CN103254174B - 一种兰索拉唑化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兰索拉唑化合物及其药物组合物。所述的兰索拉唑化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其特征峰在2θ±0.2°为3.6、4.8、10.9、14.0、15.4、16.9、22.6、24.7、28.5、32.1、35.2、36.7、39.3显示。所述药物组合物制剂含有上述兰索拉唑化合物；所述制剂为冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、肠溶片剂或肠溶胶囊剂。本发明制备的兰索拉唑化合物具有更好的溶解性及稳定性。采用本发明兰索拉唑化合物作为有效成分制备的兰索拉唑药物组合物稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种兰索拉唑化合物及其药物组合物。
背景技术
兰索拉唑化学名称：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]。兰索拉唑属于质子泵抑制剂，为新型的抑制胃酸分泌的药物。本药分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性的代谢物。这种代谢物与存在于酸生成部位的H+,K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制H+,K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。
兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效,对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的4倍。
兰索拉唑稳定性较差，并且在水中难溶，需要在高pH值条件下溶解，使其在制剂应用中存在困难，为解决这一问题现有技术一般从制剂技术解决这一问题，往往工艺要求极为严格复杂，使用较多原辅料，比如在注射用兰索拉唑的制剂技术中，为了保持兰索拉唑的稳定和不溶性微粒符合规定，现有技术一般采用大多种原辅料，如中国申请：CN201210115887.X涉及一种供注射用的兰索拉唑药物组合物，含有兰索拉唑：3重量份、泊洛沙姆188：5～15重量份、甘露醇：10重量份；或者在制备工程需要保持高PH值，如中国申请CN101129368A中提到，配置过程中控制在药液pH在 10～12.5范围内，其最高PH达到12.5；还如中国申请CN101313895B中提到使用先析出部分兰索拉唑结晶，再过滤、灌装、冻干的方法，解决了复溶性的问题，但该专利方法需要过滤除掉部分兰索拉唑结晶，造成了很大的浪费，增加了成本，这些技术都限制了兰索拉唑在制剂中的使用，也有从一些研究试图从晶体结构研究来解决这一问题，如中国申请CN102180866A和中国申请CN102558154A，但其获得的兰索拉唑化合物的稳定性和溶解性虽然有所改善，但改善有限。本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的兰索拉唑化合物，该化合物有极高的稳定性和由于现有技术的溶解性，按照本发明的内容可以制备成多种剂型，如：冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、肠溶片剂、肠溶胶囊剂，并保持极高的稳定性，大大提高了兰索拉唑使用的安全性。
发明内容
本发明提供一种稳定的的兰索拉唑化合物及其不同剂型的药物组合物。
本发明提供的兰索拉唑化合物结构式如下图所示：
所述的兰索拉唑化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为3.6、4.8、10.9、14.0、15.4、16.9、22.6、24.7、28.5、32.1、35.2、36.7、39.3显示。
所述的兰索拉唑化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的兰索拉唑化合物的熔点为195～198℃。
本发明所述的兰索拉唑化合物制备方法包括如下步骤：
1） 60～65℃、100～150转/分的搅拌速度下，将以2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶为起始原料制备的兰索拉唑按重量比1:12～1:15溶于体积比为7:1的甲醇和乙醇的混合溶液中；
2） 保持60～65℃，加入兰索拉唑重量1.5%的活性炭，150～200转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得溶液Ⅰ；
3） 降温至30～34℃，在100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往溶液Ⅰ中以70～90mL/min的速度缓慢匀速滴加重量为步骤1）中甲醇和乙醇的混合溶液10～12倍的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液；同时以1.5℃/min的降温速度匀速降温至10～14℃，停止搅拌，以0.1～0.2℃/min的降温速度匀速降温至2～4℃静置养晶10小时，过滤得滤饼；
4） 将步骤3）中得到的滤饼用3倍重量的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的兰索拉唑化合物。
本发明所述兰索拉唑化合物制备方法中的原料拉索拉唑为参照《新编药物合成手册》朱宝成等主编P851～P854中兰索拉唑制备方法中以2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶为起始原料制备而成。
需要说明的是，在一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度，时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来来研究控制细节，终于得到本发明所述的兰索拉唑化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明还提供药物活性成分为本发明所述的兰索拉唑化合物加上其他药物辅料制成的药物组合物制剂。所述的药物组合物制剂包括冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、肠溶片剂、肠溶胶囊剂。
基于本发明制备的兰索拉唑的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的兰索拉唑制成多种制剂，但为了得到稳定性更高质量更好的兰索拉唑制剂，本发明优选以下技术方案：
