CN101434559A - 乙酰谷酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种乙酰谷酰胺制备方法,包括酰化中和反应、精制、干燥等步骤。本发明在原工艺的基础上减少了粗品干燥,粗品加热溶解的工艺过程,在中和反应、甩滤、制得粗品后,直接用乙醇溶解结晶、干燥出成品。本发明方法简便,成本低,产品收率高,质量好,各项指标完全符合现有质量标准,适于工业化生产。
Description
技术领域:
本发明涉及药物化学。具体涉及乙酰谷酰胺的制备方法。
背景技术:
乙酰谷酰胺为脑功能改善药,可改善神经细胞代谢.维持神经应激能力及降低血氨的作用,改善脑功能。临床上主要用于肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等。
现有乙酰谷酰胺的制备方法为
1.酰化反应
投料配比
原料名称 | 投料量(kg) |
L-谷氨酰胺 | 50 |
纯化水 | 250 |
醋酐 | 42 |
氢氧化钠(工业) | 25 |
盐酸(工业) | 80 |
制备方法:
在500L酰化反应锅内投入纯化水250kg;开启搅拌,开夹套蒸气,缓慢加热至锅内温度
29~31℃,全量投入50kg L-谷氨酰胺,投毕,在此温度下搅拌30min至固体全溶;关闭夹套蒸气凡尔,用压缩空气压去夹套内积水,打开反应锅夹套盐水凡尔进行冷却,直至锅内温度为10℃以下;慢慢滴加14%氢氧化钠溶液,控制反应液pH8.5~9.0;整个滴加时间为30min;双滴加:慢慢滴入醋酐,同时滴入14%氢氧化钠溶液,控制反应液pH8.5~9.0,整个滴加时间控制在3hr,滴加温度控制在5~15℃;滴毕,10min后复测pH为8.5~9.0;在5~15℃继续搅拌反应2hr;反应结束,保持锅内温度5~15℃过夜;中和:将酰化反应液抽入300L中和锅内,开启搅拌,在锅内反应液温度0~5℃,慢慢滴入18%盐酸;1.2.8控制滴加终点pH为2.5~3.0,整个滴加时间为1hr,控制滴加温度0~5℃,滴毕,搅拌10min后复测pH为2.5~3.0,在0~5℃搅拌2hr,停搅拌0~5℃结晶过夜;甩滤:开启搅拌,打开中和锅锅底阀门,将物料慢慢放入离心机内,放毕,锅内用20kg纯化水冲洗水解锅内壁,洗毕,关闭底阀门,缓慢运转离心机,待离心机运转平衡后,正常运转甩滤15min,滤饼用10kg×4纯化水均匀洗涤,洗毕,继续甩滤20min后,滤饼再用10kg乙醇洗涤,继续甩滤30min后出料,得乙酰谷酰胺粗品;粗品干燥:将乙酰谷酰胺一批粗品放入烘箱内;真空冷抽1hr,控制真空度≥-0.086MPa,然后缓缓加热升温至50~55℃,干燥8小时,当样品干燥失重≤1.0%合格;合格出料,装桶,;
2溶解精制
投料配比
原料名称 | 投料量(kg) |
乙酰谷酰胺粗品 | 60 |
纯化水 | 240 |
767活性炭 | 1.8 |
乙醇(药用) | 250 |
制备:
在500L溶解锅内投入200kg纯化水,搅拌下投入60kg乙酰谷酰胺粗品;缓慢加热至锅内温度29~31℃使锅内固体全溶,稍冷,加入1.8kg767活性炭搅拌脱色30min,控制脱色温度29~31℃;趁热过滤,滤液通过泵输送入压滤机内,加入活性炭,脱色液压入结晶锅内待结晶;锅内料放完,关闭锅底阀门,向锅内加入20kg纯化水,加热至30℃,通过泵输送入压滤机内,洗炭,滤液并入结晶锅;洗毕,关闭锅底阀门、压滤机进口阀门,打开压滤机上进气阀、打开氮气阀门,确保压滤机内压力为0.3MPa,将机内料液全部压至结晶锅内,待机内压力回复至0.05Mpa以下,压滤结束,开启结晶锅搅拌,打开夹套盐水冷却至内温0~5℃,将250kg乙醇全量放入结晶锅内,搅拌2hr后结晶徐徐析出,控制结晶温度0~5℃,停止搅拌于0~5℃结晶过夜;甩滤:打开结晶锅下口出料阀门,将物料放入离心机内,正常运转甩滤15min,滤饼用20kg乙醇均匀洗涤,洗毕,继续甩滤30min后出料得乙酰谷酰胺精品(潮品);干燥:将乙酰谷酰胺潮品一批倒入回转干燥器内;控制真空度在-0.086Mpa以上;开启回转干燥器,冷抽1小时;开启恒温水泵,控制水温在35~45℃,干燥2小时;将水温升至45~50℃,干燥2小时;将水温升至50~55℃,继续干燥2小时;干燥失重测定合格后出料,干燥失重控制≤1.0%为合格,出料,粉碎,过40目筛,装桶;成品包装。
上述制备方法的分析和产品检测以及工艺较复杂,生产时间长,原料使用量大,成本较高,收率低,在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物,按现有标准检测超标不合格。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,改进工艺,研究设计缩短生产时间,降低成本,提高产品质量和收率,适于工业化生产的乙酰谷酰胺制备方法。
本发明提供了一种乙酰谷酰胺制备方法:该方法包括下列步骤:
一、配方
原料名称 | 投料量(kg) |
L-谷氨酰胺 | 50 |
纯化水 | 300 |
醋酐 | 36 |
NaOH(工业用) | 30 |
盐酸(工业用) | 70 |
乙醇(药用) | 80 |
二、制备
(1)酰化中和反应
