CN102319223A

CN102319223A - 一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102319223A
Application number: CN201110281777A
Authority: CN
Inventors: 董新明; 刘聪敏; 马岩; 孙成勇; 张文静
Original assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-09-21
Filing date: 2011-09-21
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2031-09-21
Also published as: CN102319223B

Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑冻干制剂，属医药技术领域。本发明所述的埃索美拉唑化合物制备的冻干制剂，能够避免降温过快，使药物溶液结晶的晶体细小，升华出来的水蒸气流动通道小的问题的发生，从而大大缩短了冷冻干燥时间，整个冻干过程仅用20小时左右，提高了生产效率，降低了损耗和成本；能够避免干燥时出现喷瓶、粘瓶现象以及孔装、伞状等不良形状，提高了产品成品率。本发明所得冻干制剂样品，在市售包装条件下经长期稳定性试验考察，各项检测指标均在质量标准规定的范围内，且无明显变化，说明本品在市售包装条件下质量稳定。

Description

一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种冻干制剂及其制备方法，尤其涉及埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化性溃疡的首选药物。奥美拉唑是第一种PPI药物，大量研究和临床试验表明，其在治疗消化性溃疡等诸多酸相关疾病方面取得了肯定而满意的效果，得到了医生、患者的一致认可。埃索美拉唑是奥美拉唑的（S）-异构体，也是PPI家族中第1个单一光学异构体，作为一种比较新的质子泵抑制剂，现广泛应用于临床，其结构如下：

埃索美拉唑作用机制与奥美拉唑相同，其在酸性条件下质子化，转变为具有抑制H+/K+ -ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+ -ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+ -ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。埃索美拉唑对胃酸的持续抑制时间和维持胃内pH值大于4(pH值越大，酸性就越弱)的时间均比其他抑酸剂更长，可使消化性溃疡患者的各种临床症状在24小时内得到更彻底的改善，其副作用也更小。临床应用表明，埃索美拉唑在控制胃及十二指肠溃疡、胃食管反流病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛、反酸及嗳气等症状方面，具有起效快、作用持久稳定、副作用小、疗程短、疗效可靠等优点。而注射用埃索美拉唑因具有独特的药代动力学特点，其抑酸能力较口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。对于临床需要使用PPI却无法口服给药的患者，如急性上消化道出血和应激性溃疡等，注射用埃索美拉唑可提供强效抑酸和全面的保护。

研究开发具有良好制剂特性的埃索美拉唑钠新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是自主创新的新路径。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有良好稳定性的埃索美拉唑冻干制剂；同时，本发明还要提供这种冻干制剂的制备方法。

一种埃索美拉唑钠冻干制剂，它含有以下结构的化合物：

·½H2O

（Ⅰ）

上述冻干制剂，其最小单元含有式（Ⅰ）结构的埃索美拉唑化合物的量以埃索美拉唑计10-100mg，优选20mg、40mg。

上述冻干制剂，其还含有冻干保护剂，所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上，优选海藻糖或山梨醇。

上述冻干制剂，所述（Ⅰ）结构的埃索美拉唑化合物与冻干保护剂的重量比为1:0.1～1，优选1:0.3。

上述冻干制剂，其组成为：

配方：C17H18NaN3O3S·0.5H2O 20g；（以埃索美拉唑计）

冻干保护剂 6g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml

共制成 1000瓶

上述冻干制剂，其组成为：

配方：C17H18NaN3O3S·0.5H2O 40g；（以埃索美拉唑计）

海藻糖 20g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml

共制成 1000瓶

上述冻干制剂，其组成为：

配方：C17H18NaN3O3S·0.5H2O 40g；（以埃索美拉唑计）

山梨醇 4g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml

共制成 1000瓶

上述冻干制剂，其制备方法按如下步骤进行：

a.配制冻干溶液：精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、依地酸二钠和冻干保护剂，溶于4000ml的注射用水中，用0.1mol/L NaOH调pH值至9.5～11.2，加入针用活性碳0.02%（g/ml），搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，测定滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于5ml的管制瓶中；

b.冷冻干燥：将步骤a所得的管制瓶放入冷冻干燥机中，先降温至-50℃，预冻1.5小时后，抽真空，缓慢升温至25℃；其中升温至-15℃时，所用时间8小时，升温至0℃，所用时间6小时，升温至25℃，所用时间6小时，在25℃时保温2小时，至真空度无明显变化，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

