CN103724222A - 一种乙酰谷酰胺的改进合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乙酰谷酰胺的合成方法改进，本发明采用溶剂萃取的方法减少产品中的杂质，省去粗品精制的过程。本发明方法简便，产品收率高，质量好，各项指标完全符合现有质量标准。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学。具体涉及乙酰谷酰胺的改进合成方法。
背景技术
乙酰谷酰胺为脑功能改善药，可改善神经细胞代谢。维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。临床上主要用于肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力阻碍等。
现有乙酰谷酰胺的合成方法为：
1.酰化中和反应
在四口瓶中投入纯化水，L-谷氨酰胺，滴加氢氧化钠水溶液至PH8.5-9.0，保持温度5-10℃，进行醋酐和氢氧化钠水溶液双滴加；滴加醋酐，同时滴入氢氧化钠水溶液控制反应液PH8.5-9.0。整个过程温度控制在5-10℃；滴加完毕，10min后复测PH值为8.5-9.0；在5-10℃继续搅拌反应两小时；反应结束，降温至5℃左右，滴加盐酸中和，控制滴加终点PH为2.5-3.0，滴毕，搅拌10min后复测PH为2.5-3.0，在0-5℃搅拌两小时，过滤，用纯水洗涤，得乙酰谷酰胺粗品。
2.精制
加水将乙酰谷酰胺升温溶解，加入活性炭脱色，过滤后滤液倒入搅拌的乙醇中结晶，结晶温度0-5℃，静置过夜，离心烘干的乙酰谷酰胺精品。
上述合成方法中需要用到乙醇精制，成本较高，而且含有乙醇的母液中还含有大量的水，回收成本也较高，按此方法生产出的产品经常出现有关杂质超标的现象。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，改进工艺，设计降低成本，提高产品质量合格率的乙酰谷酰胺的合成方法。
本发明具体包括如下的步骤：
（a）酰化反应
在四口瓶中投入纯化水（100g），L-谷氨酰胺（20g），滴加氢氧化钠水溶液（54g，26%重量百分比）至PH8.5-9.0，保持温度5-10℃，进行醋酐和氢氧化钠水溶液双滴加；滴加醋酐（16.8g），同时滴入氢氧化钠溶液控制反应液PH8.5-9.0。整个过程温度控制在5-10℃；滴加完毕，10min后复测PH值为8.5-9.0；在5-10℃继续搅拌反应两小时。反应结束，得到L-谷氨酸钠-5-酰胺水溶液；
（b）洗涤，脱色
步骤（a）得到的L-谷氨酸钠-5-酰胺水溶液用乙酸乙酯（100mL）洗涤两遍，再加活性炭（4g）脱色；
（c）中和
步骤（b）中得到的水溶液降温至5℃左右，滴加盐酸（36g，36.5%重量百分比）中和，控制滴加终点PH为1.0-2.0，滴毕，搅拌10min后复测PH为1.0-2.0，在0-5℃搅拌两小时，过滤，用纯水洗涤，得乙酰谷酰胺湿品；
（d）烘干
步骤（c）中得到的乙酰谷酰胺湿品进烘箱50-60℃鼓风干燥4小时得乙酰谷酰胺干品。
具体实施方案
实施例1-6：工艺参数设定如下表
本发明工艺和原工艺产品收率，有关物质比较：
从以上6个实例中，，本发明采用新工艺后较原工艺收率有所提高，有关物质含量明显减少，达到现有国家标准：各杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的1/2（1.0%），量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积（2.0%）。
Claims (1)
1.一种乙酰谷酰胺的改进合成方法，它包括如下步骤：
（a）酰化反应
在四口瓶中投入纯化水，L-谷氨酰胺，滴加氢氧化钠水溶液至PH8.5-9.0，保持温度5-10℃,进行醋酐和氢氧化钠水溶液双滴加，滴加醋酐，同时滴入氢氧化钠水溶液控制反应液PH8.5-9.0，整个过程温度控制在5-10℃，滴加完毕，10min后复测PH值为8.5-9.0，在5-10℃继续搅拌反应两小时，反应结束，得到L-谷氨酸钠-5-酰胺水溶液；
（b）洗涤，脱色
步骤（a）得到的L-谷氨酸钠-5-酰胺水溶液用乙酸乙酯洗涤两遍，再加活性炭脱色；
（c）中和
步骤（b）中得到的水溶液降温至5℃左右，滴加盐酸中和，控制滴加终点PH为1.0-2.0，滴毕，搅拌10min后复测PH为1.0-2.0，在0-5℃搅拌两小时，过滤，用纯水洗涤，得乙酰谷酰胺湿品；
（d）烘干
步骤（c）中得到的乙酰谷酰胺湿品进烘箱60℃鼓风干燥4h的乙酰谷酰胺干品。
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| CN101434559A (zh) * | 2008-12-12 | 2009-05-20 | 上海朝晖药业有限公司 | 乙酰谷酰胺的制备方法 |
| CN101468955A (zh) * | 2008-07-24 | 2009-07-01 | 宁波市镇海海德生化科技有限公司 | 一种n-乙酰-l-谷氨酰胺的生产方法 |
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| Title |
|---|
| Z. I. KUVAEVA ET AL.: "DRUG SYNTHESIS METHODS AND MANUFACTURING TECHNOLOGY", 《PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL》, vol. 44, no. 6, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 308 - 309 * |
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