CN115724840A - 涉及一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。该吡咯并喹啉醌三钠盐结晶以Cu‑Kα作为放射源的X‑射线粉末衍射图谱中至少在以下2θ角度具有特征峰：6.35°，7.73°，8.82°，13.44°，14.14°，17.66°，18.37°，18.78°，19.08°，19.68°，20.28°，21.08°，25.93°，26.46°，27.93°，29.60°，其中2θ角度的误差为±0.2°本申请的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶与现有技术中的吡咯并喹啉醌的钠盐相比，溶解度有明显地提升，有效解决了现有技术中吡咯并喹啉醌盐溶解度不足的问题，进而更利于人体的吸收。
Description
技术领域
本发明涉及吡咯并喹啉醌三钠盐制备的技术领域，具体而言，涉及一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。
背景技术
吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone简称PQQ，又名methaxatin)是一种新的辅基，化学名称为4，5-二氢-4，5-二氧化-1-氢吡咯(2，3f)醌-2，7，9一三羧酸。PQQ是继黄素核苷酸和烟酰胺之后，在膜束缚的细菌脱氢酶中发现的第三种辅基。该化合物最先是在细菌中发现的，随后在广泛的动、植物体内也均检测到了吡咯喹啉醌的存在。其不仅参与催化生物体内氧化还原反应，而且还具有一些特殊的生物活性和生理功能(如促进细胞增殖，抗白内障，抗过敏，保护肝脏，抗癌，促神经纤维再生等生物学功能)，因此在保健品及药物领域拥有良好的应用前景。
吡咯喹啉醌分子结构如下：
吡咯喹啉醌作为一种新型水溶性维生素，存在于一些微生物、植物和动物组织中，但本身在水中溶解度极低，属于极微溶解，不利于人体对其口服制剂进行吸收。吡咯喹啉醌分子结构中包含3个羧基，可以与不同种类与数目的正离子结合，随盐基数目的增加，其溶解度也随之增加。
目前已公开的相关专利申请，多数为吡咯喹啉醌单钠盐及二钠盐，例如公开号为CN109311873A的中国专利申请公开了一种吡咯喹啉醌单钠结晶；公开号为CN102942567A的中国专利申请公开了一种二钠盐结晶。公开号为CN102471336A的中国专利申请报道了一种吡咯喹啉醌三钠盐晶型。
虽然上述各专利申请均成功制备出了咯喹啉醌的钠盐，但是上述吡咯喹啉醌钠盐的溶解性均较低，因此，提供一种溶解度高、结晶度高、纯度高并且稳定性高的吡咯喹啉醌三钠盐晶型成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物，以解决现有技术中吡咯并喹啉醌钠盐溶解度低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶，该吡咯并喹啉醌三钠盐结晶以Cu-Kα作为放射源的X-射线粉末衍射图谱中至少在以下2θ角度具有特征峰：6.35°，7.73°，8.82°，13.44°，14.14°，17.66°，18.37°，18.78°，19.08°，19.68°，20.28°，21.08°，25.93°，26.46°，27.93°，29.60°，其中2θ角度的误差为±0.2°。
进一步地，上述2θ角度在8.82°±0.2°的特征峰为主峰。
进一步地，上述吡咯并喹啉醌三钠盐结晶以Cu-Kα作为放射源的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
根据本发明的另一个方面，提供了一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，加热包括吡咯并喹啉醌三钠盐原料、水和无机盐的分散液，得到溶液体系，吡咯并喹啉醌三钠盐原料和水的质量比为1:2～1:20，吡咯并喹啉醌三钠盐原料和无机盐的质量比为1:5～7:2；步骤S2，冷却溶液体系，使晶体析出，得到产物体系；步骤S3，对产物体系提纯和干燥，得到吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。
进一步地，上述步骤S1中无机盐选自氯化钠、硫酸钠和硝酸钠中的一种或多种。
进一步地，上述步骤S1中，加热温度为50～110℃，优选加热温度为65～85℃，优选加热时间为5～24h。
进一步地，上述步骤S2包括：冷却溶液体系至0～50℃，使晶体析出，得到产物体系，冷却的终点温度低于加热温度，进一步优选冷却溶液体系至15～35℃。
进一步地，上述步骤S3包括：对产物体系过滤、洗涤，得到滤饼；干燥滤饼得到吡咯并喹啉醌三钠盐结晶；优选干燥为真空干燥，优选真空干燥的温度为0～80℃，进一步优选为65～75℃，优选真空干燥的时间为5～24h。
根据本发明的又一个方面，提供了一种组合物，组合物包括吡咯并喹啉醌三钠盐结晶，该吡咯并喹啉醌三钠盐结晶为上述任一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶或上述任一种制备方法制备得到的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。
进一步地，上述组合物为药物组合物或功能性食品组合物。