本发明提出了具有良好稳定性的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑即埃索美拉唑化合物，更具体的讲，所述化合物为埃索美拉唑钠1/2水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

·½H2O

（Ⅰ）

本发明所述的埃索美拉唑化合物分子式为C17H18NaN3O3S·0.5H2O，分子量为376.4。

本发明所述的埃索美拉唑化合物在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下非常稳定，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的所述埃索美拉唑化合物，可按如下步骤制备：

取平均粒径为10-20μm的埃索美拉唑钠，先加水溶解后，再缓慢加入有机溶剂，于室温放置5小时，然后冷却至5℃，恒温搅拌3小时，至固体完全析出，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，再在一定条件下干燥，得本发明所述的埃索美拉唑化合物。

所述埃索美拉唑钠与水的用量比（g:ml）为1:1～5，所述埃索美拉唑钠与有机溶剂的用量比（g:ml）为1:1～5。

所述有机溶剂为异丙醇、吡啶、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丁酮、丙酮中的一种或几种，优选丙酮、四氢呋喃、异丙醇。

所述干燥的条件为温度45-55℃、相对湿度50-60％、干燥3.5-6小时。

本发明所述制备埃索美拉唑化合物的方法，采用分步控制温度析出结晶的方法，所需有机溶剂的用量少，污染小，生产周期短，成本低，并且操作简单，反应条件容易控制，适合于规模化应用。

本发明所述的埃索美拉唑化合物与上市的埃索美拉唑制剂活性形式都是埃索美拉唑，故适用于使用埃索美拉唑的所有疾病场合。

鉴于本发明所述埃索美拉唑化合物的优点，本发明在此基础上，研究了含有上述埃索美拉唑化合物的药物组合物。

所述药物组合物，由本发明所述的埃索美拉唑化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成，也可与其他药用活性成分制成。药物组合物最小单元中含有本发明所述埃索美拉唑化合物的量以埃索美拉唑计为10-100mg，优选20mg、40mg。

药物组合物最小单元是指一片，一颗胶囊，一袋颗粒或一支注射剂等。

上述药物组合物，可以是任何临床上可接受的剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时，可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊；用于肠胃外给药途径时，可以是水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。

本发明药物组合物优选注射剂型，包括含有本发明所述埃索美拉唑化合物的冻干剂型或注射液等。相应的所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂，包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、PH调节剂等。

在冷冻干燥过程中，由于冻干箱降温速度会影响整个周期的进度，如果降温过快，会使药物溶液结晶的晶体更加细小，升华出来的水蒸气流动通道就小，会延长药物溶液的干燥时间，造成冷冻干燥时间长，成本高。由于本发明所述埃索美拉唑钠化合物本身是水合物形式，本身具有储存水的通道，所以能够避免降温过快，使药物溶液结晶的晶体细小，升华出来的水蒸气流动通道小的问题的发生，从而大大缩短了冷冻干燥时间，整个冻干过程仅用20小时左右，提高了生产效率，降低了损耗和成本。另外，由于本发明所述埃索美拉唑钠化合物本身是水合物形式，本身具有储存水的通道，冻干过程中水蒸气流通顺畅，能够避免干燥时出现喷瓶、粘瓶现象以及孔装、伞状等不良形状，提高了产品成品率。由于本发明使用埃索美拉唑钠水合物形式和冻干保护剂，并且二者重量比限定在1:0.1～1，尤其当选择山梨醇、海藻糖作为冻干保护剂并且二者比例为1:0.3时，本发明所得冻干制剂样品，在市售包装条件下经36个月的长期稳定性试验考察，各项检测指标均在质量标准规定的范围内，且无明显变化，说明本品在市售包装条件下质量稳定。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

实施例1：本发明所述埃索美拉唑化合物的制备

取平均粒径在10-20μm埃索美拉唑钠3.6g，加入7.2ml水溶解，再加入10.8ml丙酮，室温放置5小时，冷却至5℃，恒温搅拌3小时，至固体完全析出，过滤，滤饼用3ml丙酮洗涤两次，然后将滤饼于55℃、60％相对湿度条件下干燥3.5小时，得到本发明所述埃索美拉唑化合物3.38g，收率91.3％。

表1 元素分析

元素分析	实际值％	理论值％
			C	53.82	54.19
H	5.10	5.04
			N	11.04	11.15
O	14.35	14.87

用卡尔-费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑钠化合物中的水分为2.30％(理论：2.39％)；热重分析结果表明为1/2水合物的特征。

