CN104402838A - 缬沙坦的精制方法 - Google Patents

缬沙坦的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104402838A
CN104402838A CN201410612136.8A CN201410612136A CN104402838A CN 104402838 A CN104402838 A CN 104402838A CN 201410612136 A CN201410612136 A CN 201410612136A CN 104402838 A CN104402838 A CN 104402838A
Authority
CN
China
Prior art keywords
valsartan
purification
normal hexane
ethyl acetate
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410612136.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104402838B (zh
Inventor
陈敖
连晓凤
黄建明
沈娟
曹忠伟
沈嘉俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kang Li (Changzhou) Medicine Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
CHANGZHOU KANGLI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHANGZHOU KANGLI PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical CHANGZHOU KANGLI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410612136.8A priority Critical patent/CN104402838B/zh
Publication of CN104402838A publication Critical patent/CN104402838A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104402838B publication Critical patent/CN104402838B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及缬沙坦的精制方法，具体方法为采用有机溶剂加热溶解缬沙坦，然后加入中性氧化铝或酸性氧化铝进行吸附处理，过滤掉氧化铝，滤液冷却结晶得到固体的方式来降低缬沙坦中丁酰基缬沙坦杂质和丙酰基缬沙坦杂质的含量。本发明采用的缬沙坦精制方法可将缬沙坦中丁酰基缬沙坦杂质的含量降低至0.15％以下，可将丙酰基缬沙坦杂质的含量降至0.10％以下，精制收率85～95％。

