CN103896917B - 一种埃索美拉唑钠的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明采用混合溶剂重结晶的方法对埃索美拉唑钠粗品进行精制，该方法操作简便、产品纯度高、单一杂质含量低（砜＜0.1%）、收率高、更适合于工业化大生产的埃索美拉唑钠的精制方法。

Description

一种埃索美拉唑钠的精制方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的精制方法。
背景技术
埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium），化学名为S-5-甲氧基-2-｛[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，是由阿斯利康公司研发的首个应用于临床的质子泵抑制剂奥美拉唑的单一对映体S-（-）-奥美拉唑的钠盐。该药主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎以及胃炎的治疗。与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，对胃黏膜也有一定保护作用，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。国内外许多文献报道了其制备方法，但涉及到具体的精制方法的文献较少。
在国际专利WO03/089408中单纯用丙酮作溶剂精制埃索美拉唑钠，同时加入0.7%的氯化钠溶液以除去杂质砜，但丙酮对埃索美拉唑钠的溶解性较小，该法精制过程中埃索美拉唑钠始终未全溶，不能有效去除杂质，产品中的砜仅＜0.2%，即使二次精制也不能将砜降到0.1%以下，同时少量水的存在使产品的颜色较深。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明经过大量实验摸索，找到了一种操作简便、产品纯度高、单一杂质含量低（砜＜0.1%）、收率高、更适合于工业化大生产的埃索美拉唑钠的精制方法。
该方法包括如下步骤：
1）溶解：将埃索美拉唑钠粗品溶解于混合溶剂A和B中，加热回流至埃索美拉唑钠全溶；
2）析晶：缓慢降温至20～60℃，加入晶种，边搅拌边继续降温至温度T1为-20～10℃，保温时间t1为1～10h；
3）过滤、干燥；
混合溶剂中A为醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种；B为酮类或酯类溶剂，优选丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。
精制过程若单纯用A，埃索美拉唑钠的溶解度大，但该溶解度受温度影响较小，温控析晶较为困难；若单纯用B，埃索美拉唑钠的溶解度过小，溶剂使用量过大，增加精制成本，且不利于去除其中的杂质砜。所以通过试验摸索，得到上述精制效果较好的混合溶剂。
混合溶剂用量为：埃索美拉唑钠粗品：A：B=1：1：5～15（w/v/v），优选埃索美拉唑钠粗品：甲醇：丙酮=1：1：5～15（w/v/v）或埃索美拉唑钠粗品：乙醇：丙酮=1：1：5～15（w/v/v），进一步优选埃索美拉唑钠粗品：乙醇：丙酮=1：1：10。
T1优选为0～10℃；
t1过短，析晶不完全，导致埃索美拉唑钠收率降低，t1过长，过多杂质吸附在结晶上，导致埃索美拉唑钠的纯度降低，因此t1优选为1～10h；
析晶过程中的降温速度控制在10-60℃/h，降温速度过快，所得颗粒较大，溶解包夹杂质，降温速度过缓，析晶容易吸附杂质，影响产品纯度。
所述的溶解过程中，还可以在将埃索美拉唑钠粗品溶解后加入活性炭，回流30min，热滤后，继续第2）步骤。
所述晶种最好为光学纯度和含量均大于99.9%的埃索美拉唑钠；
所述步骤3）中的过滤、干燥，为常规的过滤干燥方法即可满足。
本发明与以往文献相比具有如下显著优势：
1、产品纯度高，杂质砜的含量降到0.1%以下，其它单杂也均小于0.1%，总杂小于0.2%，所得埃索美拉唑钠的质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210；
2、通过调节混合溶剂中A和B的比例，来寻求精制收率与纯度之间的平衡，保证产品质量的前提下，使精制收率较高，达85%以上；
3、本发明所提供的结晶方法，简单易控，适合大生产，成本较低。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明包括但不限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求范围内所做出的某些改变或调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：98.9%，砜：0.6%，ee%：99.4%）。，加入甲醇50mL和丙酮250ml的混合溶剂，搅拌加热，回流0.5h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至0～10℃析晶6小时，过滤，丙酮50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠42.7g，精制收率：85.4%，HPLC：99.9%，砜：0.06%，ee%：99.8%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例2
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：98.7%，砜：0.7%，ee%：99.4%），加入甲醇50mL和丙酮750ml的混合溶剂，搅拌加热，回流1.5h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至-10～0℃析晶5小时，过滤，丙酮50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠43.1g，精制收率：86.2%，HPLC：99.8%，砜：0.05%，ee%：99.7%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例3
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：99.0%，砜：0.4%，ee%：99.5%），加入甲醇50mL和丙酮500ml的混合溶剂，搅拌加热，回流2.5h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至0～10℃析晶6小时，过滤，丙酮50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠44.0g，精制收率：88.0%，HPLC：99.9%，砜：0.06%，ee%：99.9%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例4