实施例2：本发明所述埃索美拉唑化合物的制备

取平均粒径在10-20μm埃索美拉唑钠7.2g，加入7.2ml水溶解，再加入14.4ml四氢呋喃，室温放置5小时，冷却至5℃，恒温搅拌3小时，至固体完全析出，过滤，滤饼用5ml丙酮洗涤两次，将滤饼于50℃、55％相对湿度条件下干燥5小时，得到本发明所述埃索美拉唑化合物6.83g，收率92.6％。

表2 元素分析

元素分析	实际值％	理论值％
			C	54.25	54.19
H	4.95	5.04
			N	11.03	11.15
O	14.75	14.87

用卡尔-费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑钠化合物中的水分为2.31％(理论：2.39％)；热重分析结果表明为1/2水合物的特征。

实施例3：本发明所述埃索美拉唑化合物的制备

取平均粒径在10-20μm埃索美拉唑钠36.74g，加入183.7ml水溶解，再加入183.7ml异丙醇，室温放置5小时，冷却至5℃，恒温搅拌3小时，至固体完全析出，过滤，滤饼用10ml丙酮洗涤两次，将滤饼于45℃、50％相对湿度条件下干燥6小时，得到本发明所述埃索美拉唑化合物34.1g，收率90.5％。

表3 元素分析

元素分析	实际值％	理论值％
			C	54.35	54.19
H	4.96	5.04
			N	11.21	11.15
O	14.56	14.87

。用卡尔-费休氏法测得本发明所述埃索美拉唑化合物中的水分为2.42％(理论：2.39％)；热重分析结果表明为1/2水合物的特征。

实施例4：本发明所述埃索美拉唑化合物在高温条件下的稳定性试验

取实施例1-3所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别置密封洁净容器中，在60℃条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

表4 在60℃高温条件放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.28%	0.38%	0.10%
实施例2	0.30%	0.38%	0.08%
				实施例3	0.31%	0.44%	0.13%

由上表可见，在60℃高温条件放置本发明所述埃索美拉唑化合物的有关物质变化不大，对高温的稳定性很好。

实施例5：本发明所述埃索美拉唑化合物在高湿条件下的稳定性试验。

取实施例1-3所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置恒湿密闭容器中，于92.5％相对湿度条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

表5 在92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.28%	0.35%	0.07%
实施例2	0.30%	0.38%	0.08%
				实施例3	0.31%	0.40%	0.9%

。由上表可见，在92.5％相对湿度高湿条件下本发明所述埃索美拉唑化合物有关物质有升高极小，对高湿稳定。

实施例6：本发明所述埃索美拉唑化合物在强光照射条件下的稳定性试验。

取实施例1-3所得本发明所述埃索美拉唑化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置光照箱，于照度5000Lx条件下放置5天，分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

表6 在光照5000Lx条件下放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.28%	0.36%	0.08%
实施例2	0.30%	0.39%	0.09%
				实施例3	0.31%	0.42%	0.11%

由上表可见，在光照5000Lx条件下放置5天后，本发明所述埃索美拉唑化合物的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好。

实施例7：本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂（100mg）的制备

配方：C17H18NaN3O3S·0.5H2O 100g；（以埃索美拉唑计）

山梨醇 30g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml；

共制成 1000瓶。

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、依地酸二钠和山梨醇，溶于4000ml的注射用水中，用0.1mol/LNaOH适量调pH值至9.5-11.2，加入针用活性碳0.02%（g/ml）1g，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，测定滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于5ml的管制瓶；

实施例8：本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂（10mg）的制备

配方：C17H18NaN3O3S·0.5H2O 10g；（以埃索美拉唑计）

海藻糖 3g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml；

共制成 1000瓶。

工艺：

实施例9：本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂（20mg）的制备

配方：C17H18NaN3O3S·0.5H2O 20g；（以埃索美拉唑计）

乳糖 6g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml；

共制成 1000瓶。

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、依地酸二钠和山梨醇，溶于4000ml的注射用水中，用0.1mol/LNaOH适量调pH值至11.2，加入针用活性碳0.02%（g/ml）1g，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，测定滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于5ml的管制瓶；

实施例10：本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂（40mg）的制备

配方：C17H18NaN3O3S·0.5H2O 40g；（以埃索美拉唑计）

麦芽糖 12g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml

共制成 1000瓶

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物、依地酸二钠和山梨醇，溶于4000ml的注射用水中，用0.1mol/LNaOH适量调pH值至10.5，加入针用活性碳0.02%（W/V）1g，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，测定滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于5ml的管制瓶；