Description

缬沙坦的精制方法
技术领域
本发明涉及化学精制技术领域，尤其涉及一种缬沙坦的精制方法。
背景技术
缬沙坦为新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有高度选择性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受体，其半衰期约为9小时，降压疗效可维持24小时以上，并有较好的谷峰比值，具备广泛的治疗作用，病人耐受性好。缬沙坦其一般用量为80毫克/天，轻度和中度高血压患者服用能有效地降低血压。
由于缬沙坦属于慢性病用药，患者需长期用药，为防止因产品中的杂质在患者体内发生累积所导致的副作用，我国2010版药典要求缬沙坦原料药中杂质总含量不大于0.30％，并且单个未知杂质含量不得大于0.10％。而缬沙坦原料药中的杂质含量受其制备过程中所使用原料的质量情况影响较大，尤其是受原料正戊酰氯质量的影响更为显著。原料正戊酰氯的检测一般需要对其进行衍生，然后利用色谱来进行，往往造成其中的杂质不能被完全有效检测出来，从而可能传递到最终产品中。一旦缬沙坦杂质含量超过质量标准的规定的限度，就要求对其进行纯化。因此，确定经济、有效的缬沙坦纯化方法变得至关重要。
正戊酰氯中可能存在丁酰氯杂质和丙酰氯杂质，这两个杂质化学性质与正戊酰氯相似，会传递到缬沙坦成品中，形成丁酰基缬沙坦和丙酰基缬沙坦两个杂质，丁酰基缬沙坦和丙酰基缬沙坦两个杂质的化学结构式如下：
丁酰基缬沙坦和丙酰基缬沙坦两个杂质的结构与缬沙坦非常相似，理化性质也非常相近，若其含量超标，采用常规的溶解结晶精制过程很难将其去除。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种精制周期短、能耗低和收率高的降低缬沙坦中丁酰基缬沙坦和丙酰基缬沙坦杂质含量的精制方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种缬沙坦的精制方法，包括以下步骤：
(1)按1g：5～10ml的比例将缬沙坦粗品加到乙酸乙酯中加热溶解，按每1g缬沙坦粗品加入0.5～1.0g的比例加入氧化铝，于40～60℃保温搅拌3～5小时，过滤除去氧化铝；
(2)将正己烷加入(1)中得到的滤液中；
(3)抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合溶液洗涤，抽干，减压烘干，得固体17.0～19.0g，缬沙坦的HPLC纯度大于99.7％，丁酰基缬沙坦杂质(相对保留时间RRT＝0.8)含量小于0.15％，丙酰基缬沙坦杂质(相对保留时间RRT＝0.64)含量小于0.10％。
进一步地，步骤(1)中缬沙坦粗品与乙酸乙酯的比例为1g：7.5ml。
进一步地，步骤(1)中氧化铝是200～300目的中性氧化铝或者酸性氧化铝，缬沙坦粗品与氧化铝的比例为1g：0.75g。
进一步地，步骤(1)中保温温度为45～55℃，保温搅拌时间为4小时。
进一步地，步骤(2)中正己烷加入滤液的方法为：滤液于30～35℃搅拌至有固体析出后，再继续搅拌2小时，然后慢慢地加入正己烷，降温到20℃搅拌2小时；或者滤液与正己烷混合，搅拌均匀后，静置冷却到室温，然后冰箱中冷藏过夜，冷藏温度为0～10℃。
进一步地，步骤(2)中正己烷的体积用量为步骤(1)中所用乙酸乙酯体积的0.6倍。
进一步地，步骤(3)中相对保留时间是基于以下液相色谱检测条件的：色谱柱为Agilent TC-C18(4.6mm×150mm，5μm)或类似色谱柱，流动相为乙腈-水-冰醋酸(500：500：1)，流速为1.0ml/min，检测波长为225nm，柱温为30℃，进样量为10μl。
本发明利用氧化铝的选择性吸附作用来降低缬沙坦中丁酰基缬沙坦杂质和丙酰基缬沙坦杂质的含量，操作较简便，易于进行工业化应用。需要注意的是缬沙坦分子中有一个手性碳，在非固态情况下，受温度和环境酸碱度的影响有发生消旋的风险，须避免使用碱性氧化铝，吸附温度不宜超过60℃，吸附时间不宜超过5小时。
本发明涉及的缬沙坦精制方法是针对缬沙坦出现丁酰基缬沙坦和丙酰基缬沙坦杂质超标情况的补救处理手段，确保缬沙坦质量的根本方法在于对原辅材料质量和生产过程的严格控制。
本发明的有益效果是：缬沙坦粗品中丁酰基缬沙坦杂质含量为0.30～0.50％、丙酰基缬沙坦杂质含量为0.15～0.30％，通过采用本发明的精制方法能够有效降低缬沙坦中丁酰基缬沙坦和丙酰基缬沙坦杂质的含量，丁酰基缬沙坦杂质含量降至0.15％以下，丙酰基缬沙坦杂质含量降至0.10％以下，精制收率85～95％，操作简便，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
将20g缬沙坦粗品和150ml乙酸乙酯投入反应瓶，升温到45～55℃，固体全溶后加入200～300目的中性氧化铝15g，于45～55℃保温搅拌4小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，洗滤液合并。
洗滤液转入反应瓶中，在30～35℃搅拌至有固体析出后，继续搅拌2小时，然后慢慢滴加90ml正己烷，然后降温到20℃左右搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合液洗涤，抽干，减压烘干，得固体17.8g，缬沙坦的HPLC纯度为99.81％，丁酰基缬沙坦杂质含量为0.12％，丙酰基缬沙坦杂质含量为0.03％。
实施例2
将20g缬沙坦粗品和150ml乙酸乙酯投入反应瓶，升温到45～55℃，固体全溶后加入200～300目的酸性氧化铝15g，于45～55℃保温搅拌4小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，洗滤液合并。
洗滤液转入反应瓶中，在30～35℃搅拌至有固体析出后，继续搅拌2小时，然后慢慢滴加90ml正己烷，然后降温到20℃左右搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合液洗涤，抽干，减压烘干，得固体18.0g，缬沙坦的HPLC纯度为99.79％，丁酰基缬沙坦杂质含量为0.12％，丙酰基缬沙坦杂质含量为0.04％。
实施例3
将20g缬沙坦粗品和200ml乙酸乙酯投入反应瓶，升温到45～50℃，固体全溶后加入200～300目的中性氧化铝15g，于45～50℃保温搅拌4小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，洗滤液合并。
洗滤液转入反应瓶中，加入120ml正己烷，搅拌均匀后，静置慢慢冷却到室温，然后放冰箱中冷藏过夜，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合液洗涤，抽干，减压烘干，得固体17.5g，缬沙坦的HPLC纯度为99.82％，丁酰基缬沙坦杂质含量为0.11％，丙酰基缬沙坦杂质含量为0.03％。
实施例4
将20g缬沙坦粗品和200ml乙酸乙酯投入反应瓶，升温到45～50℃，固体全溶后加入200～300目的酸性氧化铝15g，于45～50℃保温搅拌4小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，洗滤液合并。
洗滤液转入反应瓶中，加入120ml正己烷，搅拌均匀后，静置慢慢冷却到室温，然后放冰箱中冷藏过夜，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合液洗涤，抽干，减压烘干，得固体17.5g，缬沙坦的HPLC纯度为99.80％，丁酰基缬沙坦杂质含量为0.11％，丙酰基缬沙坦杂质含量为0.03％。
实施例5
将20g缬沙坦粗品和150ml乙酸乙酯投入反应瓶，升温到45～55℃，固体全溶后加入200～300目的酸性氧化铝10g，于45～55℃保温搅拌4小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，洗滤液合并。
洗滤液转入反应瓶中，在30～35℃搅拌至有固体析出后，继续搅拌2小时，然后慢慢滴加90ml正己烷，然后降温到20℃左右搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合液洗涤，抽干，减压烘干，得固体17.9g，缬沙坦的HPLC纯度为99.76％，丁酰基缬沙坦杂质含量为0.14％，丙酰基缬沙坦杂质含量为0.06％。
实施例6
将20g缬沙坦粗品和150ml乙酸乙酯投入反应瓶，升温到45～55℃，固体全溶后加入200～300目的酸性氧化铝20g，于45～55℃保温搅拌4小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，洗滤液合并。
洗滤液转入反应瓶中，在30～35℃搅拌至有固体析出后，继续搅拌2小时，然后慢慢滴加90ml正己烷，然后降温到20℃左右搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合液洗涤，抽干，减压烘干，得固体17.6g，缬沙坦的HPLC纯度为99.78％，丁酰基缬沙坦杂质含量为0.13％，丙酰基缬沙坦杂质含量为0.05％。
实施例7
将20g缬沙坦粗品和150ml乙酸乙酯投入反应瓶，升温到45～55℃，固体全溶后加入200～300目的酸性氧化铝15g，于45～55℃保温搅拌3小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，抽干，洗滤液合并。
洗滤液转入反应瓶中，在30～35℃搅拌至有固体析出后，继续搅拌2小时，然后慢慢滴加90ml正己烷，然后降温到20℃左右搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合液洗涤，抽干，减压烘干，得固体18.4g，缬沙坦的HPLC纯度为99.86％，丁酰基缬沙坦杂质含量为0.10％，丙酰基缬沙坦杂质含量为0.03％。
以上实施例中缬沙坦粗品中的丁酰基缬沙坦杂质含量为0.30～0.50％(质量比)、丙酰基缬沙坦杂质含量为0.15～0.30％(质量比)，如果缬沙坦粗品中丁酰基缬沙坦杂质和丙酰基缬沙坦杂质含量更高，则应重复本发明的精制方法。

