后80℃减压干燥5h。HPLC测得其纯度为99.1%。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例5
将PQQ三钠盐15g加入1000ml水中，75℃下加热搅拌至完全溶解得到水溶液；75℃加热搅拌下向上述水溶液中缓慢加入硫酸调节pH至4.0得到酸性水溶液，滴加硫酸时间为40min；将酸性水溶液降温到25℃，降温时间80min，静置析晶12h得到粗晶体；过滤，用水洗涤后80℃减压干燥5h。HPLC测得其纯度为98.8%。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例6
将PQQ三钠盐15g加入1000ml水中，85℃下加热搅拌至完全溶解得到水溶液；75℃加热搅拌下向上述水溶液中缓慢加入硫酸调节pH至3.0得到酸性水溶液，滴加硫酸时间为50min；将酸性水溶液降温到25℃，降温时间80min，静置析晶12h得到粗晶体；过滤，用水洗涤后80℃减压干燥5h。HPLC测得其纯度为99.2%。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例7
将PQQ三钠盐15g加入1000ml水中，75℃下加热搅拌至完全溶解得到水溶液；75℃加热搅拌下向上述水溶液中缓慢加入硫酸调节pH至3.0得到酸性水溶液，滴加硫酸时间为24h；将酸性水溶液降温到25℃，降温时间80min，静置析晶12h得到粗晶体；过滤，用水洗涤后80℃减压干燥5h。HPLC测得其纯度为99.2%。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同。
比较例1
根据CN102471336B实施例2的方法制备PQQ二钠盐晶体：在500ml水和500m乙醇的混合液中加入20g的PQQ三钠盐，室温下搅拌加入盐酸，调pH至3.5；滴加盐酸的时间为2h；pH稳定后过滤，结晶室温减压干燥16h。HPLC测得其纯度为99.5%，检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN102471336B的一致。该晶型的X-射线粉末衍射见图4。
比较例2
将比较例1中得到的晶体在大气压下120℃干燥24h。HPLC测得其纯度为99.6%，检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN103619842B晶形1一致。该晶型的X-射线粉末衍射见图5。
吸湿性试验：将表面皿放置在温度25℃，湿度为75％的环境中24h，然后称量下述样品各1g，快速放入温度25℃，湿度为75％的环境中24h充分吸湿。结果如表1。
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
通过表1可以看出，比较例1和2的二钠盐晶体会有一定的吸湿性，而本发明提供的二钠盐晶体在高湿度的环境下几乎无吸湿性，因此使得其具有更广泛地应用。
晶型稳定性实验，测试条件：将二钠盐晶体装于铝箔袋中置于室温下放置3，6，12，24个月，均取样做X-射线粉末衍射。结果如表2。
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
具有上述特征峰的吡咯并喹啉醌二钠盐晶体结构稳定、不易吸湿，因此其化学和物理稳定性较高，较易储存，另外其溶解性好，具有理想的加工和应用性能，因此在医药以及化妆品中的应用较为可靠。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶为一水合物，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu--Kα放射线进行X-射线粉末衍射得到的衍射图谱在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、 18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5° 、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。
2.根据权利要求1所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，其特征在于，所述衍射图谱如图1所示。
3.一种权利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将所述吡咯并喹啉醌三钠盐与所述水混合后加热搅拌得到水溶液，所述加热的温度为55~85℃；
步骤S2，采用酸调节所述水溶液的pH值调节至3.0~4.0以进行酸化，得到酸性水溶液，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、乳酸和柠檬酸的一种或多种，所述酸化的时间为40min~60min；
步骤S3，对所述酸性水溶液进行降温后保温在25℃下进行结晶，得到粗晶体，所述步骤S3的持续时间为6h~13h；以及
步骤S4，对所述粗晶体进行过滤、洗涤和真空干燥，得到所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，所述真空干燥的温度为50~80℃，所述真空干燥的时间为5~24h。
4.一种组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物。
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