CN102089296A - 高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型 - Google Patents

Abstract

制备埃索美拉唑钠的方法，其包括下列步骤：提供埃索美拉唑钠在主要是甲醇或只有甲醇组成的溶剂中的溶液，和埃索美拉唑钠从所述溶液中沉淀或结晶。埃索美拉唑钠优选从纯形式的中性外消旋体通过手性色谱使用基于甲醇的流动相，并随后与钠源反应而获得。埃索美拉唑钠的新晶型和半晶型可被重复提供，并且是物理稳定和高纯度的晶型。

Description

高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型

发明领域

本发明属于医药工业领域并涉及制备高化学纯度埃索美拉唑钠及其加入至最终剂型的方法。本发明的方法还发现埃索美拉唑钠盐的两种新的晶型。

发明背景

化合物奥美拉唑(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)是熟知的有效的胃酸分泌抑制剂，并用作抗溃疡药。奥美拉唑有如下显示的两个对映体形式R-奥美拉唑和S-奥美拉唑，并且通常以消旋混合物形式存在。埃索美拉唑通常指S-对映体，据称具有改善的药动学性质，其具有较低程度个体间变异性的改善的治疗特性(见WO94/27988)。

对映体及其混合物，包括消旋体在非手性环境中在液体和气体状态的化学反应性与物理性质的方面表现得相同或相似。但是固态形式的消旋体和对映体的物理-化学性质显著不同，并且它们不能从各自彼此间自动地被预测。例如，中性形式的消旋体奥美拉唑是很好的结晶化合物，同时中性的埃索美拉唑常为半固体，并且需要特殊处理以获得易于分离和稳定的结晶(WO 98/28294)。因此药学上可应用形式的埃索美拉唑是其镁盐(WO98/54171)，其是比中性形式更好的结晶，也是消旋体奥美拉唑主要的上市形式。不易于得到固体状态意味着缺少通过重结晶纯化的有效的纯化工具。中性奥美拉唑超过99.94％的非常高的化学纯度消旋体可以相对简单的方法得到(US 6191148)，同时埃索美拉唑的纯化需要其他方法。最有效的工具之一是好的结晶钾盐，其在许多文献中用于埃索美拉唑镁盐的制备(WO 00/44744，WO 06/001753)。

埃索美拉唑可通过立体选择性化学反应或通过从消旋体中分离S-对映体制备。前手性硫化物的催化立体选择性氧化首先在WO 96/02535中被公开。在该反应中相对复杂的试剂混合物，后来发表的可替换方法需要有效的纯化方法以消除无机和有机杂质，特别是过氧化的砜。通过非对映体衍生物分离对映体被公开在WO 92/08716和WO 05/105786中，衍生化基团的断裂可能产生必须除去的新杂质。也描述了手性色谱分离(WO05/105786，WO 07/071753)。

由于钠盐在水中极好的溶解度，可注射形式的奥美拉唑使用钠盐。高纯度的消旋体奥美拉唑的钠盐可简单地从非常纯的中性形式制备，并且仅关注如何制备所采用的最稳定的物理形式。因为非常纯的中性形式的埃索美拉唑用与埃索美拉唑钠相似的方法不易得到。从非常纯的钾盐通过直接再沉淀的制备方法非常适于制备镁盐(WO 05/105786)，但是这种方法因为钠盐的溶解度更好因而不能制备钠盐。应该将盐再酸化制备中性的中间体，但这样易于再产生新杂质，因为奥美拉唑在酸性条件下不稳定，并且至少发生变色。

埃索美拉唑钠首先公开在WO 94/027988，从甲苯和2-丁酮混合物中的粗品埃索美拉唑在分离出衍生化的非对映异构体并在酸性条件下将衍生化基团去除而制备。甲苯不是非常适合作为最后步骤的溶剂，并且该方法不能确保无机杂质的去除。

WO 01/014367描述了在立体选择性氧化后从粗品埃索美拉唑在THF中制备埃索美拉唑钠。该溶剂具有与甲苯相似的缺陷。

WO 03/089408、WO 04/052882和WO 07/013743公开了从甲基异丁基酮制备埃索美拉唑钠，并试图通过从丙酮中结晶或分别在乙腈中蒸煮纯化粗品。纯度达到99.8％和85％。

WO 06/001753公开了从钾盐起始的三种新的晶型的制备。酸化后为了获得中性埃索美拉唑，再次使用甲苯。WO 06/001755描述了制备另一种新的多晶型物B，但是这种方法不适合工业化。它应用了水从相当浓的水溶液中的自然挥发。

专利申请US 2007/0259921首次显示了制备非常纯的埃索美拉唑，但是在非常纯的起始中性埃索美拉唑及其意义方面没有涉及。另外，晶型J，其是易于转变为晶型K的最纯的晶型，但是在物理形式之间的互变性不能确保方法可重现。其他描述的晶型纯度更差。

因此，仍需要通过确保稳定的物理形式的可重现的方法制备高纯度埃索美拉唑钠。

发明概述

本发明提供了以下方面、主题和优选的实施方案，其分别单独使用或组合使用，对以可重现的方式制备高纯度埃索美拉唑钠有贡献，并提供了稳定物理形式的埃索美拉唑钠。

(1)埃索美拉唑钠的晶型，其XRD衍射在5.7°的2θ处有显著的单一峰，其余曲线为平的，无显著的峰，显示该晶型为半结晶态，优选通过如图3所示的XRD衍射图表征。

本文使用的术语“无显著的峰”意思是，除了指明的单一显著峰外，XRD衍射图谱未显示出结晶结构的典型峰，而是无定形物质典型的曲线。

该晶型被指定为“晶型Q”，并且更具体地显示了从以下的第(3)或(4)条定义的晶型、优选晶型P转变衍生成的特别纯且物理稳定的结晶埃索美拉唑钠的具体晶型的非限制性实施例，该晶型具有独特的半结晶晶体结构。