在酰化锅内投入纯化水;投入L-谷氨酰胺并在此常温下搅拌溶解;慢慢滴加25%NaOH溶液至反应液pH8~9,进行醋酐和NaOH溶液同时双滴加;双滴加时,控制反应液pH8~9,整个滴加时间控制在2-3hr,滴加温度控制在5~15℃;滴毕,复测pH在8~9;在5~15℃加药用炭搅拌15min;反应液经钛棒过滤器抽入中和锅,开冷却控制中和温度为0~10℃,慢慢滴加盐酸,时间2~3hr,控制终点pH为1~3;滴毕10min后复测pH为1~3,停搅拌0~10℃结晶30-60min;将中和锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺粗品;
(2)精制
乙酰谷酰胺粗品投入结晶锅,抽入1.5~2倍乙酰谷酰胺粗品重量的乙醇进行搅拌溶解20~30min;将结晶锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺精制的潮品;
(3)干燥
精制的潮品投入回转干燥器,冷抽0.5小时,控制真空≥0.060MPa,
开启恒温水泵,控制水温在35~45℃,干燥2小时,将水温升至50~70℃,继续干燥2小时;
(4)包装。
本发明与现有技术相比较具有下列特点:
在原工艺的基础上减少了粗品干燥,粗品加热溶解活性炭脱色的工艺过程。由于原方法在灭菌后粗品干燥,粗品加热溶解活性炭脱色后,收率降低,有关物质含量超标,影响了产品质量,而且生产时间长,增加了企业的人力和物力成本。本发明在中和反应甩滤成粗品后,直接用乙醇溶解结晶、甩滤、干燥出成品。
本发明在改进工艺后,进行了实际生产,产品经检测,各项指标完全符合现有质量标准(WS-10001(HD-0784)-2002),这样,产品的质量能够得到控制,生产能够正常连续进行,而且产品质量完全得到保证。
具体实施方式:
实例1-9:操作工艺参数设定如下表
实例 | 双滴加时间hr | 双滴加温度℃ | 中和时间hr | 中和温度℃ | 结晶时间min | 干燥水温1℃ | 干燥时间hr | 干燥水温2℃ | 干燥时间hr |
1 | 2 | 5 | 2 | 3 | 30 | 35 | 2 | 50 | 2 |
2 | 2 | 10 | 2 | 6 | 30 | 40 | 2 | 60 | 2 |
3 | 2 | 15 | 2 | 9 | 30 | 45 | 2 | 70 | 2 |
4 | 2.5 | 5 | 2.5 | 3 | 45 | 35 | 2 | 50 | 2 |
5 | 2.5 | 10 | 2.5 | 6 | 45 | 40 | 2 | 60 | 2 |
6 | 2.5 | 15 | 2.5 | 9 | 45 | 45 | 2 | 70 | 2 |
7 | 3 | 5 | 3 | 3 | 60 | 35 | 2 | 50 | 2 |
8 | 3 | 10 | 3 | 6 | 60 | 40 | 2 | 60 | 2 |
9 | 3 | 15 | 3 | 9 | 60 | 45 | 2 | 70 | 2 |
。
本发明工艺和原工艺产品合成时间、收率、有关物质结果比较:
从以上10个实例中,本发明采用新工艺后较原工艺合成时间大幅减少,收率明显提高,有关物质含量明显减少,达到现有国家标准:各杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的1/2(1.0%),量取各杂质峰面积之和,不得大于对照溶液主峰面积(2.0%)。乙酰谷酰胺质量标准:(WS-10001(HD-0784)-2002)
本品为:N2-乙酰-L-谷氨酰胺。按干燥品计算,含C7H12N2O4不得少于98.0%。
【性状】本品为白色结晶性粉末;无臭,无味。
本品在水中溶解,在乙醇中微溶。
熔点 本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为194~198℃。
比旋度 取本品,精密称定,加水溶解并稀释成每1ml中含20mg的溶液,依法测定(中国药典2005年版二部附录VI E)。比旋度为-11.5°至-13.5°。
【鉴别】
(1)取本品0.1g,加稀盐酸5ml,加热煮沸30分钟,并不断补充水分,冷后调节pH5~6,取2ml,加茚三酮约2mg,放置或加热,应显蓝紫色。另取本品50mg,加水2ml及茚三酮约2mg,放置或加热,均不显蓝紫色。
(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集539图)一致。
【检查】
溶液的透光度 取本品0.50g,加水20ml溶解后,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在430nm的波长处测定透光率,不得低于95.0%。
氯化物 取本品0.40g,依泽检查(中国药典2005年版二部附录VIIIA)与标准氯化钠溶液8.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.02%)。
硫化物 取本品1.25g,依法检查(中国药典2005年版二部附录VIIIC)应符合规定。
干燥失重 取本品,在105℃干燥至恒重。减失重量不得过1.0%(中国药典2005年版二部附录VIII L)。