应用本发明的技术方案，利用包括吡咯并喹啉醌三钠盐原料、水和无机盐的分散液在50～110℃下保温，以保证吡咯并喹啉醌三钠盐原料完全溶解进入到水中。之后冷却，由于无机盐的存在和温度的降低，使吡咯并喹啉醌三钠盐在水中的溶解度较低，逐渐析出晶体。最后经过提纯、洗涤，即可得到新型吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。本申请通过保温后进行冷却，并控制吡咯并喹啉醌三钠盐原料和水的质量比，有效控制了，结晶的晶型和结晶度，成功得到了新型吡咯并喹啉醌三钠盐结晶，该结晶在水中有较高的溶解度，有利于人体吸收。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1得到的吡咯并喹啉醌三钠盐的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；
图2示出了根据本发明的实施例1得到的吡咯并喹啉醌三钠盐的热重分析(TGA)图谱；
图3示出了根据本发明的实施例1得到的吡咯并喹啉醌三钠盐的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
图4示出了根据本发明的对比例1得到的吡咯并喹啉醌游离酸钠盐的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；
图5示出了根据本发明的对比例2得到的吡咯并喹啉醌单钠盐的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；
图6示出了根据本发明的对比例3得到的吡咯并喹啉醌二钠盐的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；以及
图7示出了根据本发明的对比例4得到的吡咯并喹啉醌三钠盐的X-射线粉末衍射(XRD)图谱。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术中所描述的，现有技术中吡咯喹啉醌的钠盐在水中的溶解度较低。针对上述问题，本申请提供了一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。
在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶，该吡咯并喹啉醌三钠盐结晶以Cu-Kα作为放射源的X-射线粉末衍射图谱中至少在以下2θ角度具有特征峰：6.35°，7.73°，8.82°，13.44°，14.14°，17.66°，18.37°，18.78°，19.08°，19.68°，20.28°，21.08°，25.93°，26.46°，27.93°，29.60°，其中2θ角度的误差为±0.2°。
本申请的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶与现有技术中的吡咯并喹啉醌单钠盐、吡咯并喹啉醌双钠盐和吡咯并喹啉醌三钠盐相比，溶解度有明显地提升，有效解决了现有技术中吡咯并喹啉醌盐溶解度不足的问题。当将本申请的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶制备为固体药剂时，由于其溶解性较高，所以服用后在人体中的溶出更快更充分，从而更利于人体的吸收。并且，该吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的稳定性较高，因此将其应用在组合物中时能够充分发挥其原有的效果，保证组合物的效果稳定。
进一步地，上述2θ角度在8.82°±0.2°的特征峰为主峰
进一步地，上述以Cu-Kα作为放射源的三钠盐结晶的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在本申请又一种典型的实施方式中，提供了一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，加热包括吡咯并喹啉醌三钠盐原料、水和无机盐的分散液，得到溶液体系，吡咯并喹啉醌三钠盐原料和水的质量比为1:2～1:20，吡咯并喹啉醌三钠盐原料和无机盐的质量比为1:5～7:2；步骤S2，冷却溶液体系，使晶体析出，得到产物体系；步骤S3，对产物体系提纯和干燥，得到吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。
本申请首先对包括吡咯并喹啉醌三钠盐原料、水和无机盐的分散液加热，并控制吡咯并喹啉醌三钠盐原料和水的质量比为1:2～1:20，，吡咯并喹啉醌三钠盐原料和无机盐的质量比为1:5～7:2，可以保证升温加热时，吡咯并喹啉醌三钠盐完全溶解；之后冷却，由于无机盐的存在并且吡咯并喹啉醌三钠盐的浓度较高，使吡咯并喹啉醌三钠盐的析出温度较高，并在后续过程中逐渐析出晶体。最后经过提纯、洗涤，即可得到新型吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。本申请通过加热后进行冷却，并控制吡咯并喹啉醌三钠盐原料和水的质量比，有效控制了结晶的晶型和结晶度，成功得到了新型吡咯并喹啉醌三钠盐结晶，该结晶在水中有较高的溶解度，有利于人体吸收。
上述吡咯并喹啉醌三钠盐原料可以选自现有技术中任意一种吡咯并喹啉醌三钠盐。例如可以通过使用授权公告号为CN101228963B的中国专利或文献J.Am.Chem.Soc.,1981,103,5599～5600中的方法制得。
在一些实施例中，优选步骤S1中，无机盐选自氯化钠、硫酸钠和硝酸钠中的一种或多种。选用上述钠盐，可以有效降低吡咯并喹啉醌三钠盐在水中的溶解度，使析晶的速度更快，得到的晶体更多。优选无机盐为氯化钠，以提高药物安全性。
在一些实施例中，优选步骤S1中，加热温度为50～110℃，进一步优选为65～85℃，优选加热时间为5～24h。在上述温度范围内，可以进一步保证吡咯并喹啉醌三钠盐可以完全溶解于水中，并且自该温度下开始冷却，使得冷却过程的结晶过程适合本申请晶型的形成。