(2)根据第(1)条的埃索美拉唑钠的晶型，HPLC纯度至少为99.00％，优选至少99.90％，更优选至少99.95％。该优选的晶型表明了本发明提供的晶型Q，可能实现特别纯的埃索美拉唑钠晶型。

(3)埃索美拉唑钠的晶型包含5-15重量％的甲醇、优选8-10％的甲醇。甲醇含量可通过分析确定(一般通过GC测定)。

根据本发明的这一方面，令人惊异地发现，包含受控但显著量的甲醇的埃索美拉唑钠的晶型确保了重现性，并维持了有益的晶体结构，借此避免不同晶型的埃索美拉唑钠之间的互变。

本发明的当前的晶型可另外包含非甲醇的不同的溶剂，例如，选自共溶剂、功能性添加剂或例如上文提及的酯类及醚类、或其混合物的反溶剂，但通常量比甲醇低。但是，尽管提供了结晶结构保护，本发明当前的晶型可被充分地转变为另一种新的、物理稳定且特别纯的埃索美拉唑钠。

(4)埃索美拉唑钠的晶型，其特征为在XRD衍射图中2θ值为6.2、14.7、15.5、16.3、18.5、23.2、24.0、24.9的峰，指定的2θ是准确的或为±0.2°，优选通过图1所示的XRD衍射图表征。

该晶型被指定为“晶型P”，并且是指更具体地显示了具体晶型的结晶埃索美拉唑钠的非限制性实施例，尤其为一种上文第(3)条所定义的可从甲醇溶剂化衍生的一种晶型。

(5)第(3)或(4)条的晶型作为制备高纯度埃索美拉唑钠中间体的用途。

本文使用的术语“高纯度”是指化学或色谱(HPLC面积％)纯度至少99.00％，优选至少99.90％，更优选至少99.95％。术语包括纯度高达实际上100.0面积％色谱纯度。术语“高纯”也可包括溶剂水平，特别是甲醇被降低，优选至低于0.5％(w/w)的特征。

(6)包含以上第(1)至(4)条所定义的任意一种晶型的混合物埃索美拉唑钠的制备。

(7)制备埃索美拉唑钠的方法，其包括下列步骤：

提供埃索美拉唑钠在主要是甲醇或只有甲醇组成的溶剂中的溶液，和埃索美拉唑钠从所述溶液中沉淀或结晶。

根据本发明的一方面的这一方法的概念，可提供埃索美拉唑钠的新的晶型，包括具体的晶型，例如本文进一步描述的晶型P和晶型Q，但如果不需要以下这些传统的晶型，则可排除晶型J、K、L和N和以上提及的其他从前已知的晶型。

本文使用的术语“溶剂组成主要为甲醇”是指多于50v/v-％、优选多于75v/v-％、更优选甲醇至少99v/v-％。溶液相的剩余部分可包括适宜的共溶剂，例如其他烷醇类像乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇、水；反溶剂例如甲基叔丁基醚、乙醚和乙酸乙酯，功能性添加剂例如以下详细描述的那些等。所述溶剂可优选地由主要为甲醇和剩余的为乙醇的混合物，更优选仅为甲醇，任选仅加以功能性添加剂。

根据本发明的这一概念，可形成埃索美拉唑钠甲醇溶剂合物和/或甲醇加成物。可获得的结晶产物包括受控、但显著量的甲醇，其起到稳定周围环境以保持结晶结构。另外，埃索美拉唑钠的甲醇溶剂合物或加成物可以可靠地并重复地被转变为其他稳定的和非互变的晶型，特别是下文描述的晶型Q。

(8)根据第(7)条的方法，其中埃索美拉唑钠已被从中性消旋奥美拉唑通过手性柱色谱使用主要为甲醇或仅有甲醇的流动相进行制备。

本文使用的术语“主要为甲醇的流动相”意思是多于50v/v-％、优选多于75v/v-％、更优选基本上为甲醇至少99v/v-％。剩余的流动性可以是适宜的共溶剂，例如其他烷醇，像乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇，水；功能性添加剂例如以下详细描述的那些等。流动相可优选主要为甲醇、剩余为乙醇的混合物，更优选为仅有甲醇，任选仅加以功能性添加剂。

手性色谱实际上完全去除了不想要的R-型对映体。对映体纯的埃索美拉唑优选通过手性色谱的条件可有利地与根据以上第(7)条的基本概念组合，因为根据本发明，基于甲醇的溶液和特别是仅有甲醇作为流动相已为进一步处理确保埃索美拉唑适当的溶剂环境。在基于甲醇的溶液中，中性埃索美拉唑可能易于转变为埃索美拉唑钠，并将接受根据下文描述的进一步处理。