Claims (7)

1.一种缬沙坦的精制方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)按1g：5～10ml的比例将缬沙坦粗品加到乙酸乙酯中加热溶解，按每1g缬沙坦粗品加入0.5～1.0g的比例加入氧化铝，于40～60℃保温搅拌3～5小时，过滤除去氧化铝；
(2)将正己烷加入(1)中得到的滤液中；
(3)抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷＝1：1(体积比)的混合溶液洗涤，抽干，减压烘干，得固体17.0～19.0g，缬沙坦的HPLC纯度大于99.7％，丁酰基缬沙坦杂质(相对保留时间RRT＝0.8)含量小于0.15％，丙酰基缬沙坦杂质(相对保留时间RRT＝0.64)含量小于0.10％。
2.如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤(1)中缬沙坦粗品与乙酸乙酯的比例为1g：7.5ml。
3.如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤(1)中氧化铝是200～300目的中性氧化铝或者酸性氧化铝，缬沙坦粗品与氧化铝的比例为1g：0.75g。
4.如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤(1)中保温温度为45～55℃，保温搅拌时间为4小时。
5.如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤(2)中正己烷加入滤液的方法为：滤液于30～35℃搅拌至有固体析出后，再继续搅拌2小时，然后慢慢地加入正己烷，降温到20℃搅拌2小时；或者滤液与正己烷混合，搅拌均匀后，静置冷却到室温，然后冰箱中冷藏过夜，冷藏温度为0～10℃。
6.如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤(2)中正己烷的体积用量为步骤(1)中所用乙酸乙酯体积的0.6倍。
7.如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤(3)中相对保留时间是基于以下液相色谱检测条件的：色谱柱为Agi lent TC-C18(4.6mm×150mm，5μm)或类似色谱柱，流动相为乙腈-水-冰醋酸(500：500：1)，流速为1.0ml/min，检测波长为225nm，柱温为30℃，进样量为10μl。
CN201410612136.8A 2014-11-04 2014-11-04 缬沙坦的精制方法 Active CN104402838B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410612136.8A CN104402838B (zh) 2014-11-04 2014-11-04 缬沙坦的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410612136.8A CN104402838B (zh) 2014-11-04 2014-11-04 缬沙坦的精制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104402838A true CN104402838A (zh) 2015-03-11
CN104402838B CN104402838B (zh) 2016-06-15