为了更好地控制结晶过程，优选步骤S2包括：冷却溶液体系至0～50℃，使晶体析出，得到产物体系，上述冷却的终点温度低于加热温度。在上述冷却终点温度范围内，可以较为快速地获得目标晶体。进一步优选冷却溶液体系至15～35℃，以进一步提升结晶的速度。
本领域技术人员可以使用现有技术中常用的方法对产物体系进行提纯，为了简化操作，优选采用过滤、洗涤等方法进行上述提纯处理。优选步骤S3包括：对产物体系过滤、洗涤，得到滤饼；干燥滤饼得到吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。优选干燥为真空干燥，优选真空干燥的温度为0～80℃，进一步优选为65～75℃，优选真空干燥的时间为5～24h。采用上述真空干燥，一方面可以有效地除去结晶中的水，另一方面，还可以避免在干燥的过程中发生晶型转变。
在本申请的又一种典型的实施方式中，提供了一种组合物，组合物包括吡咯并喹啉醌三钠盐结晶，吡咯并喹啉醌三钠盐结晶为上述任一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶或上述任一种制备方法制备得到的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。
本申请的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶与现有技术中的吡咯并喹啉醌单钠盐、吡咯并喹啉醌双钠盐和吡咯并喹啉醌三钠盐相比，溶解度有明显地提升，有效解决了现有技术中吡咯并喹啉醌盐溶解度不足的问题。当将本申请的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶制备为固体药剂时，更利于人体的吸收。并且，该吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的稳定性较高，因此将其应用在组合物中时能够充分发挥其原有的效果，保证组合物的效果稳定。
本申请的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶可以应用在药物、功能性食品以及化妆品中，基于其生理特性，优选上述组合物为药物组合物或功能性食品组合物。该组合物可以为用于预防、缓解或治疗选自下组的疾病或症状的药物组合物或功能性食品组合物：促生长、抗炎、增锌降铅、防治肝脏疾病、减少白内障形成、抗癌、促进神经再生、防治心梗、动脉粥样硬化、解酒、老年痴呆、微生物感染。
以下结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
以下实施例所采用的PQQ三钠盐，可以使用本领域常规方法制得：例如通过专利文献CN101228963B或文献J.Am.Chem.Soc.,1981,103,5599～5600中的方法制得。
用于本发明的分析进行如下：
PQQ分析
仪器：Agilent Technologies 1260 Infinity；
色谱柱：ZORBAX，SB-C18，高效液相色谱；
柱温：25℃；
检测波长：249nm；
洗脱液：四丁基溴化铵+磷酸二氢钾+水+乙腈；
洗脱速度：1mL/min。
Na结构分析：
仪器：Polymetron 9245；
色谱柱：DionexTMIonPacTMCS17；
流动相：6mM甲基磺酸溶液；
流速：0.25mL/min；
柱温：30℃。
热重分析：
仪器型号：TGA Q500。
差示扫描量热分析：
仪器型号：DSC Q2000；
方法：以0℃/min升温至50℃，不密封盘。
XRD分析：
仪器型号：D8ADVANCE；
靶：Cu-Kα(40kV，40mA)；
样品到检测器距离：30cm；
扫描范围：3°～40°(2θ值)；
扫描步径：0.1s。
实施例1
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。该晶型的X-射线粉末衍射图见图1。
实施例2
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g，加入20mL水中，加热至75℃下保温5h后冷却至25℃，晶体析出，待晶体不再增多时将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在0℃下真空干燥24h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:2.90，表明该晶体为PQQ三钠盐，X-射线粉末衍射图同例1。
实施例3
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g，加入200mL水中，加热至75℃下保温24h，然后冷却至40℃。将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在80℃下真空干燥5h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:2.95，表明该晶体为PQQ三钠盐，X-射线粉末衍射图同例1。
实施例4
将PQQ三钠盐1g，氯化钠0.5g加入200mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同对比例1。
实施例5
将PQQ三钠盐10g，氯化钠2g加入100mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1。
实施例6