(9)根据第(7)或第(8)条的方法，其中埃索美拉唑钠通过中性埃索美拉唑与钠源接触获得，优选其中的中性埃索美拉唑与溶解于甲醇的钠源接触。

这确保埃索美拉唑中性形式向钠盐形式的转化是可靠的、稳健的和有效的。

(10)根据第(7)至(9)条中的任意一条的方法，其中埃索美拉唑钠在甲醇中的溶液在进行沉淀或结晶步骤之前进行浓缩。该方法提供了有效的沉淀或结晶，如果需要甚至可从室温开始，且令人惊讶地直接来自主要或仅仅包含甲醇而不需要加入其它溶剂的溶液。

(11)根据第(7)至(10)条中的任意一条的方法，其中埃索美拉唑钠晶种用于结晶。该方法增加了所需晶型的结晶效率和形成。例如，优选地，本发明的晶型P的晶种有效地形成了特别纯的埃索美拉唑钠晶型P。

(12)根据第(7)条至第(11)条中的任意一条的方法，其中沉淀或结晶步骤是从上文所述的溶液中进行的，所述溶液被浓缩，其包含埃索美拉唑钠100至1000g/L，优选200至500g/L，更优选250至350g/L。有效的沉淀或结晶是可能做到的，令人惊异地甚至无需加新的溶剂例如前文提到的(反)溶剂。

(13)根据第(7)条至(12)条中的任意一条的方法，其中沉淀或结晶步骤是在超声照射处理下进行的。以此方式，可能从以上描述的任选浓缩的溶液中直接得到本发明的晶型Q。

(14)制备埃索美拉唑钠的方法，其包括以下步骤：

a)提供中性的消旋体奥美拉唑，

b)通过手性柱色谱使用主要由甲醇或仅由甲醇组成的流动相从中性消旋体奥美拉唑分离对映体，

c)从手性柱色谱得到包含埃索美拉唑(洗脱物)组分的浓缩液，

d)钠源加至步骤c)的浓缩组分中，

e)步骤d)后，任选另外浓缩或/和任选加入选自酯类和醚类或其混合物的新溶剂，

f)钠盐从步骤d)或e)后得到的溶液中沉淀或结晶，

g)步骤f)后回收埃索美拉唑钠。

本发明的这一方面提供了特别有效的方法步骤的组合，以从中性消旋的奥美拉唑重复得到纯的和物理上稳定的埃索美拉唑钠。

(15)根据(14)的方法，其中对于分离对映体的步骤，溶于作为主要的或唯一的溶剂的甲醇的中性消旋体奥美拉唑被载于手性色谱柱上。

作为主要由甲醇组成的溶剂或仅由甲醇组成的溶剂，参阅上述第(7)条的描述。

(16)根据第(14)或(15)条的方法，其中回收步骤包括

●沉淀或结晶的固体物质的分离，优选通过过滤或离心，

●任选干燥固体物质，优选在减压下。

(17)根据前面第(7)至(16)条中的任意一条的方法，其中中性消旋体奥美拉唑或中性埃索美拉唑用作起始化合物，其化学纯度至少99.0％，优选至少99.8％，更优选至少99.9％。

已令人惊异地发现如果未注意用高纯度起始，残留杂质量不再能够肯定在处理埃索美拉唑钠的最后步骤去除，例如，最终沉淀或结晶步骤或其他纯化或分离步骤，并且因此残留杂质的量不可避免地仍然存在。当如所指明的那样用已经基本上纯的起始化合物，可另外优化后面溶剂的选择，得到晶型，而不是在结晶/沉淀要求和分离杂质方面进行折中。

(18)根据前面第(7)至(17)条的任意一条的方法，其中将碱性物质加至基于甲醇的溶剂或流动相作为功能性添加剂，优选的量不多于0.1v/v％，更优选不多于0.05v/v％。优选胺化合物，更优选烷基胺类，最优选使用二乙胺。

该优选的实施方案保护消旋体奥美拉唑起始化合物或埃索美拉唑在处理期间的酸催化降解。

(19)改变埃索美拉唑钠晶型的方法是通过在包含水蒸气的气氛中减压下干燥所制备的埃索美拉唑钠而进行的。

根据本发明的这一有益方面，埃索美拉唑钠的晶型，适宜地选自不成熟的晶型、溶剂化形式、加成物形式、水合物形式等，可通过这一仔细的和受控的湿法干燥成为改善的晶型，所述的晶型选自成熟的、稳定的、无溶剂、无加成物形式，晶型包含改变水含量的结晶埃索美拉唑钠，并特别是纯度升高的埃索美拉唑钠晶型，更优选为特别纯的。其他晶型的埃索美拉唑钠的转变是可行的，这一方法优选适用于晶型P向晶型Q的转变。根据本发明的这一方法优选在惰性气氛中进行，例如在湿气饱和的氮气流下。在本发明的这一优选方面中，确信原来观察到的化学/色谱纯度未下降。

(20)包含根据第(1)至(4)和(6)条中的任意一条的埃索美拉唑晶型和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。

(21)包含根据第(7)至(18)条中任意一条的方法制备的埃索美拉唑钠和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。

(22)根据第(1)至(4)和(6)条中的任意一条的埃索美拉唑钠的晶型、或根据第(20)或(21)条的药物制剂用于制备预防和/或治疗胃肠道炎性疾病或病症的药物的用途。根据本发明的埃索美拉唑钠晶型和药物制剂特别适宜作为抗溃疡药。

(23)根据第(7)至(18)条中任意一条的方法制备的埃索美拉唑钠用于制备预防和/或治疗胃肠道炎性疾病或病症的药物的用途。

(24)根据第(23)条的用途，其中药物是根据第(1)至(4)条和(6)条中的任意一条通过溶解或分散埃索美拉唑钠的晶型进行制备的，或药物是根据第(20)或(21)条在水性介质中将溶液或分散体冻干获得药物产品的药物制剂。

