CN101434559A

CN101434559A - 乙酰谷酰胺的制备方法

Info

Publication number: CN101434559A
Application number: CNA2008102044704A
Authority: CN
Inventors: 刁益民; 熊洁; 付林; 王逸智; 包丽敏
Original assignee: Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-12-12
Filing date: 2008-12-12
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2028-12-12
Also published as: CN101434559B

Abstract

本发明提供了一种乙酰谷酰胺制备方法，包括酰化中和反应、精制、干燥等步骤。本发明在原工艺的基础上减少了粗品干燥，粗品加热溶解的工艺过程，在中和反应、甩滤、制得粗品后，直接用乙醇溶解结晶、干燥出成品。本发明方法简便，成本低，产品收率高，质量好，各项指标完全符合现有质量标准，适于工业化生产。

Description

乙酰谷酰胺的制备方法

技术领域：

本发明涉及药物化学。具体涉及乙酰谷酰胺的制备方法。

背景技术：

乙酰谷酰胺为脑功能改善药，可改善神经细胞代谢.维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。临床上主要用于肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等。

现有乙酰谷酰胺的制备方法为

1.酰化反应

投料配比

原料名称	投料量(kg)
原料名称	投料量(kg)	L-谷氨酰胺	50
纯化水	250	L-谷氨酰胺	50
纯化水	250	醋酐	42
氢氧化钠(工业)	25	醋酐	42
氢氧化钠(工业)	25	盐酸(工业)	80

制备方法：

在500L酰化反应锅内投入纯化水250kg；开启搅拌，开夹套蒸气，缓慢加热至锅内温度

29～31℃，全量投入50kg L-谷氨酰胺，投毕，在此温度下搅拌30min至固体全溶；关闭夹套蒸气凡尔，用压缩空气压去夹套内积水，打开反应锅夹套盐水凡尔进行冷却，直至锅内温度为10℃以下；慢慢滴加14％氢氧化钠溶液，控制反应液pH8.5～9.0；整个滴加时间为30min；双滴加：慢慢滴入醋酐，同时滴入14％氢氧化钠溶液，控制反应液pH8.5～9.0，整个滴加时间控制在3hr，滴加温度控制在5～15℃；滴毕，10min后复测pH为8.5～9.0；在5～15℃继续搅拌反应2hr；反应结束，保持锅内温度5～15℃过夜；中和：将酰化反应液抽入300L中和锅内，开启搅拌，在锅内反应液温度0～5℃，慢慢滴入18％盐酸；1.2.8控制滴加终点pH为2.5～3.0，整个滴加时间为1hr，控制滴加温度0～5℃，滴毕，搅拌10min后复测pH为2.5～3.0，在0～5℃搅拌2hr，停搅拌0～5℃结晶过夜；甩滤：开启搅拌，打开中和锅锅底阀门，将物料慢慢放入离心机内，放毕，锅内用20kg纯化水冲洗水解锅内壁，洗毕，关闭底阀门，缓慢运转离心机，待离心机运转平衡后，正常运转甩滤15min，滤饼用10kg×4纯化水均匀洗涤，洗毕，继续甩滤20min后，滤饼再用10kg乙醇洗涤，继续甩滤30min后出料，得乙酰谷酰胺粗品；粗品干燥：将乙酰谷酰胺一批粗品放入烘箱内；真空冷抽1hr，控制真空度≥-0.086MPa，然后缓缓加热升温至50～55℃，干燥8小时，当样品干燥失重≤1.0％合格；合格出料，装桶，；

2溶解精制

投料配比

原料名称	投料量(kg)
原料名称	投料量(kg)	乙酰谷酰胺粗品	60
纯化水	240	乙酰谷酰胺粗品	60
纯化水	240	767活性炭	1.8
乙醇(药用)	250	767活性炭	1.8

