CN102600088B - 一种供注射用的兰索拉唑药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种供注射用的兰索拉唑药物组合物，含有兰索拉唑：3重量份、泊洛沙姆188：5～15重量份、甘露醇：10重量份；并由下法制得：（1）、在兰索拉唑中加入注射用水，搅拌使兰索拉唑分散，调节pH为10.55～10.60，搅拌使兰索拉唑溶解，加入甘露醇搅拌溶解得溶液Ⅰ；（2）、在泊洛沙姆188用注射用水溶解，调节pH为10.80～10.90得溶液Ⅱ；（3）、合并溶液Ⅰ和溶液Ⅱ，调节pH为10.80～11.2，加注射用水得药液；（4）、向药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，过滤除菌，冻干得到兰索拉唑冻干粉针。本发明制备的注射用兰索拉唑质量好，稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种供注射用的兰索拉唑药物组合物及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑属于质子泵抑制剂，为新型的抑制胃酸分泌的药物。本药分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性的代谢物。这种代谢物与存在于酸生成部位的H+,K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制H+,K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。
兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效,对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的4倍。
化学名称：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]。 分子式：C16H14F3N3O2S 分子量：369.36
结合兰索拉唑的化学性质、稳定性，在制备兰索拉唑注射剂的研究上，现有技术均将兰索拉唑制成冻干粉针，因为兰索拉唑在水中难溶，需要在高pH值条件下溶解，在兰索拉唑冻干粉针的制备工艺中，兰索拉唑均是先在高pH值条件下溶解，在灌装冻干，制成冻干粉针，而溶液在冻干后，pH值往往明显下降，经过我们反复试验发现，兰索拉唑在pH值低于10.50～10.55左右会析出，因此在临床使用上，注射用兰索拉唑往往在复溶的过程中溶解不充分，造成不溶性微粒不合格，或是在使用过程中有兰索拉唑析出，增加了用药风险，为此在注射兰索拉唑的过程中需要使用孔径为1.2μm的过滤器，这又增加了患者的用药成本，针对这一难题，中国专利CN101129368A中提到，配置过程中控制在药液pH在 10～12.5范围内，并使用聚乙二醇作为增溶剂，我们针对该专利的研究过程中发现，聚乙二醇虽然对兰索拉唑有一定的增溶作用，但并不能改善药液在冻干后pH值明显降低，而且在pH值10～12.5范围内，若PH调整在10.5左右，按该专利方法制备的兰索拉唑冻干粉针复溶困难，在中国专利CN101057846A中也提到了尝试过使用增溶剂对兰索拉唑增溶，但效果不明显。中国专利CN101313895B中提到使用先析出部分兰索拉唑结晶，再过滤、灌装、冻干的方法，解决了复溶性的问题，但该专利方法需要过滤除掉部分兰索拉唑结晶，造成了很大的浪费，增加了成本。我们在对兰索拉唑相关专利的研究中发现，为了解决复溶性的问题，又由于冻干过程中pH值下降明显，大部分专利在兰索拉唑冻干粉针制备过程中，将药液的pH值上限定在一个较高的范围，并且大部分在实施中采用较高的pH值，一般在11.5左右，有的高达12.5，而一般西林瓶在这样高的pH值条件下，很难保持稳定，这给兰索拉唑的稳定和用药的安全造成了一定的风险，若采用耐高碱性的西林瓶又大大增加了成本。发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种制成冻干后pH值变化较小，并且复溶性好，质量稳定的供注射用的兰索拉唑药物组合物及其制备方法。
本发明提供的技术方案是：一种供注射用的兰索拉唑药物组合物，含有兰索拉唑：3重量份、泊洛沙姆188：5～15重量份、甘露醇：10重量份；并由下法制得：
（1）、将兰索拉唑加入配液罐1中，加入120份重量的注射用水，搅拌使兰索拉唑分散，用pH调节剂调节pH为10.55～10.60，搅拌使兰索拉唑溶解，加入甘露醇，搅拌使甘露醇溶解得溶液Ⅰ；
（2）、将泊洛沙姆188加入配液罐2中，加入120份重量的注射用水，搅拌使泊洛沙姆188溶解，用pH调节剂调节pH为10.80～10.90得溶液Ⅱ；
（3）、合并溶液Ⅰ和溶液Ⅱ，用pH调节剂调节pH为10.80～11.2，加入60份重量的注射用水得药液；
（4）、向药液中加入0.15g/100ml的药用级活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，滤液经0.22μm滤膜过滤除菌，冻干得到供注射用的兰索拉唑药物组合物。