实施例11：本发明所述埃索美拉唑化合物冻干制剂（40mg）的制备

配方：C17H18NaN3O3S·0.5H2O 40g；（以埃索美拉唑计）

甘露醇 12g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml

共制成 1000瓶

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑钠化合物、依地酸二钠和山梨醇，溶于4000ml的注射用水中，用0.1mol/LNaOH适量调pH值至10.0，加入针用活性碳0.02%（W/V）1g，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，测定滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于5ml的管制瓶；

实施例12 实施例7-11所得五批样品长期稳定性试验。

1、试验条件

实施例7-11所得五批样品，在模拟市售包装条件下，于温度25℃±2℃和相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，考察其性状、可见异物、碱度、热原、无菌、有关物质和含量的变化情况。

2、检验方法

2.1性状：本品为白色或类白色的疏松块状物。

2.2碱度取本品，加水制成每1ml中含8mg的溶液，依法测定（中国药典2010年版二部附录VI H）pH值为 9.5～11.2。

2.3热原取本品适量，加灭菌注射用水制成每1ml中含1.0mg的溶液，依法检查(中国药典2010年版二部附录XI D)，剂量按家兔体重每1kg注射3ml，应符合规定。

2.4无菌取本品，加灭菌注射用水制成每1ml含8mg的溶液，用薄膜过滤法处理后，依法检查（中国药典2010年版二部附录XI H），应符合规定。

2.5含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶固定相为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节PH值至7.6）-乙腈（65：35）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按奥美拉唑峰计算应不低于2000。

测定法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于埃索美拉唑钠10mg），加10ml甲醇，加10ml磷酸盐缓冲液（PH11.0）（取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml，0.5mol/L磷酸二氢钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，摇匀），用水稀释至200ml，制成每1ml含0.05mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取奥美拉唑对照品，同法制成每1ml含0.05mg的溶液，作为对照品溶液。分别吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

2.6有关物质称取本品适量，加流动相制成每1ml含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml含5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下方法，取对照溶液20μl注入液相色谱仪进行预试，调整检测灵敏度，使主成分色谱峰高为满量程的20%～25%；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）。

3、结果与结论

实施例7-11所得五批样品，长期稳定性试验结果见表7。

表7长期稳定性试验结果

。由上表中数据可以看出，本发明所得五批注射用埃索美拉唑钠冻干制剂，存放 36个月后，各项检测指标均在质量标准规定的范围内，未发生显著变化，说明本品的质量稳定。

Claims

1.一种埃索美拉唑冻干制剂，其特征在于，其含有：

a.活性成分：式（Ⅰ）结构的化合物，分子式为C₁₇H₁₈NaN₃O₃S·0.5H₂O：

·½H₂O ；

（Ⅰ）

b.冻干保护剂。

2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述制剂最小单元中含有式（Ⅰ）结构的化合物的量以埃索美拉唑计为10-100mg。

3.根据权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于，所述制剂最小单元中含有式（Ⅰ）结构的化合物的量以埃索美拉唑计为40mg。

4.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其混合物。

5.根据权利要求4所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干保护剂选自海藻糖或山梨醇。

6.根据权利要求5所述的冻干制剂，其特征在于，所述式（Ⅰ）结构的化合物与冻干保护剂的重量比为1:0.1～1。

7.根据权利要求6所述的冻干制剂，其特征在于，所述式（Ⅰ）结构的化合物与冻干保护剂的重量比为1:0.3。

8.根据权利要求7所述的冻干制剂，其特征在于，其组成为：

C₁₇H₁₈NaN₃O₃S·0.5H₂O 40g；（以埃索美拉唑计）

山梨醇 12g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml；

共制成 1000瓶。

9.根据权利要求8所述的冻干制剂，其特征在于，其组成为：

C₁₇H₁₈NaN₃O₃S·0.5H₂O 40g；（以埃索美拉唑计）

海藻糖 12g；

依地酸二钠 1.2g；

0.1mol/L氢氧化钠溶液适量；

注射用水加至 5000ml；

共制成 1000瓶。

10.一种制备如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的冻干制剂的方法，其特征在于，它按如下步骤进行：

a.配制冻干溶液：精确称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物和冻干保护剂，溶于4000ml的注射用水中，用0.1mol/L NaOH适量调pH值至9.5～11.2，加入针用活性碳0.02%（g/ml），搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，测定滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于5ml的管制瓶；