CN102731585B - 一种活性克林霉素磷酸酯化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新活性克林霉素磷酸酯化合物及其药物组合物，所述的克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46°、26.82°、28.16°、33.68°和34.29°处显示出特征衍射峰。本发明提供的克林霉素磷酸酯化合物稳定性得到显著提高，长时间放置对其外观，含量等各方面的影响可以忽略，从而保证了患者的用药安全。作为一种新的克林霉素磷酸酯化合物，适宜在各种克林霉素磷酸酯制剂中推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种新活性克林霉素磷酸酯化合物及其药物组合物。
背景技术
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，体外无活性，注入体内迅速水解成克林霉素发挥药理作用，抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相同，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌活性。
克林霉素磷酸酯是内酯化合物，在水中易降解，其水解产物毒性大，另外，许多降解产物的结构和药理性质尚不清楚，影响临床用药安全性。制成粉针剂可减少克林霉素磷酸酯的降解，然而长期放置，有效成分含量明显降低，有关物质含量明显升高，稳定性和安全性不够理想，影响临床用药。
为了进一步提高克林霉素磷酸酯的稳定性，现有技术提出了多种技术方案，如：
中国专利CN201010266045.5公开了一种克林霉素磷酸酯的结晶方法，首先将克林霉素磷酸酯溶解在正丁醇水溶液中，然后经脱色、浓缩、阶梯型降温至25℃以下进行结晶，过滤、洗涤、干燥，得成品。具体包括以下步骤：
(1)、粗品溶解：将克林霉素磷酸酯粗品加入水和正丁醇的混合液中，搅拌加热至78-80℃，控制温度在78-80℃加热50-70分钟，得克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液；其中，克林霉素磷酸酯粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1.9-2.1∶1.6-1.65；
(2)、脱色处理：在克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液中加活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；
(3)、浓缩：在脱色液中加入正丁醇，得澄清的热饱和溶液，其中，正丁醇的加入量为步骤1中克林霉素磷酸酯粗品重量的1.6-1.65倍；将所得的澄清的热饱和溶液降温到58-60℃时，真空浓缩，真空度≥0.09MPa，当有晶体析出时，停止浓缩、搅拌溶液，并控制在58-60℃下恒温加热55-65分钟，得结晶液；
(4)、阶梯式降温结晶：结晶液继续搅拌，当结晶液的温度降至55-60℃时，以0.025-0.035℃/min的速率降温；当结晶液的温度降至50-55℃时，以0.045-0.055℃/min的速率降温；当结晶液的的温度降至45-50℃时，以0.07-0.08℃/min的速率降温；当结晶液的温度降至35-45℃时，以0.14-0.16℃/min的速率降温；在饱和 溶液温度降至25-35℃时，以0.24-0.26℃/min的速率降温；当降温至25℃后，搅拌养晶55-65分钟，然后减压抽滤、离心分离晶浆，分离得到的湿晶用正丁醇洗涤后干燥得到克林霉素磷酸酯成品。上述制备方法过于复杂，不适宜推广应用。
中国专利CN200910019902.9公开了一种克林霉素磷酸酯的晶型及其制备方法，其中所述的晶型包括克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ和克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。该制备方法具体为：1、将克林霉素磷酸酯溶于低级醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，结晶于70-90℃真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ。2、将克林霉素磷酸酯溶于低级醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ。3、将克林霉素磷酸酯溶于水或低级酮与水的混合溶剂中，过滤，滤液旋转蒸发或自然蒸发水分得白色结晶固体，结晶于70-90℃真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。上述申请所得克林霉素磷酸酯晶体的稳定性有所提高，但制备方法重现性不强，采用将克林霉素磷酸酯溶解后自然蒸发或旋转蒸发的方式重结晶，所得晶体收率低，质量也无法得到保障。
因此，迫切有必要提供一种稳定性更高的克林霉素磷酸酯及更科学合理的制备方法，以满足时下需求。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种新活性克林霉素磷酸酯化合物，使其具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效，从而保证药物的有效性和安全性。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种式（I）所示新活性克林霉素磷酸酯化合物，所述的新活性克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46°、26.82°、28.16°、33.68°和34.29°处显示出特征衍射峰
式（I）。
本发明所制备的克林霉素磷酸酯化合物不同于现有技术已公开的各种克林霉素磷酸酯晶体。
上述克林霉素磷酸酯化合物采用如下方法制备而成：
（1）取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液；
（2）在超声场下向步骤1所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，滴加过程中持续搅拌；