本发明所用pH调节剂为：无水碳酸钠和氢氧化钠的混合物（重量比2：3）。
本发明从药液到制成冻干后pH值变化很小，并且复溶性很好，质量很稳定。
具体实施方式
本发明供注射用的兰索拉唑药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
1、将3重量份的兰索拉唑加入配液罐1中，加入120份重量的注射用水，搅拌使兰索拉唑分散，用pH调节剂调节PH为10.55～10.60，搅拌使溶解，加入10重量份的甘露醇，搅拌使溶解。
2、将5～15重量份的泊洛沙姆188加入配液罐2中，加入120份重量的注射用水，搅拌使溶解，用pH调节剂调节PH为10.80～10.90。
3、合并配液罐1、2，用pH调节剂调节PH为10.80～11.2，补加60份重量的注射用水得药液。
4、向药液中加入0.15g/100ml（即0.15g活性炭/100ml药液）的药用级活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，药液经0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液pH值、含量，分装半加塞。
5、冻干：
①预冻：2小时内，匀速降温（最好≤1.5℃/min）至－48℃～－42℃，保温3～5小时；
②升华：开启真空装置，保持真空度为12～14Pa，4～6小时内匀速升温至－28℃±2℃，在此温度保持12小时，4小时内匀速升温至－10℃～－8℃，在此温度保持2小时，2小时内匀速升温至2℃～4℃，在此温度保持8小时。
③干燥：3小时内，匀速升温至35℃，干燥4小时，检测合格后包装入库。
本发明提供以下试验及对比结果：
1、样品1（市售注射用兰索拉唑）
2、样品2（按照CN101129368 方法制备的样品）
3、样品3（按照CN101829065方法制备的样品）
4、样品4（按照CN1709248 方法制备的样品）
5、样品5（按照CN100506213 方法制备的样品）
6、样品6（按照CN101057846方法制备的样品）
7、样品7（本发明实施例1中的样品）
按照公开专利制备和本发明制备的样品，按照其工艺中冻干前控制PH的要求，分别按规定的pH上下限制备两种样品。
表1 样品复溶情况
将上述几种复溶合格的冻干粉针进行影响因素试验，分别在60℃、高湿（25℃，湿度90%±5%）、强光（4500lx±500lx）放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性。
试验结果表明：本发明专利制备的注射用兰索拉唑复溶后pH较冻干前变化很小，复溶情况好，不溶性微粒合格，稳定性好，而按其他专利制备的注射用兰索拉唑复溶后pH较冻干前下降很多，而按其他专利工艺中控制pH值范围中的较高pH值制备的样品和上市品的稳定性较本发明制备的样品有较大差距，按较低PH值制备的样品，不能完全复溶，因此在实际制备中需要保持较高PH值，高碱度容易造成包材西林瓶的不稳定，给兰索拉唑的稳定和用药的安全造成了一定的风险，若采用耐高碱性的西林瓶又大大增加了成本。因此，本专利较其它专利和上市品有显著的提高。
实施例1
处方：
兰索拉唑：30g
泊洛沙姆188：50g
甘露醇：100g
pH调节剂：适量
制成1000瓶
工艺：
将兰索拉唑30g加入配液罐1中，加入注射用水1200g，搅拌使兰索拉唑分散，用pH调节剂调节pH为10.55，搅拌使溶解，加入甘露醇，搅拌使溶解。将泊洛沙姆188 50g加入配液罐2中，加入注射用水1200g，搅拌使溶解，用pH调节剂调节pH为10.80。合并配液罐1、2，用pH调节剂调节pH为10.80，补加600g注射用水。加入0.15g/100ml的药用级活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，药液经0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液pH值、含量，分装半加塞。以1℃/min降温至－48℃，保温3小时；开启真空装置，保持真空度为12Pa，4小时左右匀速升温至－28℃，在此温度保持12小时，4小时内匀速升温至－10℃，在此温度保持2小时，2小时内匀速升温至2℃，在此温度保持8小时。3小时内，匀速升温至35℃，干燥4小时，检测合格后包装入库。
实施例2
处方：
兰索拉唑：30g
泊洛沙姆188：100g
甘露醇：100g
pH调节剂：适量
制成1000瓶
工艺：
将兰索拉唑30g加入配液罐1中，加入注射用水1200g，搅拌使兰索拉唑分散，用pH调节剂调节pH为10.60，搅拌使溶解，加入甘露醇，搅拌使溶解。将泊洛沙姆188 100g加入配液罐2中，加入注射用水1200g，搅拌使溶解，用pH调节剂调节PH为10.90。合并配液罐1、2，用pH调节剂调节pH为10.90，补加600g注射用水。加入0.15%的药用级活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，药液经0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液pH值、含量，分装半加塞。以0.15g/100ml降温至－42℃，保温3小时；开启真空装置，保持真空度为13Pa，4小时左右匀速升温至－26℃，在此温度保持12小时，4小时内匀速升温至－8℃，在此温度保持2小时，2小时内匀速升温至4℃，在此温度保持8小时。3小时内，匀速升温至35℃，干燥4小时，检测合格后包装入库。