炽灼残渣 不得过0.1%(中国药典2005年版二部附录VIIIN)。
重金属 取本品1.0g,加水23ml,必要时加热便溶,冷后加醋酸缓冲溶液(pH3.5)与水适量使成25ml,依法检查(中国药典2005年版二部附录VIIIH第一法)检查,含重金属不得过百万分之十。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统实用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.2%的磷酸(用三乙胺调节PH值3.5)为流动相,检测波长为210nm,理论塔板数按乙酰谷酰胺计算,应不低于3000。
测定方法:取本品适量,加流动相溶解并制成每1ml中含50μg的溶液,作为供试品溶液;取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另精密称取乙酰谷酰胺对照品适量,用流动相溶解并制成每1ml中含50μg的溶液,作为对照品溶液。同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
【有关物质】取本品适量,加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液置适量,加流动相制成每1ml中含0.01mg的溶液,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件,取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成份峰高约为满量程的20-25%。再取供试品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液如显杂质峰,各杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的1/2(1.0%),量取各杂质峰面积之和,不得大于对照溶液主峰面积(2.0%)
【贮藏】遮光,密封保存。
Claims (3)
1、一种乙酰谷酰胺制备方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
一、配方
原料名称 投料量kg
L-谷氨酰胺 50
纯化水 300
醋酐 36
NaOH(工业用) 30
盐酸(工业用) 70
乙醇(药用) 80
二、制备
(1)酰化中和反应
在酰化锅内投入纯化水;投入L-谷氨酰胺并在此常温下搅拌溶解;慢慢滴加25% NaOH溶液至反应液pH8~9,进行醋酐和NaOH溶液同时双滴加;双滴加时,控制反应液pH8~9,整个滴加时间控制在2-3hr,滴加温度控制在5~15℃;滴毕,复测pH在8~9;在5~15℃加药用炭搅拌15min;反应液经钛棒过滤器抽入中和锅,开冷却控制中和温度为0~10℃,慢慢滴加盐酸,时间2~3hr,控制终点pH为1~3;滴毕10min后复测pH为1~3,停搅拌0~10℃结晶30-60min;将中和锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺粗品;
(2)精制
乙酰谷酰胺粗品投入结晶锅,抽入1.5~2倍乙酰谷酰胺粗品重量的乙醇进行搅拌溶解20~30min;将结晶锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺精制的潮品;
(3)干燥
精制的潮品投入回转干燥器,冷抽0.5小时,控制真空≥0.060MPa,
开启恒温水泵,控制水温在35~45℃,干燥2小时,将水温升至50~70℃,继续干燥2小时;
(4)包装。
2、根据权利要求1所述的一种乙酰谷酰胺制备方法,其特征在于所述步骤(1)醋酐和NaOH溶液双滴加时,控制反应液pH8~9,整个滴加时间控制在2~3hr,滴加温度控制在5~15℃。
3、根据权利要求1所述的一种乙酰谷酰胺制备方法,其特征在于所述步骤(1)中和温度为0~10℃,滴加盐酸时间2~3hr。
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CN102358721A (zh) * | 2011-08-26 | 2012-02-22 | 贺金凤 | 一种更为稳定的乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 |
CN103012192A (zh) * | 2013-01-10 | 2013-04-03 | 黄明芳 | 一种新型乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 |
CN103724222A (zh) * | 2013-11-19 | 2014-04-16 | 华中药业股份有限公司 | 一种乙酰谷酰胺的改进合成方法 |
CN105037195A (zh) * | 2015-06-26 | 2015-11-11 | 康普药业股份有限公司 | 乙酰谷酰胺及其注射液与制备方法 |
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