（3）在搅拌下继续超声10-25分钟，静置养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。
本发明所述的制备方法简单可行，再现性强，并且克林霉素磷酸酯的收率和纯度分别能达到98%和99.5%以上，适宜推广应用。
上述制备方法中，优选所述步骤1中，异丙醇与正丁醇的用量比为2:3-5:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:1.5-1:4.5，使克林霉素磷酸酯粗品能够得到更充分的溶解，有利于后续的结晶。
上述制备方法中，所述步骤2中，超声的功率为0.4-0.6KW，搅拌转速为10-16rmp。
上述制备方法中，所述步骤2中，乙醚和丙酮的用量为2:5-6:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3：4-3:11，所述的滴加以5-10ml/min的速度，该技术方案下能够形成独特的溶液体系，促使后续克林霉素磷酸酯能够以更理想的状态析出，得到高品质的化合物。
上述制备方法中，所述步骤3中搅拌速度为2-5rmp，超声场的功率为0.2-0.3KW，超声结束后，静置溶液并以0.02-0.10℃/min的速度降温至12-18℃，养晶4小时以上，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。得益于超声场的控制，本发明能够得到高质量的克林霉素磷酸酯化合物，并能保证产品的收率和纯度。
该步骤中所述洗涤为本领域技术人员通常所知晓，本发明优选以克林霉素磷酸酯2倍量的乙醚洗涤2次，所述的真空干燥采用习用的技术方案即可。
最合适的，本发明克林霉素磷酸酯化合物采用如下方法制备而成：
（1）取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液，混合溶液中异丙醇与正丁醇的用量比为4:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:3；
（2）在0.5KW的超声场下向步骤1所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，混合液中，乙醚和丙酮的用量为4:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3：7；所述的滴加以8ml/min的速度，滴加过程中持续以12rmp的速度搅拌；
（3）在4rmp的搅拌速度，0.25kw的超声场功率下继续超声20分钟，静置溶液并以0.06℃/min的速度降温至15℃，养晶4-8小时，过滤，滤饼用2倍量乙醚洗涤2次，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。
此外，本发明还提供了含有上述克林霉素磷酸酯化合物的药物组合物。
所述药物组合物可以为冻干粉、注射液、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
上述药物组合物可以进一步含有药学可接受的载体。
譬如当为冻干粉时，可以采用克林霉素磷酸酯和氢氧化钠作为原料，二者的重量比为15:1-18:1；制备时，先将克林霉素磷酸酯溶于40-50%注射用水中，再加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，补充注射用水至全量，调pH值为6-6.5，活性炭吸附，过滤，冻干，得克林霉素磷酸酯冻干粉针剂，此外，发明人进一步发现，本发明所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针剂以每支计，优选含有克林霉素磷酸酯300mg。
上述冻干粉针剂可采用现有技术公开的常用冻干技术方案，但为了得到稳定性更高，复溶性及外观更理想的冻干制剂，本发明优选采用如下冻干办法：
(1)冻结期
预冻：温度为-40～-50℃，时间为2～6小时；
(2)升华期
药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-35℃以下，对整个系统抽真空，真空度为5～15pa，温度缓慢在8～12小时内升温至-2～5℃，保温10～15小时；
(3)干燥期
控制温度和真空度，将温度升至20～25℃，保温5～9小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。
当所述药物组合物为注射液时，可拟设处方：克林霉素磷酸酯300—400g、氢氧化钠15—20g，制备时，先将氢氧化钠溶于适量注射用水中，再取处方量的克林霉素磷酸酯原料溶于氢氧化钠溶液中，搅拌均匀加注射用水定溶至2000ml，然后用0.65μm的微孔滤膜进行粗滤，再用0.22μm微孔滤膜进行精滤除菌，灌装，即得克林霉素磷酸酯注射液。
所述粉针可以按照现有技术将制备的克林霉素磷酸酯化合物直接分装即可。
上述克林霉素磷酸酯制剂处方合理，制备方法简单，且克林霉素磷酸酯的稳定性得到显著提高，长时间放置对其外观，含量等各方面影响可以忽略，从而保证了患者的用药安全。作为一种新的克林霉素磷酸酯化合物，适宜在各种克林霉素磷酸酯制剂中推广应用。
附图说明
图1为本发明克林霉素磷酸酯X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例1克林霉素磷酸酯化合物的制备
（1）取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液，混合溶液中异丙醇与正丁醇的用量比为4:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:3；
（2）在0.5KW的超声场下向步骤1所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，混合液中，乙醚和丙酮的用量为4:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3：7；所述的滴加以8ml/min的速度；滴加过程中持续以12rmp的速度搅拌；
（3）在4rmp的搅拌速度，0.25kw的超声场功率下继续超声20分钟，静置溶液并以0.06℃/min的速度降温至15℃，养晶6小时，过滤，滤饼用2倍量乙醚洗涤2次，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物，其收率为96.5%，纯度为99.8%。