制备：

在500L溶解锅内投入200kg纯化水，搅拌下投入60kg乙酰谷酰胺粗品；缓慢加热至锅内温度29～31℃使锅内固体全溶，稍冷，加入1.8kg767活性炭搅拌脱色30min，控制脱色温度29～31℃；趁热过滤，滤液通过泵输送入压滤机内，加入活性炭，脱色液压入结晶锅内待结晶；锅内料放完，关闭锅底阀门，向锅内加入20kg纯化水，加热至30℃，通过泵输送入压滤机内，洗炭，滤液并入结晶锅；洗毕，关闭锅底阀门、压滤机进口阀门，打开压滤机上进气阀、打开氮气阀门，确保压滤机内压力为0.3MPa，将机内料液全部压至结晶锅内，待机内压力回复至0.05Mpa以下，压滤结束，开启结晶锅搅拌，打开夹套盐水冷却至内温0～5℃，将250kg乙醇全量放入结晶锅内，搅拌2hr后结晶徐徐析出，控制结晶温度0～5℃，停止搅拌于0～5℃结晶过夜；甩滤：打开结晶锅下口出料阀门，将物料放入离心机内，正常运转甩滤15min，滤饼用20kg乙醇均匀洗涤，洗毕，继续甩滤30min后出料得乙酰谷酰胺精品(潮品)；干燥：将乙酰谷酰胺潮品一批倒入回转干燥器内；控制真空度在-0.086Mpa以上；开启回转干燥器，冷抽1小时；开启恒温水泵，控制水温在35～45℃，干燥2小时；将水温升至45～50℃，干燥2小时；将水温升至50～55℃，继续干燥2小时；干燥失重测定合格后出料，干燥失重控制≤1.0％为合格，出料，粉碎，过40目筛，装桶；成品包装。

上述制备方法的分析和产品检测以及工艺较复杂，生产时间长，原料使用量大，成本较高，收率低，在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物，按现有标准检测超标不合格。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，改进工艺，研究设计缩短生产时间，降低成本，提高产品质量和收率，适于工业化生产的乙酰谷酰胺制备方法。

本发明提供了一种乙酰谷酰胺制备方法：该方法包括下列步骤：

一、配方

原料名称	投料量(kg)
原料名称	投料量(kg)	L-谷氨酰胺	50
纯化水	300	L-谷氨酰胺	50
纯化水	300	醋酐	36
NaOH(工业用)	30	醋酐	36
NaOH(工业用)	30	盐酸(工业用)	70
乙醇(药用)	80	盐酸(工业用)	70

二、制备

(1)酰化中和反应

在酰化锅内投入纯化水；投入L-谷氨酰胺并在此常温下搅拌溶解；慢慢滴加25％NaOH溶液至反应液pH8～9，进行醋酐和NaOH溶液同时双滴加；双滴加时，控制反应液pH8～9，整个滴加时间控制在2-3hr，滴加温度控制在5～15℃；滴毕，复测pH在8～9；在5～15℃加药用炭搅拌15min；反应液经钛棒过滤器抽入中和锅，开冷却控制中和温度为0～10℃，慢慢滴加盐酸，时间2～3hr，控制终点pH为1～3；滴毕10min后复测pH为1～3，停搅拌0～10℃结晶30-60min；将中和锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺粗品；

(2)精制

乙酰谷酰胺粗品投入结晶锅，抽入1.5～2倍乙酰谷酰胺粗品重量的乙醇进行搅拌溶解20～30min；将结晶锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺精制的潮品；

(3)干燥

精制的潮品投入回转干燥器，冷抽0.5小时，控制真空≥0.060MPa，

开启恒温水泵，控制水温在35～45℃，干燥2小时，将水温升至50～70℃，继续干燥2小时；

(4)包装。

本发明与现有技术相比较具有下列特点：

在原工艺的基础上减少了粗品干燥，粗品加热溶解活性炭脱色的工艺过程。由于原方法在灭菌后粗品干燥，粗品加热溶解活性炭脱色后，收率降低，有关物质含量超标，影响了产品质量，而且生产时间长，增加了企业的人力和物力成本。本发明在中和反应甩滤成粗品后，直接用乙醇溶解结晶、甩滤、干燥出成品。

本发明在改进工艺后，进行了实际生产，产品经检测，各项指标完全符合现有质量标准(WS-10001(HD-0784)-2002)，这样，产品的质量能够得到控制，生产能够正常连续进行，而且产品质量完全得到保证。

具体实施方式：

实例1-9：操作工艺参数设定如下表

实例	双滴加时间hr	双滴加温度℃	中和时间hr	中和温度℃	结晶时间min	干燥水温1℃	干燥时间hr	干燥水温2℃	干燥时间hr
实例	双滴加时间hr	双滴加温度℃	中和时间hr	中和温度℃	结晶时间min	干燥水温1℃	干燥时间hr	干燥水温2℃	干燥时间hr	1	2	5	2	3	30	35	2	50	2
2	2	10	2	6	30	40	2	60	2	1	2	5	2	3	30	35	2	50	2
2	2	10	2	6	30	40	2	60	2	3	2	15	2	9	30	45	2	70	2
4	2.5	5	2.5	3	45	35	2	50	2	3	2	15	2	9	30	45	2	70	2
4	2.5	5	2.5	3	45	35	2	50	2	5	2.5	10	2.5	6	45	40	2	60	2
6	2.5	15	2.5	9	45	45	2	70	2	5	2.5	10	2.5	6	45	40	2	60	2
6	2.5	15	2.5	9	45	45	2	70	2	7	3	5	3	3	60	35	2	50	2
8	3	10	3	6	60	40	2	60	2	7	3	5	3	3	60	35	2	50	2
8	3	10	3	6	60	40	2	60	2	9	3	15	3	9	60	45	2	70	2