实施例3
处方：
兰索拉唑：30g
泊洛沙姆188：150g
甘露醇：100g
pH调节剂：适量
制成1000瓶
工艺：
将兰索拉唑30g加入配液罐1中，加入注射用水1200g，搅拌使兰索拉唑分散，用pH调节剂调节pH为10.60，搅拌使溶解，加入甘露醇，搅拌使溶解。将泊洛沙姆188 150g加入配液罐2中，加入注射用水1200g，搅拌使溶解，用pH调节剂调节PH为10.90。合并配液罐1、2，用pH调节剂调节pH为11.2，补加600g注射用水。加入0.15g/100ml的药用级活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，药液经0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液pH值、含量，分装半加塞。以1.5℃/min降温至－45℃，保温3小时；开启真空装置，保持真空度为14Pa，4小时左右匀速升温至－30℃，在此温度保持12小时，4小时内匀速升温至－9℃，在此温度保持2小时，2小时内匀速升温至3℃，在此温度保持8小时。3小时内，匀速升温至35℃，干燥4小时，检测合格后包装入库。
本发明上述实施例所用pH调节剂为：无水碳酸钠和氢氧化钠的混合物（重量比2：3），由无水碳酸钠和氢氧化钠混合均匀得到。
将本发明实施例1制备的注射用兰索拉唑和市售的注射用兰索拉唑进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见下表：
结果表明：本发明制备的注射用兰索拉唑质量好，稳定性高。
本发明解决了注射用兰索拉唑冻干粉针冻干之后pH值下降较大的问题，不需要像现有技术在配制兰索拉唑的过程中需要保持较高pH值，降低了因为包材的对高碱度不稳定所产生的风险，同时可以保证复溶之后较长时间不析出结晶，进一步提高了产品的安全性，产品的稳定性也较高，因此相对于现有技术而言，本发明有显著的优势。
Claims (1)
1.一种供注射用的兰索拉唑药物组合物，含有兰索拉唑：3重量份、泊洛沙姆188：5～15重量份、甘露醇：10重量份；并由下法制得：
（1）、将兰索拉唑加入配液罐1中，加入120份重量的注射用水，搅拌使兰索拉唑分散，用pH调节剂调节pH为10.55～10.60，搅拌使兰索拉唑溶解，加入甘露醇，搅拌使甘露醇溶解得溶液Ⅰ；
（2）、将泊洛沙姆188加入配液罐2中，加入120份重量的注射用水，搅拌使泊洛沙姆188溶解，用pH调节剂调节pH为10.80～10.90得溶液Ⅱ；
（3）、合并溶液Ⅰ和溶液Ⅱ，用pH调节剂调节pH为10.80～11.2，加入60份重量的注射用水得药液；
（4）、向药液中加入0.15g/100ml的药用级活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，滤液经0.22μm滤膜过滤除菌，冻干得到供注射用的兰索拉唑药物组合物;
上述pH调节剂为重量比2：3的无水碳酸钠和氢氧化钠的混合物。
2. 权利要求1所述的供注射用的兰索拉唑药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）、将兰索拉唑加入配液罐1中，加入120份重量的注射用水，搅拌使兰索拉唑分散，用pH调节剂调节pH为10.55～10.60，搅拌使兰索拉唑溶解，加入甘露醇，搅拌使甘露醇溶解得溶液Ⅰ；
（2）、将泊洛沙姆188加入配液罐2中，加入120份重量的注射用水，搅拌使泊洛沙姆188溶解，用pH调节剂调节pH为10.80～10.90得溶液Ⅱ；
（3）、合并溶液Ⅰ和溶液Ⅱ，用pH调节剂调节pH为10.80～11.2，加入60份重量的注射用水得药液；
（4）、向药液中加入0.15g/100ml的药用级活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，滤液经0.22μm滤膜过滤除菌，分装半加塞；
（5）、冻干得到供注射用的兰索拉唑药物组合物。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述冻干为：
①预冻：2小时内，匀速降温至－48℃～－42℃，保温3～5小时；
②升华：开启真空装置，保持真空度为12～14Pa，4～6小时内匀速升温至－28℃±2℃，在此温度保持12小时，4小时内匀速升温至－10℃～－8℃，在此温度保持2小时，2小时内匀速升温至2℃～4℃，在此温度保持8小时；
③干燥：3小时内，匀速升温至35℃，干燥4小时。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤①中的匀速降温速率≤1.5℃/min。
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