在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：99.1%，砜：0.5%，ee%：99.2%），加入乙醇50mL和丙酮250ml的混合溶剂，搅拌加热，回流0.5h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至-15～-5℃析晶8小时，过滤，丙酮50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠44.6g，精制收率：89.2%，HPLC：99.8%，砜：0.04%，ee%：99.7%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例5
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g(HPLC：98.8%，砜：0.7%，ee%：98.9%)，加入乙醇50mL和丙酮750ml的混合溶剂，搅拌加热，回流2h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至-5～5℃析晶4小时，过滤，丙酮50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠44.4g，精制收率：88.8%，HPLC：99.7%，砜：0.05%，ee%：99.7%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例6
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：99.3%，砜：0.4%，ee%：99.3%），加入乙醇50mL和丙酮500ml的混合溶剂，搅拌加热，回流2h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至0～10℃析晶6小时，过滤，丙酮50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠44.9g，精制收率：89.8%，HPLC：99.9%，砜：0.06%，ee%：99.9%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例7
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：98.7%，砜：0.7%，ee%：99.2%），加入甲醇50mL和2-丁酮750ml的混合溶剂，搅拌加热，回流2.5h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至0～10℃析晶6小时，过滤，2-丁酮50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠42.8g，精制收率：85.6%，HPLC：99.8%，砜：0.07%，ee%：99.8%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例8
在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：99.0%，砜：0.6%，ee%：99.2%），加入乙醇50mL和乙酸乙酯250ml的混合溶剂，搅拌加热，回流2h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至-15～5℃析晶10小时，过滤，乙酸乙酯50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠43.2g，精制收率：86.4%，HPLC：99.9%，砜：0.05%，ee%：99.8%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例9
在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：99.3%，砜：0.4%，ee%：99.4%），加入正丙醇50mL和丙酮250ml的混合溶剂，搅拌加热，回流2h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至0～10℃析晶6小时，过滤，丙酮50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠42.9g，精制收率：85.8%，HPLC：99.8%，砜：0.04%，ee%：99.8%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例10
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：99.0%，砜：0.6%，ee%：99.5%），加入异丙醇50mL和乙酸乙酯500ml的混合溶剂，搅拌加热，回流2.5h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至-5～5℃析晶3小时，过滤，乙酸乙酯50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠43.1g，精制收率：86.2%，HPLC：99.9%，砜：0.06%，ee%：99.8%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。
实施例11
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入埃索美拉唑钠粗品50.0g（HPLC：99.1%，砜：0.7%，ee%：99.3%），加入乙醇50mL和乙酸异丙酯500ml的混合溶剂，搅拌加热，回流2h固体全溶，稍冷，加入活性炭1.0g，搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液缓慢降温至35～45℃，加入晶种，搅拌冷却至0～10℃析晶6小时，过滤，乙酸异丙酯50mL×2洗涤滤饼，滤饼35～45℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得埃索美拉唑钠43.3g，精制收率：86.6%，HPLC：99.7%，砜：0.06%，ee%：99.8%，质量符合埃索美拉唑钠进口标准JX20080210。

Claims (3)

1.一种埃索美拉唑钠的精制方法，该方法包括如下步骤：
1）溶解：将埃索美拉唑钠粗品溶解于混合溶剂乙醇和丙酮中，加热回流至埃索美拉唑钠全溶；
2）析晶：缓慢降温至20~60℃，加入晶种，边搅拌边继续降温至温度T1为0~10℃，保温时间t1为1~10h；
3）过滤、干燥；
其中，各物质的用量为埃索美拉唑钠粗品：乙醇：丙酮=1:1:10；
所述的析晶过程中的降温速度控制在10~60℃/h。
2.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的精制方法，其特征在于：所述的晶种为光学纯度和含量均大于99.9%的埃索美拉唑钠。
3.如权利要求1或2所述一种埃索美拉唑钠的精制方法，其特征在于：所述的溶解过程中，在将埃索美拉唑钠粗品溶解后加入活性炭，回流，热滤后，继续第2）步骤。
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