优选地水性介质是无菌的和无热原的水，并且更优选的是至少一种物质，其选自稳定剂、缓冲剂和被加至水性介质中的添加剂，并且将混合物冻干得到无定形粉末的小瓶，其在用前溶于制备的液体中。

附图简述

图1是埃索美拉唑钠晶型P的X-射线粉末衍射图。

图2是埃索美拉唑钠晶型Q和包括晶型P的晶型混合物的X-射线粉末衍射图。

图3是埃索美拉唑钠晶型Q的X-射线粉末衍射图。

图4是根据现有技术方法制备的无定形埃索美拉唑钠的X-射线粉末衍射图。

图5显示了埃索美拉唑钠晶型P的DSC曲线。

图6显示了埃索美拉唑钠晶型Q的DSC曲线。

图7显示了根据现有技术方法制备的无定形埃索美拉唑钠的DSC曲线。

发明详述

本发明的显著优点在于埃索美拉唑钠的新晶型和半晶型可提供重现的和物理学稳定的且高纯度的晶型。

本发明现在详细描述进一步优选的和更有利的实施方案和实施例，呈现它们仅是为了阐释的目的而不应理解为限制本发明的范围。

本发明方法优选的、特别的实施方案涉及埃索美拉唑钠从化学纯度至少99.9％的中性消旋体的奥美拉唑起始的制备，并包括以下步骤：

●通过手性柱色谱使用甲醇作为流动相的对映体分离，

●主要组分(洗脱物)的浓缩，

●钠源加至浓缩的组分，

●钠盐从溶液中沉淀，任选在浓缩或/和任选加入选自酯类和醚类或其混合物的新溶剂后，

●分离的固体物质经过滤分离，

●在水汽的气氛下减压干燥固体物质。

纯度至少99.9％的起始中性奥美拉唑是可商购得到的。

奥美拉唑优选的色谱分离为对映体纯或光学富集的异构体可通过用能够手性识别和溶剂解吸附(流动相)的手性固定相(CPS)的柱色谱实现。在专利申请WO 03/051867和WO 07/071753中呈现了可行的方法。后一参考文献使用了独特的溶剂甲醇作为流动相是高度优选的，但整个分离过程集中在镁盐的制备，其在甲醇中比钠盐溶解得差。尚不了解从甲醇中分离埃索美拉唑钠。先前认为甲醇应被另一种溶剂替代，通过蒸发彻底去除并加入第二种溶剂至残留物中，或通过与第二种溶剂共蒸馏(US2007/0259921)。

因此本实施方案的方法优选地使用了多糖包衣的CPS色谱系统(ChiralPak AD)作为固定相，且流动相是主要由甲醇和优选仅由甲醇组成的。从手性色谱获得的埃索美拉唑然后如所描述的那样进一步在基于甲醇的溶液中被处理。通过使用基于甲醇的流动相在PHPLC中分离，得到奥美拉唑对映体的良好选择性，还提供了奥美拉唑样品在流动相的高溶解度。这些流动相性质允许高浓度的样品被注射入色谱柱，因此有较高的负荷容量和分离效率。该体系提供了非常高的保留时间重现性，且主要组分可根据固定时间窗收集。对映体的分离取决于柱长；350mm的长度实际上完全除去了R-型对映体，优选应当达到至少99.7％的对映体纯度。此外色谱柱还另外去除了一些其他化学杂质。例如，它从起始奥美拉唑纯度99.90％改善至洗脱物中的99.95％以上。

中性奥美拉唑和埃索美拉唑在甚至催化剂量的酸存在下是不稳定的。为了确保更长的稳定性，并保持高的化学纯度，优选加入微量的碱。优选使用烷基胺类，更优选加入二乙胺，分别以少量加入，优选不超过0.1v/v％，更优选不超过0.05v/v％。

收集到的S-奥美拉唑洗脱物然后优选地通过溶剂蒸馏浓缩至较小体积，优选至浓度为50至500g/l，更优选为100至300g/l。然后，优选将钠源的甲醇溶液，适宜地选自甲醇钠和氢氧化钠，加至中性S-奥美拉唑浓缩物中。甲醇钠溶液可有效地通过溶解固体甲醇钠制备，较高的醇氧化物优选叔丁基氧化物，氨基钠或硅烷化酰胺钠，在甲醇中的氢氧化钠，或通过甲醇与元素钠反应。优选地，钠源例如甲醇钠或氢氧化钠用量为每1当量埃索美拉唑0.9-1.5当量，优选1.0-1.1当量。混合物可在10℃至40℃之间的温度下，优选在室温下搅拌。反应时间可以在10分钟和2小时的范围内，优选反应时间在0.5和1小时之间。

得到的溶液然后优选再次浓缩至反应前的相同体积，优选在250g/L以下。与前面的文献预期的相反，埃索美拉唑钠在室温下无需加入新溶剂即开始沉淀。为了改善沉淀，然后优选将混合物冷却至15℃以下，优选至0℃以下，并搅拌15min至10h，优选0.5至1h。可最终将结晶滤出，或离心出来，并在20-45℃，优选在30-35℃减压干燥。