所述的克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46°、26.82°、28.16°、33.68°和34.29°处显示出特征衍射峰。
实施例2克林霉素磷酸酯化合物的制备
（1）取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液，混合溶液中异丙醇与正丁醇的用量比为2:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:1.5；
（2）在0.4KW的超声场下向步骤1所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，混合液中，乙醚和丙酮的用量为2:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3：4；所述的滴加以5ml/min的速度；滴加过程中持续以10rmp的速度搅拌；
（3）在2rmp的搅拌速度，0.2kw的超声场功率下继续超声10分钟，静置溶液并以0.02℃/min的速度降温至12℃，养晶4小时，过滤，滤饼用1倍量乙醚洗涤2次，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。其收率为95.9%，纯度为99.7%。
所述的克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、 17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46°、26.82°、28.16°、33.68°和34.29°处显示出特征衍射峰。
实施例3克林霉素磷酸酯化合物的制备
（1）取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液，混合溶液中异丙醇与正丁醇的用量比为5:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:4.5；
（2）在0.6KW的超声场下向步骤1所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，混合液中，乙醚和丙酮的用量为6:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3：11；所述的滴加以10ml/min的速度；滴加过程中持续以16rmp的速度搅拌；
（3）在5rmp的搅拌速度，0.3kw的超声场功率下继续超声25分钟，静置溶液并以0.1℃/min的速度降温至18℃，养晶8小时，过滤，滤饼用3倍量乙醚洗涤2次，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。其收率为95.9%，纯度为99.5%。
所述的克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46°、26.82°、28.16°、33.68°和34.29°处显示出特征衍射峰。
实施例4克林霉素磷酸酯水针
处方：
克林霉素磷酸酯300g（实施例1所得，以克林霉素重量计）
氢氧化钠 20g
注射用水加至 2000ml
制备方法：
先将氢氧化钠溶于1000ml注射用水中，再取处方量的克林霉素磷酸酯原料溶于氢氧化钠溶液中，搅拌均匀加注射用水定溶至2000ml，然后用0.65μm的微孔滤膜进行粗滤，再用0.22μm微孔滤膜进行精滤除菌，灌装，即得克林霉素磷酸酯注射液。
实施例5克林霉素磷酸酯冻干粉针
处方：克林霉素磷酸酯300g（实施例2所得，以克林霉素重量计）
制备方法：
将相当于300g克林霉素的克林霉素磷酸酯加入800ml的注射用水，边搅拌边缓慢加入2mol/l氢氧化钠溶液280ml，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10～6.30之间，加入0.03％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至2000mL，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；分装成1000瓶，将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，
(1)冻结期
预冻：温度为-42℃，时间为4小时；
(2)升华期
药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-35℃以下，对整个系统抽真空，真空度为12pa，温度缓慢在10小时内升温至0℃，保温12小时；
(3)干燥期
控制温度和真空度，将温度升至24℃，保温7小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。
实施例6克林霉素磷酸酯冻干粉针
与实施例5相比，区别点仅在于冻干过程：
(1)冻结期
预冻：温度为-40℃，时间为6小时；
(2)升华期
药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-35℃以下，对整个系统抽真空，真空度为15pa，温度缓慢在8小时内升温至5℃，保温15小时；
(3)干燥期
控制温度和真空度，将温度升至20℃，保温9小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。
实施例7克林霉素磷酸酯粉针
将实施例1所制得的克林霉素磷酸酯化合物按照克林霉素磷酸酯100mg/瓶无菌分装，即得。
试验例1稳定性试验
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
本试验例检测了本发明所提供的克林霉素磷酸酯化合物的稳定性。
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表1、加速试验结果
| 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | |
| 1 | 99.90％ | 99.70％ | 99.38％ | 99.03％ | 98.12％ |
| 2 | 99.88％ | 99.63％ | 99.27％ | 98.98％ | 97.86％ |