。

本发明工艺和原工艺产品合成时间、收率、有关物质结果比较：

从以上10个实例中，本发明采用新工艺后较原工艺合成时间大幅减少，收率明显提高，有关物质含量明显减少，达到现有国家标准：各杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的1/2(1.0％)，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)。乙酰谷酰胺质量标准：(WS-10001(HD-0784)-2002)

本品为：N₂-乙酰-L-谷氨酰胺。按干燥品计算，含C₇H₁₂N₂O₄不得少于98.0％。

【性状】本品为白色结晶性粉末；无臭，无味。

本品在水中溶解，在乙醇中微溶。

熔点本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为194～198℃。

比旋度取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中含20mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI E)。比旋度为-11.5°至-13.5°。

【鉴别】

(1)取本品0.1g，加稀盐酸5ml，加热煮沸30分钟，并不断补充水分，冷后调节pH5～6，取2ml，加茚三酮约2mg，放置或加热，应显蓝紫色。另取本品50mg，加水2ml及茚三酮约2mg，放置或加热，均不显蓝紫色。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集539图)一致。

【检查】

溶液的透光度取本品0.50g，加水20ml溶解后，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在430nm的波长处测定透光率，不得低于95.0％。

氯化物取本品0.40g，依泽检查(中国药典2005年版二部附录VIIIA)与标准氯化钠溶液8.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02％)。

硫化物取本品1.25g，依法检查(中国药典2005年版二部附录VIIIC)应符合规定。

干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重。减失重量不得过1.0％(中国药典2005年版二部附录VIII L)。

炽灼残渣不得过0.1％(中国药典2005年版二部附录VIIIN)。

重金属取本品1.0g，加水23ml，必要时加热便溶，冷后加醋酸缓冲溶液(pH3.5)与水适量使成25ml，依法检查(中国药典2005年版二部附录VIIIH第一法)检查，含重金属不得过百万分之十。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统实用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2％的磷酸(用三乙胺调节PH值3.5)为流动相，检测波长为210nm，理论塔板数按乙酰谷酰胺计算，应不低于3000。

测定方法：取本品适量，加流动相溶解并制成每1ml中含50μg的溶液，作为供试品溶液；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取乙酰谷酰胺对照品适量，用流动相溶解并制成每1ml中含50μg的溶液，作为对照品溶液。同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

【有关物质】取本品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液置适量，加流动相制成每1ml中含0.01mg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份峰高约为满量程的20-25％。再取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液如显杂质峰，各杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的1/2(1.0％)，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)

【贮藏】遮光，密封保存。

Claims

1、一种乙酰谷酰胺制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

一、配方

原料名称投料量kg

L-谷氨酰胺 50

纯化水 300

醋酐 36

NaOH(工业用) 30

盐酸(工业用) 70

乙醇(药用) 80

二、制备

(1)酰化中和反应

在酰化锅内投入纯化水；投入L-谷氨酰胺并在此常温下搅拌溶解；慢慢滴加25％ NaOH溶液至反应液pH8～9，进行醋酐和NaOH溶液同时双滴加；双滴加时，控制反应液pH8～9，整个滴加时间控制在2-3hr，滴加温度控制在5～15℃；滴毕，复测pH在8～9；在5～15℃加药用炭搅拌15min；反应液经钛棒过滤器抽入中和锅，开冷却控制中和温度为0～10℃，慢慢滴加盐酸，时间2～3hr，控制终点pH为1～3；滴毕10min后复测pH为1～3，停搅拌0～10℃结晶30-60min；将中和锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺粗品；

(2)精制

(3)干燥

(4)包装。

2、根据权利要求1所述的一种乙酰谷酰胺制备方法，其特征在于所述步骤(1)醋酐和NaOH溶液双滴加时，控制反应液pH8～9，整个滴加时间控制在2～3hr，滴加温度控制在5～15℃。

3、根据权利要求1所述的一种乙酰谷酰胺制备方法，其特征在于所述步骤(1)中和温度为0～10℃，滴加盐酸时间2～3hr。