我们惊异地发现得到的晶型与任何已知的晶型不同，另外，与包含甲醇的介质中得到的所有晶型不同(见WO 06/001753中描述的晶型C，和US 2007/0259921中描述的晶型J、K、L、M、N)。特别优选的新的晶型，称作晶型P，在XRD衍射图谱中显示清楚的衍射峰，如图1所示，由2θ值6.2、14.7、15.5、16.3、18.5、23.2、24.0、24.9表征。

晶型P的DSC分析显示了在60和110℃之间宽的吸热转变，其可能显示了溶剂的蒸发，任选去溶剂化，和在175至190℃之间的放热转变(图5)。

包含甲醇的新的晶型，特别是优选的晶型P包含显著量的甲醇，其不能通过常规干燥被去除。这些结晶不能被视为简单的湿产品，因为甲醇是保持结晶结构的必要因素。但是，甲醇的百分含量变化程度很大并且不能以个位的当量数表示；因此这种组合物可能应以加成物表示，而不是溶剂合物表示。在干燥产物中的甲醇的确定量为5-15％，优选8-10％。但是当甲醇的含量落在低值时，结晶结构将崩塌，物理形式改变。

在制备含甲醇的埃索美拉唑钠例如晶型P期间，可加入反溶剂以便改善产品的产率。令人惊异地，一些反溶剂，特别是选自酯类和醚类的那些，优选甲基叔丁基醚、乙醚和乙酸乙酯，未改变晶型，并且保持上述中甲醇的含量和所需的间隔。但是一些其他反溶剂，例如选自酮类的那些溶剂，导致产物为不同晶型的不确定的混合物；例如丙酮的加入得到在衍射图中显示晶型J和K的元素，并且有较低量的甲醇。为了保持本方法的重现性应当避免这些溶剂。

甲醇的去除可通过在湿气氛下干燥进行。可将产物放入干燥室中。优选地，不关闭室但之前将水汽饱和的氮气微流吹入室内至少6小时。之后，将产物优选在减压下在35℃以下再次干燥一些另外的时间。

在根据本发明的含甲醇的埃索美拉唑钠晶型例如晶型P湿干燥过程期间，基本上失去了结晶度。但是令人惊异地当相当大量或大多数或基本上全部的甲醇被除去后，产物不完全是无定形的，而是显示出一个单一的高峰，其中具体得到的晶型Q在XRD衍射图中在5.7°的2θ处有一高峰。无定形状态是以在固态下分子的无序排列为特征。该条件与液态相似但分子灵活性略低。但是在许多情况下，无定形状态显示了分子轻微程度的有序。界于无定形和结晶态之间的状态因此是连续的。在本发明的这种情况下，这种表观上的中间状态可用“半结晶态”表示。半结晶态不意味着结晶和无定形物质的混合物，但是物质显示出某些、通常是低程度的分子排列。

本文通过具体晶型P的埃索美拉唑钠湿干燥获得的半结晶态物质是埃索美拉唑钠晶型Q，并且以在XRD衍射图中5.7°的2θ的高峰为特征，同时曲线的剩余部分为平坦的。晶型Q的整个曲线示于图3中。该产物既不是无定形和晶型P的混合物、也不只是晶型P，因为晶型Q的最高峰与晶型P的最高峰不同，这从两张图叠加可显见。该产物也与现有技术方法(WO 94/027988)制备的无定形产物不同-见图4-或US 2007/0259921的图6显示的无定形。

晶型Q的DSC分析显示出吸热转变，其可能表示溶剂蒸发，任选玻璃化转变状态，然后是160至175℃的放热转变和所有的奥美拉唑晶型一般有的220℃以上的放热降解(图6)。热分析图清楚地与根据现有技术(WO94/027988)由2-丁酮/甲苯混合物制备的无定形产物区分开，后者未显示出在150至200℃之间的峰(图7)。

埃索美拉唑钠晶型Q是通过埃索美拉唑钠晶型P优选在5-20毫巴、35℃以下减压干燥制备的。另外，将任选通过氮气通至水中制备的被水汽饱和的轻柔的氮气流吹入产物中。湿干燥优选在室温下进行。如上描述的干燥周期重复数次。

在此期间，甲醇的分析测定降至0.3％(ICH-Q3C指南中定义的残留溶剂限度，ICH-Q3C指南是对药物成分关键的世界范围接受的质量指南)，优选在0.1％以下。水含量约为1％。

在可替换的实施方案中，埃索美拉唑钠晶型Q是通过从非常浓的甲醇溶液中快速沉淀制备的。一方面，晶型Q是在晶型P制备后通过甲醇母液另外浓缩得到的。晶型Q的另一方面是通过将较高量的选自醚类或酯类的反溶剂快速加入制备的。以这样的方法获得的产物，通过经典的减压干燥可除去甲醇至5％以下的水平。经由这一方法得到的产物包含晶型Q，但通常混以晶型P或其他未鉴定的晶型，其在衍射图中显示出另外的峰，如图2所示。

在另一个实施方案中，更彻底的直接沉淀晶型Q不经晶型P的中间分离，通过在整个成核、结晶和过滤前期间超声处理甲醇溶液进行。然后如上文所述埃索美拉唑与甲醇中的钠源反应，并且在15℃-30℃范围的温度下搅拌得到的溶液，使形成埃索美拉唑钠盐(0.5-1h)。包含埃索美拉唑钠盐的溶液在40℃以下蒸发，直至溶液中的埃索美拉唑浓度在250-300g/L之间。然后在整个结晶期间，混合物通过超声处理，优选在10℃以下进行一些时间，优选3-4小时，然后如上所述分离沉淀物。物理-化学分析显示晶型Q与上文所述的相同。

