CN102358721B - 一种更为稳定的乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 - Google Patents
一种更为稳定的乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种更为稳定的乙酰谷酰胺化合物及药物组合物，所述包括将粗品乙酰谷酰胺用甲醇∶丙酮＝2∶1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶；其中粗品乙酰谷酰胺和混合溶剂的比例为1∶10，活性炭用量为溶液体积的5％。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种乙酰谷酰胺化合物及其制剂的制备。
背景技术：
乙酰谷酰胺，又名：醋谷胺，英文名：Aceglutamide，结构式为：
【药理作用】改善神经细胞代谢，维持良好的应激机能；降低血氨，用于肝昏迷，脑外伤性昏迷；酒药依赖；器质性精神障碍，智力、记忆力减退；瘫痪；小儿麻痹后遗症。
【适应症】用于脑外伤昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、神经性头痛、腰痛等。
目前乙酰谷酰胺小容量水针剂和冻干注射剂已有产品上市，现有技术中由于乙酰谷酰胺中含有杂质易氧化的谷氨酰胺，造成制成的注射剂稳定性差，使用中为避免药物变色需要低温储存。产品存放过程中含量易波动。由于乙酰谷酰胺注射剂为静脉用药，所以对其原料药乙酰谷酰胺的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1%，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1%。但现有技术采用95%乙醇为重结晶溶剂，重结晶后乙酰谷酰胺的含量虽大于99%，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2%。
为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，解决了上述技术缺陷。
发明内容：
本发明提供一种乙酰谷酰胺的制备方法，该方法采用以下步骤对乙酰谷酰胺进行精制，得到的纯品乙酰谷酰胺用它制得的粉针剂形态饱满，成形性好，复溶性好，制品稳定。得到的乙酰谷酰胺的含量在99.0%以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1%。
本发明的制备方法如下：
将粗品乙酰谷酰胺（纯度98.1%），用甲醇：丙酮=2：1（v/v）的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶（纯度99.2%）；
其中粗品乙酰谷酰胺和混合溶剂的比例为1：10（w/v），活性炭用量为溶液体积的5%（g/ml）。
优选的步骤3的成品精制为重结晶2次。
其中所述乙酰谷酰胺粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合乙酰谷酰胺的含量在99.0%以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1%的标准的任何一种乙酰谷酰胺原料药。
本发明的重点在于乙酰谷酰胺化合物的精制步骤，得到的纯化的乙酰谷酰胺原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用甲醇：丙酮=2：1（v/v）的混合溶剂作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的乙酰谷酰胺粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。
表1乙酰谷酰胺纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量%如下：
| 以95%乙醇作为重结晶溶剂 | 本发明实施例1 | |
| 乙酰谷酰胺 | 99.56 | 99.80 |
| 杂质1 | 0.15 | 0.05 |
| 杂质2 | 0.13 | 0.08 |
表3对本发明的乙酰谷酰胺注射剂和市场上购买的乙酰谷酰胺注射剂进行检测，检测重金属与杂质含量，结果如下表：
表4对本发明的乙酰谷酰胺注射剂和现有技术中用乙醇重结晶的乙酰谷酰胺配制的注射液进行长期稳定性比较，稳定性试验结果见下表。
从试验数据看，实施例2的注射剂重金属和杂质含量少于对比的药物。
同时本发明的注射剂更加稳定，降解速度慢，储存期长。
因此，本发明还包括，用本发明的制备方法得到的纯化的乙酰谷酰胺作为注射剂的原料制备成注射剂，每1000支注射剂由以下组分组成：
乙酰谷酰胺125-250g
亚硫酸氢钠10-20g
依地酸二钠5-10g
PEG-40050-100g
无水乙醇
其制备方法如下：
取乙酰谷酰胺125-250g,与PEG-400混合研磨，用无水乙醇8000ml将乙酰谷酰胺与PEG-400的研磨物溶解，加0.5%活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加无水乙醇至10000ml，加入0.5%的活性碳,煮沸,用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装,灭菌，贴签，即得。
本发明的注射剂，可以制备成注射用的液体制剂，也可以进一步加工制备成冷冻干燥的注射用冻干粉针。
本发明乙酰谷酰胺的制备属于工艺改进，主要有以下几点优点：
精制用溶剂甲醇：丙酮=2：1（v/v）使产品纯度达到99.80%，结晶形状良好，稳定性更强，产率高，精制效率高，工艺简单、成本低廉、适合大规模生产。特别是配制成注射剂使该注射剂具有杂质含量低，稳定性强的特点。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
将购买得到的粗品乙酰谷酰胺45g，加入450ml体积比为2：1的甲醇与丙酮的混合溶液中，再加入22g活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到结晶，重复上述重结晶步骤，得到白色结晶40g,纯度为99.80%。各杂质含量均小于0.1%。
实施例2
实施例1得到的乙酰谷酰胺纯品125g
亚硫酸氢钠10g
依地酸二钠5g
PEG-40050g
无水乙醇10000ml
其制备方法如下：
取乙酰谷酰胺100g,与PEG-400混合研磨，用无水乙醇8000ml将乙酰谷酰胺与PEG-400的研磨物溶解，加0.5%活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加无水乙醇至10000ml，加入0.5%的活性碳,煮沸,用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装,灭菌，贴签，即得。
实施例3
乙酰谷酰胺250g
亚硫酸氢钠10g
依地酸二钠5g
PEG-40050g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液10L
其制备方法如下：
取乙酰谷酰胺60g,与PEG-400混合研磨，用无水乙醇8000ml将乙酰谷酰胺与PEG-400的研磨物溶解，加0.5%活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加无水乙醇至10000ml，加入0.5%的活性碳,煮沸,用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装,半封口，放入冷冻干燥箱中，冻干，封口，贴签，包装即得。
Claims (1)
1.一种结构如下的乙酰谷酰胺化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
将45g粗品乙酰谷酰胺，加入450ml体积比为2∶1的甲醇与丙酮的混合溶液中，再加入22g活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到结晶，重复上述重结晶步骤，得到白色结晶。
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