所述的冻干粉针剂含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种，优选甘露醇，配制溶剂是注射用水。
所述的冻干粉针剂优选每支含分兰索拉唑30mg，甘露醇150 mg。
有效成分为本发明所述兰索拉唑化合物的注射用兰索拉唑药物组合物，按重量份计，包括以下成分：
兰索拉唑化合物 30重量份
甘露醇 150重量份
氢氧化钠 适量
上述注射用兰索拉唑药物组合物制备方法包括以下步骤：
1）55～60℃，将30重量份的兰索拉唑化合物加入1500重量份的注射用水中，搅拌均匀分散，用氢氧化钠调节pH值为11.20～11.30，搅拌使兰索拉唑完全溶解，将150重量份的甘露醇加入注射用水中搅拌溶解，加入500重量份的注射用水，搅拌均匀；
2）往步骤1）中加入0.15g /100 ml的活性炭（即100ml步骤1）制备的溶液中加入0.15g活性炭），搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
3）冻干：
①预冻：将步骤2）中滤液分装半加塞置于预先降温至－32℃～－28℃冷冻箱内，保持1.5小时， 以0.2℃/min～0.3℃/min速度降温至至－47℃～－42℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为14～16Pa，以0.1℃/min～0.2℃/min速度匀速升温至－20℃～－15℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至－10℃～－5℃，在此温度保持8小时；
③干燥：以0.1℃/min～0.15℃/min速度匀速升温至30℃～35℃，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的药物组合物多兰索拉唑冻干粉针。
本发明还提出以下有效成分基于本发明所述兰索拉唑化合物的兰索拉唑片、肠溶片及兰索拉唑胶囊、肠溶胶囊药物组合物。
所述兰索拉唑片、肠溶片及兰索拉唑胶囊、肠溶胶囊优选兰索拉唑规格含量为15mg或30mg。
当所述药物组合物制剂为片剂和肠溶片剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30的一种或几种，优选乳糖、预胶化淀粉、硬脂酸镁、聚维酮K30和微晶纤维素的组合，有效成分为本发明所述兰索拉唑碱化合物的片剂和肠溶片剂，按重量分计，包括以下成分：
兰索拉唑化合物 1～2重量份
乳糖 2重量份
预胶化淀粉 2重量份
微晶纤维素 3重量份
硬脂酸镁 0.05重量份
聚维酮K30 0.2重量份
所述的兰索拉唑片剂的制备方法包括如下步骤：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得兰索拉唑片。
所述的兰索拉唑肠溶片剂的制备方法包括如下步骤：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得兰索拉唑素片。
3、将压制的素片进行包衣隔离层，隔离层为含有3%的羟丙甲纤维素和0.5%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，隔离层增重为原素片重6～8%。
4、肠衣层包衣，包衣液为15丙烯酸树脂g/100ml的95%乙醇溶液（即100ml的95%乙醇溶液含有15g丙烯酸树脂），雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，肠衣层增重为原隔离层片重5～6%，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的兰索拉唑化合物的药物组合物肠溶片。
需要说明的是，压力是影响晶型的因素之一，过大的压片压力极易引起晶型的改变，因此为了保持本发明制备的兰索拉唑化合物晶型的稳定，本发明人通过大量研究，进一步限制压片的压力，以保持药物晶型的稳定。
当所述药物组合物制剂为胶囊剂和肠溶胶囊剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30的一种或几种，优选乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁和聚维酮K30的组合，有效成分为本发明所述兰索拉唑化合物的胶囊剂和肠溶胶囊剂，按重量分计，包括以下成分：
兰索拉唑化合物 1～2重量份
乳糖 2重量份
预胶化淀粉 2重量份
微晶纤维素 3重量份
硬脂酸镁 0.05重量份
聚维酮K30 0.2重量份
所述的兰索拉唑胶囊剂的制备方法包括如下步骤：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定装量，用普通胶囊填充，检验合格后包装，即得兰索拉唑胶囊。
所述的兰索拉唑肠溶胶囊剂的制备方法包括如下步骤：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定装量，用肠溶胶囊填充，检验合格后包装，即得兰索拉唑肠溶胶囊。
本发明制备的兰索拉唑化合物具有更好的溶解性及稳定性。采用本发明兰索拉唑化合物作为有效成分制备的兰索拉唑药物组合物稳定性好。
附图说明：
图1为本发明实施例1制备的兰索拉唑化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例将更具体的说明本发明，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1 兰索拉唑化合物的制备
60℃，100转/分的搅拌速度下，将兰索拉唑按重量比1:12溶于体积比为7:1的甲醇和乙醇的混合溶液中；保持60℃，加入兰索拉唑重量1.5%的活性炭，150转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得溶液Ⅰ； 降温至30℃，在100转/分的搅拌速度下，边搅拌边往溶液Ⅰ中以70mL/min的速度缓慢匀速滴加重量为甲醇和乙醇的混合溶液10倍的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液；同时以1.5℃/min的降温速度匀速降温至10℃，停止搅拌，以0.1℃/min的降温速度匀速降温至2℃静置养晶10小时，过滤得滤饼；将滤饼用3倍重量的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的兰索拉唑化合物。将所得的兰索拉唑化合物采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为3.6、4.8、10.9、14.0、15.4、16.9、22.6、24.7、28.5、32.1、35.2、36.7、39.3显示，熔点为195～198℃，HPLC纯度为99.92%。所制得的兰索拉唑化合物的X-射线粉末衍射图见附图1。
实施例2 兰索拉唑化合物的制备