根据本发明的详细描述，高化学纯度的埃索美拉唑制备方法最优选但不限于此，包括以下步骤：

-从至少99.90％化学纯度的中性奥美拉唑起始

-在PHPLC柱用ChiralPak AD，20μm粒度固定相、甲醇为流动相并加入二乙胺至上样样品中，分离出R-型对映体，以便获得至少99.7％的对映体纯度和至少99.95％化学纯度的S-对映体

-浓缩洗脱物至每升含100至300g的埃索美拉唑

-加入约0.90至约1.50当量，例如约1.05当量的氢氧化钠甲醇溶液，并在室温下搅拌得到的化合物0.5至1小时

-浓缩浓度在250g埃索美拉唑钠/L以下的混合物，并冷却混合物至-10℃，任选加入选自乙酸乙酯、甲基叔丁醚或乙醚的新溶剂，并在相同温度下搅拌混合物另外0.5至1小时

-滤出沉淀物，并用甲醇或第二种溶剂洗涤以得到含甲醇的埃索美拉唑钠，其基本上不含无机杂质

-30-40℃下减压干燥沉淀至恒重，得到白色埃索美拉唑钠晶型P，其甲醇含量8-15％，并且至少为99.95％的化学纯度

-在30-40℃下在水汽饱和的氮气流下减压干燥得到的结晶，得到白色半结晶态埃索美拉唑钠晶型Q，其甲醇含量在0.3％以下，并且具有至少99.95％的化学纯度。

已知奥美拉唑是有用的质子泵抑制剂，并且可用于控制哺乳动物和特别是人的胃酸分泌。特别地，本文描述的新的埃索美拉唑钠晶型和具体的晶型Q可用于预防和治疗胃酸相关病症和炎性疾病，包括例如，反流性食管炎、胃炎、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良、上胃肠道出血、应激性溃疡、gastronomas，患者在NSAID治疗上联合施用，并用于预防胃酸吸入的术前和术后治疗方案。另外，埃索美拉唑钠晶型Q可用于银屑病的治疗和螺杆菌感染治疗及与这些相关的疾病。

包含本文所述并特别以高纯度的晶型Q存在的新的埃索美拉唑钠晶型及药学上可接受的赋形剂的药物组合物的制备也是本发明的一方面。本发明的药物组合物适于口服和胃肠外施用。根据本发明在任何指定情况下奥美拉唑钠最适宜的使用途径及治疗剂量幅度将取决于待治疗疾病的特性和严重程度。剂量和给药频率可能也依个体患者的年龄、体重和响应而变化。总之，活性成分的适宜剂量在每日10mg至80mg范围内，优选在20至40mg的总每日剂量。剂型包括胶囊剂、片剂、分散体、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、粉剂，其中埃索美拉唑钠晶型Q的最优选的剂型是干粉注射剂和输液。在最优选的实施方案中，本文所述的新的埃索美拉唑钠剂型，特别是晶型Q连同稳定剂、缓冲剂和添加剂溶于无菌和无热原的水，并且将该混合物冻干得到无定形粉末，其在用前溶于制备的液体中。

以下实施例阐释了本发明的方法，并且不是为了限制本文所附的权利要求书中提出的本发明的范围。

实施例1

中性埃索美拉唑的制备

将化学纯度为99.91％的中性消旋体奥美拉唑(可商购得到)溶于0.005％二乙胺在甲醇中的溶液中(24g奥美拉唑/L)，并将溶液上柱(ChiralPak AD，20μm粒度，柱长350mm)。产物用甲醇洗脱，并首先收集S-对映体。将制备的溶液注入到色谱柱顶端数次直至得到想要的量。收集的主要组分在40℃以下减压蒸发直至活性物质达到100-300g/L的浓度。

实施例2

埃索美拉唑钠晶型P的制备

将16g的氢氧化钠溶于甲醇中(320ml)。将得到的溶液加至如实施例1中所描述得到的550ml埃索美拉唑浓缩液中(包含130g的埃索美拉唑)。

反应混合物在15℃-30℃之间的温度下搅拌，使形成埃索美拉唑钠盐(反应时间0.5-1h)。包含埃索美拉唑钠盐的溶液通过40℃以下减压蒸发直至达到250g/L的活性物质浓度。将溶液冷却至15℃，并在相同的温度下再搅拌1小时，使埃索美拉唑钠盐结晶。真空抽滤滤出结晶。得到的产物在35℃以下减压干燥得到68g埃索美拉唑钠晶型P，如图1中XRD衍射图所示(99.95％的色谱纯度，甲醇12.9％(w/w))。

实施例3

埃索美拉唑钠晶型P的制备

将15g的氢氧化钠溶于甲醇(300ml)中。得到的溶液加至如实施例1中描述所得到的650ml埃索美拉唑浓缩液中(包含130g的埃索美拉唑)。

反应混合物在15℃-30℃之间的温度下搅拌，使形成埃索美拉唑钠盐(反应时间0.5-1h)。将包含埃索美拉唑钠盐的溶液冷却至-5℃，并植入实施例2中得到的0.04g埃索美拉唑钠晶种。将得到的混悬液冷却至-10℃，并在相同的温度下搅拌过夜。真空过滤滤出结晶。得到的产物在35℃以下减压干燥得到61g的与实施例2的XRD衍射图相同的埃索美拉唑钠晶型P(100.0面积％的色谱纯度，甲醇10.0％(w/w))。