Family

ID=52640518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410612136.8A Active CN104402838B (zh) 2014-11-04 2014-11-04 缬沙坦的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104402838B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744389A (zh) * 2015-03-12 2015-07-01 常州康丽制药有限公司 从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法
CN106008384A (zh) * 2016-08-04 2016-10-12 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦的精制方法
CN106349179A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 安徽省虹升生物股份有限公司 一种缬沙坦的精炼方法
CN108047152A (zh) * 2017-12-12 2018-05-18 湖南千金协力药业有限公司 一种缬沙坦的精制方法
CN108732279A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 齐鲁制药有限公司 一种利用hplc法分析测定缬沙坦中基因毒性杂质的方法
CN111103252A (zh) * 2019-12-18 2020-05-05 上海微谱化工技术服务有限公司 一种沙坦类药物的结构表征方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367772A (zh) * 2008-10-06 2009-02-18 北京赛科药业有限责任公司 缬沙坦杂质的控制方法
CN102093302A (zh) * 2011-01-28 2011-06-15 海南美兰史克制药有限公司 缬沙坦化合物及其新制法
CN102617497A (zh) * 2012-02-27 2012-08-01 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦的精制方法
CN103086993A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦的结晶方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367772A (zh) * 2008-10-06 2009-02-18 北京赛科药业有限责任公司 缬沙坦杂质的控制方法
CN102093302A (zh) * 2011-01-28 2011-06-15 海南美兰史克制药有限公司 缬沙坦化合物及其新制法
CN102617497A (zh) * 2012-02-27 2012-08-01 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦的精制方法
CN103086993A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦的结晶方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744389A (zh) * 2015-03-12 2015-07-01 常州康丽制药有限公司 从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法
CN106008384A (zh) * 2016-08-04 2016-10-12 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦的精制方法
CN106349179A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 安徽省虹升生物股份有限公司 一种缬沙坦的精炼方法
CN108732279A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 齐鲁制药有限公司 一种利用hplc法分析测定缬沙坦中基因毒性杂质的方法
CN108047152A (zh) * 2017-12-12 2018-05-18 湖南千金协力药业有限公司 一种缬沙坦的精制方法
CN111103252A (zh) * 2019-12-18 2020-05-05 上海微谱化工技术服务有限公司 一种沙坦类药物的结构表征方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104402838B (zh) 2016-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104402838A (zh) 缬沙坦的精制方法
CN102391200B (zh) 一种高纯度缬沙坦的制备方法
CN102558182B (zh) 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
CN103613558A (zh) 一种缬沙坦的制备方法
CN102093302B (zh) 缬沙坦化合物及其制法
CN103435567B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN103420979B (zh) 埃索美拉唑钠的精制方法
CN105348262B (zh) 一种制备达比加群酯的改进方法
CN102584693B (zh) 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法
CN103923168A (zh) 一种阿加曲班一水合物的制备方法
CN105481856A (zh) 一种帕利哌酮的制备方法
CN103360411A (zh) 依维莫司结晶提纯方法
CN102432516B (zh) 奥拉西坦的精制方法
CN102807572B (zh) 一种哌拉西林钠的精制方法
CN108997209B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN102993169A (zh) 来那度胺粗品的精制方法
CN103183602A (zh) 2,2-二丙基丙二酸的结晶方法
CN102391259A (zh) 一种硝呋太尔化合物及其制法
CN102746244B (zh) 一种奥替拉西钾的精制方法
CN104744389A (zh) 从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法
CN103896917B (zh) 一种埃索美拉唑钠的精制方法
CN103772256A (zh) 一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法
CN113045611A (zh) 一种高纯度盐酸林可霉素的制备方法
CN104610158A (zh) 一种恩杂鲁胺的精制方法
CN101747316B (zh) 高纯度的雷奈酸锶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 213105 Changzhou, Wujin District, Luoyang City, Dai Dai Street

Patentee after: Kang Li (Changzhou) Medicine Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: 213105 Changzhou, Wujin District, Luoyang City, Dai Dai Street

Patentee before: Changzhou Kangli Pharmaceutical Co., Ltd.