65℃，150转/分的搅拌速度下，将兰索拉唑按重量比1:15溶于体积比为7:1的甲醇和乙醇的混合溶液中；保持65℃，加入兰索拉唑重量1.5%的活性炭， 200转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得溶液Ⅰ； 降温至34℃，在150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往溶液Ⅰ中以90mL/min的速度缓慢匀速滴加重量为甲醇和乙醇的混合溶液12倍的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液；同时以1.5℃/min的降温速度匀速降温至14℃，停止搅拌，以0.2℃/min的降温速度匀速降温至4℃静置养晶10小时，过滤得滤饼；将滤饼用3倍重量的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的兰索拉唑化合物。将所得的兰索拉唑化合物采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为3.6、4.8、10.9、14.0、15.4、16.9、22.6、24.7、28.5、32.1、35.2、36.7、39.3显示，熔点为195～198℃，HPLC纯度为99.94%。所制得的兰索拉唑化合物的X-射线粉末衍射图和实施例1一致。
实施例1和实施例2所述兰索拉唑化合物制备方法中的原料拉索拉唑为参照《新编药物合成手册》朱宝成等主编P851～P854中兰索拉唑制备方法中以2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶为起始原料制备而成。
实施例3 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（冻干粉针剂）
处方：（规格：30mg/支）
兰索拉唑化合物 30g
甘露醇 150g
氢氧化钠 适量
制成1000支
制备方法如下：
1）55～60℃，将30g的兰索拉唑化合物加入1500g的注射用水中，搅拌均匀分散，用氢氧化钠调节PH值为11.20，搅拌使兰索拉唑完全溶解，将150g的甘露醇加入注射用水中搅拌溶解，加入500g的注射用水，搅拌均匀；
2）往步骤1）中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
3）冻干：
①预冻：将步骤2）中滤液分装半加塞置于预先降温至－32℃冷冻箱内，保持1.5小时， 以0.2℃/min速度降温至至－47℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为14Pa，以0.1℃/min速度匀速升温至－20℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min速度匀速升温至－10℃，在此温度保持8小时；
③干燥：以0.1℃/min速度匀速升温至30℃，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的药物组合物多兰索拉唑冻干粉针。
实施例4 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（片剂）
处方：（规格：15mg/片）
兰索拉唑化合物 15g
乳糖 30g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 0.75g
聚维酮K30 3g
制成1000片
制备方法如下：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得兰索拉唑片。
实施例5 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（片剂）
处方：（规格：30mg/片）
兰索拉唑化合物 30g
乳糖 30g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 0.75g
聚维酮K30 3g
制成1000片
制备方法如下：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得兰索拉唑片。
实施例6 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（肠溶片剂）
处方：（规格：15mg/片）
兰索拉唑化合物 15g
乳糖 30g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 0.75g
聚维酮K30 3g
制成1000片
制备方法如下：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得兰索拉唑素片。
3、将压制的素片进行包衣隔离层，隔离层为含有3%的羟丙甲纤维素和0.5%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，隔离层增重为原素片重6～8%。
4、肠衣层包衣，包衣液为15%（g/ml）的丙烯酸树脂95%乙醇溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，肠衣层增重为原隔离层片重5～6%，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的兰索拉唑化合物的药物组合物肠溶片。
实施例7 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（肠溶片剂）
处方：（规格：30mg/片）
兰索拉唑化合物 30g
乳糖 30g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 0.75g
聚维酮K30 3g
制成1000片
制备方法如下：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，上机压片（压片压力不得大于65KN），检验合格后包装，即得兰索拉唑素片。
3、将压制的素片进行包衣隔离层，隔离层为含有3%的羟丙甲纤维素和0.5%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min，40℃干燥，隔离层增重为原素片重6～8%。
4、肠衣层包衣，包衣液为15%（w/v）的丙烯酸树脂95%乙醇溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，肠衣层增重为原隔离层片重5～6%，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的兰索拉唑化合物的药物组合物肠溶片。
实施例8 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（胶囊剂）