将PQQ三钠盐10g，氯化钠25g加入100mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1
实施例7
将PQQ三钠盐10g，氯化钠35g加入100mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.34，表明该晶体为PQQ三钠盐，氯化钠残留较高。X-射线粉末衍射图同例1
实施例8
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至110℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1
实施例9
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至50℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1
实施例10
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至65℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1
实施例11
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至85℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1
实施例12
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至85℃下保温8h，然后冷却至15℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1
实施例13
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至85℃下保温8h，然后冷却至35℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1。
实施例14
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至110℃下保温24h，然后冷却至0℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1。
实施例15
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至110℃下保温24h，然后冷却至50℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1。
实施例16
将PQQ三钠盐10g，硝酸钠5g加入100mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至15℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在20℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1
实施例17
将PQQ三钠盐10g，硫酸钠5g加入100mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至10℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在0℃下真空干燥24h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图同例1
对比例1
根据CN102596952实施例的方法制备PQQ游离酸晶体：在500mL水中加入20g的PQQ三钠盐，室温下搅拌加入盐酸，调pH值至0～1.0；pH值稳定后过滤，结晶80℃减压干燥得到PQQ游离酸晶体。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN102596952的一致。该晶型的X-射线粉末衍射见图4。
对比例2
根据CN109311873实施例的方法制备PQQ单钠盐晶体：将NaCl 2g、浓盐酸7mL与水1L混合。在该溶液40mL中混合PQQ二钠0.6g。在37℃搅拌3小时，离心分离，用2-丙醇清洗，干燥，得到PQQ单钠盐结晶。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN109311873的一致。该晶型的X-射线粉末衍射见图5。
对比例3
根据CN102471336实施例的方法制备PQQ二钠盐晶体：将6gPQQ三钠盐完全溶于500mL去离子水中。在该溶液中加入500mL乙醇。用盐酸调节pH至3.6后室温搅拌1h。过滤，室温真空干燥16h，得到PQQ二钠盐结晶。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN102471336的一致。该晶型的X-射线粉末衍射见图6。
对比例4
根据CN102471336实施例的方法制备PQQ三钠盐晶体：将6gPQQ三钠盐完全溶于500mL去离子水中。在该溶液4中加入氯化钠12.5g。室温搅拌1小时后，过滤，室温真空干燥16h，得到PQQ三钠盐结晶。检测所得晶体的X-射线粉末衍射谱图与CN102471336的一致。该晶型的X-射线粉末衍射见图7。
对比例5
将PQQ三钠盐15g，氯化钠0.5g加入20mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图显示为混晶。
对比例6