实施例4

第二拨埃索美拉唑钠的制备

将在实施例2中分离出钠盐后得到的母液冷却至-15℃，并植入实施例2中得到的埃索美拉唑钠晶种0.04g。将得到的混悬液冷却至-20℃并在相同温度下再搅拌1.5小时。真空过滤滤出结晶，并将滤饼用乙酸乙酯(EtOAc)洗涤。得到的产物在35℃下减压干燥得到16g图2中XRD衍射图所示的固体形式的埃索美拉唑钠(99.95％色谱纯度，甲醇0.74％(w/w)，EtOAc0.47％(w/w))。

实施例5

埃索美拉唑钠晶型P的制备

将11.6g的氢氧化钠溶于甲醇中(232ml)。将得到的溶液加至700ml的如实施例1所述获得的埃索美拉唑浓缩液中(包含100.0g的埃索美拉唑)。

反应混合物在15℃-30℃之间的温度下搅拌，使形成埃索美拉唑钠盐(反应时间0.5-1h)。包含埃索美拉唑钠盐的溶液在40℃以下的温度下蒸发直至溶液中的埃索美拉唑浓度约为约500g/L。将甲基叔丁基醚(MTBE)加至混合物中(800ml)。将形成的混悬液冷却至0℃，并在相同温度下再搅拌1小时。

真空过滤滤出结晶。得到的产物用MTBE洗涤，并在35℃以下减压干燥得到105g的与实施例2的XRD衍射图相同的晶型P的埃索美拉唑钠(100.0％色谱纯度，每1g干燥物质中6.3％的钠，甲醇13.6％(w/w)，MTBE 0.1％(w/w))。

实施例6

埃索美拉唑钠晶型P的制备

将11.6g的氢氧化钠溶于甲醇(232ml)中。将得到的溶液加至如实施例1所述得到的700ml埃索美拉唑浓缩液中(包含100g的埃索美拉唑)。

反应混合物在15℃-30℃之间的温度下搅拌，使形成埃索美拉唑钠盐(反应时间0.5-1h)。包含埃索美拉唑钠盐的溶液在40℃以下的温度下蒸发直至溶液中的埃索美拉唑浓度约为588g/L。将EtOAc加至混合物中(800ml)。将形成的混悬液冷却至0℃，并在相同温度下再搅拌2小时。

真空过滤滤出结晶。得到的产物用EtOAc洗涤，并在35℃以下减压干燥得到93g的与实施例2的XRD衍射图相同的晶型P的埃索美拉唑钠(100.0％色谱纯度，每1g干燥物质中6.4％的钠，甲醇10.8％(w/w)，EtOAc 0.4％(w/w))。

实施例7

埃索美拉唑钠晶型P的制备

将10.9g的氢氧化钠溶于甲醇(218ml)中。将得到的溶液加至如实施例1所述得到的400ml埃索美拉唑浓缩液中(包含94g的埃索美拉唑)。

反应混合物在15℃-30℃之间的温度下搅拌，使形成埃索美拉唑钠盐(反应时间0.5-1h)。包含埃索美拉唑钠盐的溶液在40℃以下的温度下蒸发直至溶液中的埃索美拉唑浓度约为700g/L。将乙醚加至混合物中(700ml)。将形成的混悬液冷却至0℃，并在相同温度下搅拌过夜。

真空过滤滤出结晶。得到的产物用乙醚洗涤，并在35℃以下减压干燥，根据XRPD衍射图得到85g的埃索美拉唑钠晶型P并带微量的晶型Q(99.9％色谱纯度，每1g干燥物质中6.5％的钠，甲醇9.5％(w/w)，DEE0.04％(w/w))。

实施例8

埃索美拉唑钠晶型Q的制备

将来自实施例3的60g的埃索美拉唑钠(包含10.0％(w/w)的甲醇)在35℃下进一步真空干燥以减少残留溶剂。干燥4天后，残留溶剂的含量约为9.5％(w/w)的甲醇。

另外，用水饱和的氮气在40℃下吹入产物至少6小时，并在35℃下真空干燥另外一些时间(10-16小时)。以上描述的干燥周期重复两次。残留溶剂含量降至0.5％(w/w)，得到埃索美拉唑晶型Q，衍射图呈现在图3中。

实施例9

埃索美拉唑钠晶型Q的制备

将来自实施例5的105g的埃索美拉唑钠(包含13.5％(w/w)的甲醇)在35℃下进一步真空干燥4天，以减少残留溶剂。4天干燥后残留溶剂含量约为12.3％(w/w)甲醇。

另外，用水饱和的氮气在40℃下吹入产物至少6小时，并在35℃下真空干燥另外一些时间(10-16小时)。以上所述的干燥周期重复两次。残留甲醇含量被降至0.5％(w/w)以下，根据XRPD得到埃索美拉唑晶型Q。

实施例10

将从实施例7得到84.8g的埃索美拉唑钠(包含9.5％(w/w)的甲醇)进一步在35℃下真空干燥4天以降低残留溶剂的量。在4天干燥后，残留溶剂含量约为9.2％(w/w)的甲醇。

另外，用水饱和的氮气在40℃下吹入产物中至少6小时，并在35℃下真空干燥另外一些时间(10-16小时)。以上描述的干燥周期重复两次。残留甲醇含量被降至0.5％(w/w)以下，根据XRPD得到埃索美拉唑晶型Q。