处方：（规格：15mg/粒）
兰索拉唑化合物 15g
乳糖 30g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 0.75g
聚维酮K30 3g
制成1000粒
制备方法如下：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定装量，用普通胶囊填充，检验合格后包装，即得兰索拉唑胶囊。
实施例9 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（胶囊剂）
处方：（规格：30mg/粒）
兰索拉唑化合物 30g
乳糖 30g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 0.75g
聚维酮K30 3g
制成1000粒
制备方法如下：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定装量，用普通胶囊填充，检验合格后包装，即得兰索拉唑胶囊。
实施例10 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（肠溶胶囊剂）
处方：（规格：15mg/粒）
兰索拉唑化合物 15g
乳糖 30g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 0.75g
聚维酮K30 3g
制成1000粒
制备方法如下：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定装量，用肠溶胶囊填充，检验合格后包装，即得兰索拉唑肠溶胶囊。
实施例11 兰索拉唑化合物药物组合物制剂的制备（肠溶胶囊剂）
处方：（规格：30mg/粒）
兰索拉唑化合物 30g
乳糖 30g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 0.75g
聚维酮K30 3g
制成1000粒
制备方法如下：
1、将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛。
2、将兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合后，将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定装量，用肠溶胶囊填充，检验合格后包装，即得兰索拉唑肠溶胶囊。
本发明还提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的兰索拉唑化合物。
样品2：按中国申请CN102558154A实施例1制备的兰索拉唑化合物。
样品3：按中国申请CN102180866A实施例1制备的兰索拉唑化合物。
样品4：按中国申请CN102180866A实施例6制备的兰索拉唑化合物。
样品5：市售的兰索拉唑原料。
将样品1～样品5进行溶解性比较试验：将样品1～样品5以相同浓度分别在不同PH的水中溶解，然后放置12小时，比较样品的溶解性和不溶性微粒（试验方法参照中国药典2010版二部附录：不溶性微粒检查法），试验结果见表1：
表1 样品溶解性试验
由以上试验可以看出，本发明制备的样品有更好的溶解性。
将样品1～5进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表2。
表2兰索拉唑化合物加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的兰索拉唑化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例3制备的注射用兰索拉唑药物组合物制剂和市售的注射用兰索拉唑制剂进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表3。
表3注射用兰索拉唑药物组合物制剂加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的注射用兰索拉唑药物组合物制剂稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例4制备的兰索拉唑片和市售的兰索拉唑片进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表4。
表4兰索拉唑片加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的兰索拉唑化合物的兰索拉唑片稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例7制备的兰索拉唑肠溶片和市售的兰索拉唑肠溶片进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表5。
表5兰索拉唑肠溶片剂加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的兰索拉唑化合物的兰索拉唑肠溶片稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例11制备的兰索拉唑肠溶胶囊和市售的兰索拉唑肠溶胶囊进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表6。
表6兰索拉唑肠溶胶囊剂加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的兰索拉唑化合物的兰索拉唑肠溶胶囊稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例9制备的兰索拉唑胶囊和市售的兰索拉唑胶囊进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表7。
表7兰索拉唑胶囊剂加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的兰索拉唑化合物的兰索拉唑胶囊稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。
Claims (2)
1.兰索拉唑化合物，其结构式如下所示：
其特征在于：所述的兰索拉唑化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰如说明书图1所示。
2. 根据权利要求1所述的兰索拉唑化合物，其特征在于：所述兰索拉唑化合物熔点为195～198℃。
3. 权利要求1或2所述兰索拉唑化合物制备方法，包括如下步骤：
1) 60～65℃、100～150转/分的搅拌速度下，将以2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶为起始原料制备的兰索拉唑按重量比1:12～1:15溶于体积比为7:1的甲醇和乙醇的混合溶液中；