将PQQ三钠盐10g，氯化钠1g加入100mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图显示为混晶。
对比例7
将PQQ三钠盐10g，氯化钠0.5g加入100mL水中，加热至75℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。X-射线粉末衍射图谱显示其为混晶。
对比例8
将PQQ三钠盐10g，氯化钠5g加入100mL水中，加热至40℃下保温8h，然后冷却至25℃；将结晶产物抽滤，用纯化水洗涤。滤饼在70℃下真空干燥12h得到PQQ三钠盐晶体。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为100.0％；根据Na离子分析得出该晶体所含的PQQ与Na的物质量比为PQQ:Na＝1:3.00，表明该晶体为PQQ三钠盐。X-射线粉末衍射图谱显示为混晶。
对上述实施例和对比例制备得到的PQQ游离酸晶体和不同PQQ钠盐结晶在水(25℃)中的溶解度进行测试，其结果见表1。同时记录各实施例和对比例得到的PQQ三钠盐晶体的收率在表1中。
表1
由表1中数据可知本申请的三钠盐晶型在上述的PQQ游离酸晶体和不同钠盐结晶中溶解度最高。与现有的三钠盐晶型相比，本申请的三钠盐晶型制成口服片剂后将有更好的溶出度，药物活性成分浓度更高，治疗效果更显著。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶与现有技术中的吡咯并喹啉醌单钠盐、吡咯并喹啉醌双钠盐和吡咯并喹啉醌三钠盐相比，溶解度有明显地提升，有效解决了现有技术中吡咯并喹啉醌盐溶解度不足的问题。当将本申请的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶制备为固体药剂时，由于其溶解性较高，所以服用后在人体中的溶出更快更充分，从而更利于人体的吸收。并且，该吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的稳定性较高，因此将其应用在组合物中时能够充分发挥其原有的效果，保证组合物的效果稳定。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌三钠盐结晶以Cu-Kα作为放射源的X-射线粉末衍射图谱中至少在以下2θ角度具有特征峰：6.35°，7.73°，8.82°，13.44°，14.14°，17.66°，18.37°，18.78°，19.08°，19.68°，20.28°，21.08°，25.93°，26.46°，27.93°，29.60°，其中2θ角度的误差为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的三钠盐结晶，其特征在于，2θ角度在8.82°±0.2°的特征峰为主峰。
3.根据权利要求1所述的三钠盐结晶，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌三钠盐结晶以Cu-Kα作为放射源的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，加热包括吡咯并喹啉醌三钠盐原料、水和无机盐的分散液，得到溶液体系，所述吡咯并喹啉醌三钠盐原料和所述水的质量比为1:2～1:20，所述吡咯并喹啉醌三钠盐原料和所述无机盐的质量比为1:5～7:2；
步骤S2，冷却所述溶液体系，使晶体析出，得到产物体系；
步骤S3，对所述产物体系提纯和干燥，得到所述吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中所述无机盐选自氯化钠、硫酸钠和硝酸钠中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述加热温度为50～110℃，优选所述加热温度为65～85℃，优选所述加热时间为5～24h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括：
冷却所述溶液体系至0～50℃，使晶体析出，得到产物体系，所述冷却的终点温度低于所述加热温度，进一步优选冷却所述溶液体系至15～35℃。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3包括：
对所述产物体系过滤、洗涤，得到滤饼；
干燥所述滤饼得到所述吡咯并喹啉醌三钠盐结晶；
优选所述干燥为真空干燥，优选所述真空干燥的温度为0～80℃，进一步优选为65～75℃，优选所述真空干燥的时间为5～24h。
9.一种组合物，所述组合物包括吡咯并喹啉醌三钠盐结晶，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌三钠盐结晶为权利要求1至3中任一项所述的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶或权利要求4至8中任一项所述的制备方法制备得到的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物或功能性食品组合物。
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2021
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Patent Citations (4)
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