参比实施例A

无定形埃索美拉唑钠根据WO 94/27988的实施例1制备。图4中的XPRD显示完全为无定形材料。

分析方法

产物通过以下方法分析：

X-射线粉末衍射法：

获得粉末X-射线衍射图谱(XRD)的条件：粉末X-射线衍射图谱是通过本领域已知的方法使用带X’加速检测器使用CuKα照射(管操作电压45kV和40mA)Phillips X’Pert PRO衍射仪以布拉格-布伦塔诺(反射)几何学的方式获得的。从2至40°的2θ以0.033°2θ的步长记录数据，每步测定时间50秒钟。可变的散度和防散射狭缝用于维持12mm的样品照射长度。

差示扫描量热法

得到DSC热分析图的条件：热分析图是用Mettler Toledo DSC822e差示扫描量热仪获得的。样品(4-6mg)置于未密封的带孔铝锅中，以5℃/min在30℃至200℃的范围内加热。

甲醇测定分析

原理：使用外标顶空法梯度GC测定残留溶剂

仪器GC Agilent 6890N，带Agilent G1888顶空进样器

色谱柱：DB-624(6％-氰基丙基-苯基-94％-二甲基聚硅氧烷)，30m x0,32mm I.D.x 1,8mm膜厚

进样器：狭缝比20∶1，T＝250℃，顶空挥发性物质进样

检测器：FID，T＝300℃

        30ml/min氢气

        400ml/min空气

        25ml/min补充载气(氮气)

载气：氦气，恒压9.5psi(初始流速2ml/min)

温度梯度：40℃(10min)→30℃/min→240℃(5min)。

Claims (17)

1.埃索美拉唑钠的晶型，其通过XRD衍射图在5.7±0.2度的2θ处有显著的单一峰、其余曲线为无显著的峰的平坦形而显示该晶型为半结晶。

2.根据权利要求1的埃索美拉唑钠的晶型，其通过HPLC纯度至少为99.00％、优选至少99.90％、更优选至少99.95％而定义。

3.埃索美拉唑钠的晶型，其包含5-15％的甲醇。

4.埃索美拉唑钠的晶型，其通过在XRD衍射图中2θ值为6.2、14.7、15.5、16.3、18.5、23.2、24.0、24.9的峰而表征，指定的2θ分别是准确的或为准确值±0.2°。

5.根据权利要求3或4的晶型作为中间体用于制备纯埃索美拉唑钠的用途。

6.根据权利要求5的用途，其中所述的纯埃索美拉唑钠通过化学或色谱(HPLC面积％)纯度至少99.00％、优选至少99.90％、更优选至少99.95％、和/或通过降低的溶剂水平、优选至低于0.5％(w/w)的水平而定义。

7.制备埃索美拉唑钠的方法，其包括下列步骤：

提供埃索美拉唑钠在主要是甲醇或只有甲醇组成的溶剂中的溶液，和埃索美拉唑钠从所述溶液中沉淀或结晶。

8.根据权利要求7的方法，其中埃索美拉唑钠从中性消旋奥美拉唑通过手性柱色谱使用主要为甲醇或仅有甲醇的流动相进行制备。

9.根据权利要求7或8的方法，其中沉淀或结晶步骤是在超声照射处理下进行的。

10.制备埃索美拉唑钠的方法，其包括以下步骤：

a)提供中性的消旋体奥美拉唑，

b)通过手性柱色谱使用主要由甲醇或仅由甲醇组成的流动相分离对映体，

c)包含埃索美拉唑(洗脱物)组分的浓缩，

d)钠源加至浓缩组分中，

e)任选另外浓缩或/和任选加入选自酯类和醚类或其混合物的新溶剂，

f)从溶液中沉淀或结晶钠盐，

g)回收埃索美拉唑钠。

11.根据权利要求10的方法，其中步骤g)包括：

h)沉淀或结晶的固体物质的分离，优选通过过滤或离心，

i)任选在减压下干燥固体物质。

12.根据权利要求7至11的任意一项的方法，其中将碱性物质加至基于甲醇的溶剂或流动相。

13.根据权利要求7至12的任意一项的方法，其中中性消旋体奥美拉唑或中性埃索美拉唑用作起始化合物，其化学纯度至少99.0％，优选至少99.8％，更优选至少99.9％。

14.改变埃索美拉唑钠晶型的方法，其包含下列的步骤：

提供埃索美拉唑钠的起始晶型，和

在包含水蒸气的气氛中、优选在减压下干燥提供的埃索美拉唑钠直至埃索美拉唑钠的晶型被改变。

15.根据权利要求14的方法，其中所述的提供的埃索美拉唑钠的起始晶型选自不成熟的晶型、溶剂化形式、加成物形式、水合物形式，和/或其中埃索美拉唑钠的被改变的晶型选自成熟的晶型、稳定的晶型、无溶剂的晶型、无加成物的晶型、包含改变水含量的结晶埃索美拉唑钠的晶型，和纯度升高的埃索美拉唑钠晶型。

16.药物制剂，其包含根据权利要求1、2和4中的任意一项的埃索美拉唑钠晶型，或根据权利要求7至13的任意一项的方法制备的埃索美拉唑钠，和药学上可接受的赋形剂。

17.根据权利要求1、2和4中的任意一项的埃索美拉唑钠晶型、或根据权利要求7至13的任意一项的方法制备的埃索美拉唑钠、或根据权利要求16的药物制剂用于制备预防和/或治疗胃肠道炎性疾病或病症的药物的用途。

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