2) 保持60～65℃，加入兰索拉唑重量1.5%的活性炭，150～200转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得溶液Ⅰ；
3) 降温至30～34℃，在100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往溶液Ⅰ中以70～90mL/min的速度缓慢匀速滴加重量为步骤1）中甲醇和乙醇的混合溶液10～12倍的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液；同时以1.5℃/min的降温速度匀速降温至10～14℃，停止搅拌，以0.1～0.2℃/min的降温速度匀速降温至2～4℃静置养晶10小时，过滤得滤饼；
4) 将步骤3）中得到的滤饼用3倍重量的体积比为7：1的水和乙醚的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的兰索拉唑化合物。
4. 一种药物组合物制剂，其特征在于：所述药物组合物制剂含有权利要求1或2所述兰索拉唑化合物；所述制剂为冻干粉针剂、片剂或胶囊剂。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述冻干粉针剂以权利要求1或2所述兰索拉唑化合物为药物活性成分且含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述冻干粉针剂每支含兰索拉唑化合物30mg，甘露醇150 mg。
7. 根据权利要求5所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述冻干粉针剂，按重量份计，包括以下成分： 30重量份的兰索拉唑化合物，150重量份的甘露醇和适量pH值调节剂的氢氧化钠。
8. 根据权利要求4所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述片剂或胶囊剂含兰索拉唑15mg或30mg。
9. 根据权利要求4所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述片剂、或胶囊剂以权利要求1或2所述兰索拉唑化合物为药物活性成分且含有药学可以接受的药物辅料载体，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30的一种或几种。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物制剂，其特征在于：按重量分计，包括以下成分：1～2重量份的兰索拉唑化合物、2重量份的乳糖、2重量份的预胶化淀粉、3重量份的微晶纤维素、0.05重量份的硬脂酸镁、0.2重量份的聚维酮K30。
11. 权利要求5、6或7所述药物组合物制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）55～60℃，将30重量份的兰索拉唑化合物加入1500重量份的注射用水中，搅拌均匀分散，用氢氧化钠调节PH值为11.20～11.30，搅拌使兰索拉唑完全溶解，将150重量份的甘露醇加入注射用水中搅拌溶解，加入500重量份的注射用水，搅拌均匀；
2）往步骤1）中加入0.15g /100 ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
3）冻干：
①预冻：将步骤2）中滤液分装半加塞置于预先降温至－32℃～－28℃冷冻箱内，保持1.5小时， 以0.2℃/min～0.3℃/min速度降温至至－47℃～－42℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为14～16Pa，以0.1℃/min～0.2℃/min速度匀速升温至－20℃～－15℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至－10℃～－5℃，在此温度保持8小时；
③干燥：以0.1℃/min～0.15℃/min速度匀速升温至30℃～35℃，干燥8小时，包装即得所述的药物组合物冻干粉针剂。
12. 权利要求8、9或10所述药物组合物制剂的制备方法，当所述药物组合物制剂为片剂时，包括如下步骤：将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁依次过120目筛，然后混合得混合物；将聚维酮K30用水配制成6%重量比的溶液作粘合剂；将混合物和粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，以不大于65KN的压片压力上机压片，即得片剂。
13. 权利要求8、9或10所述药物组合物制剂的制备方法，当所述药物组合物制剂为片剂中的肠溶片剂时，包括如下步骤：
1）将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛，然后混合得混合物；
2）将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂；将混合物和粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定片重，以不大于65KN的压片压力上机压片；
3）将压制的素片进行包衣隔离层，隔离层溶液为含有3%重量比羟丙甲纤维素和0.5%重量比聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，隔离层增重为原素片重6～8%；
4）肠衣层包衣，包衣液为15g丙烯酸树脂/100ml的95%乙醇溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，肠衣层增重为原隔离层片重5～6%，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的兰索拉唑化合物的药物组合物肠溶片。
14. 权利要求8、9或10所述药物组合物制剂的制备方法，当所述药物组合物制剂为胶囊剂时，包括如下步骤：
1)将预先在60℃干燥的兰索拉唑化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁依次过120目筛,混合得混合物；
2)将聚维酮K30用水配制成6%的溶液作粘合剂，将混合物和粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时后加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，依规格确定装量，用普通胶囊或肠溶胶囊填充，检验合格后包装，即得兰索拉唑胶囊。
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