| 3 | 99.81％ | 99.41％ | 98.31％ | 95.08％ | 89.74％ |
| 4 | 99.82％ | 99.29％ | 97.76％ | 94.89％ | 87.67％ |
| 5 | 99.78% | 99.24％ | 97.21％ | 94.01％ | 86.12％ |
| 6 | 99.82％ | 98.72％ | 96.79％ | 93.25％ | 84.21％ |
| 7 | 99.81% | 98.43％ | 95.74％ | 92.13％ | 82.59％ |
表2、长期试验结果
| 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 1 | 99.82％ | 99.61％ | 99.42％ | 98.95％ | 97.89％ |
| 2 | 99.78％ | 99.56％ | 99.38％ | 98.79％ | 97.68％ |
| 3 | 99.68％ | 99.07％ | 98.13％ | 96.29％ | 86.32％ |
| 4 | 99.66％ | 99.03％ | 97.92％ | 95.67％ | 86.00％ |
| 5 | 99.71％ | 98.78％ | 97.30％ | 94.52％ | 85.93％ |
| 6 | 99.70％ | 99.10％ | 97.19％ | 93.35％ | 84.79％ |
| 7 | 99.61％ | 97.85％ | 95.32％ | 91.00％ | 82.21％ |
其中：
样品1为实施例1产品，样品2为实施例2产品；
样品3为中国专利CN2009100199029实施例1的克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ；
样品4为中国专利CN2009100199029实施例1的克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ；
样品5为中国专利CN2009100199029实施例1的克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ；
样品6为中国专利CN2010102660455实施例1的克林霉素磷酸酯晶体；
样品7为市售克林霉素磷酸酯原料，HPLC纯99.53％；
本实验说明，本发明提供的克林霉素磷酸酯结晶稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差。其中以实施例1的稳定性最佳。本 发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。此外，采用本发明提供的克林霉素磷酸酯制备成的水针、冻干粉针及粉针制剂，稳定性也明显高于现有技术。
Claims (8)
1.一种式（I）所示克林霉素磷酸酯的晶体，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯的晶体用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46°、26.82°、28.16°、33.68°和34.29°处显示出特征衍射峰
2.权利要求1所述晶体的制备方法，其特征在于，采用如下方法制备而成：
（1）取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液；
（2）在超声场下向步骤1所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，滴加过程中持续搅拌；
（3）在搅拌下继续超声10-25分钟，静置养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得式（I）所示克林霉素磷酸酯的晶体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，异丙醇与正丁醇的用量比为2:3-5:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:1.5-1:4.5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，超声的功率为0.4-0.6KW，搅拌转速为10-16rmp。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，乙醚和丙酮的用量为2:5-6:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3：4-3:11，所述的滴加以5-10ml/min的速度。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中搅拌速度为2-5rmp，超声场的功率为0.2-0.3KW，超声结束后，静置溶液并以0.02-0.10℃/min的速度降温至12-18℃，养晶4小时以上，过滤，滤饼用1-3倍量乙醚洗涤2次。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，采用如下方法制备而成：
（1）取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于异丙醇与正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液，混合溶液中异丙醇与正丁醇的用量比为4:3，克林霉素磷酸酯与异丙醇的质量体积比为1:3；
（2）在0.5KW的超声场下向步骤1所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，混合液中，乙醚和丙酮的用量为4:5，克林霉素磷酸酯与混合液的质量体积比为3：7；所述的滴加以8ml/min的速度，滴加过程中持续以12rmp的速度搅拌；
（3）在4rmp的搅拌速度，0.25kw的超声场功率下继续超声20分钟，静置溶液并以0.06℃/min的速度降温至15℃，养晶4-8小时，过滤，滤饼用2倍量乙醚洗涤2次，真空干燥得式（I）所示克林霉素磷酸酯的晶体。
8.含有权利要求1所述克林霉素磷酸酯的晶体的药物组合物。
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