CN101283986A - 一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，以奥美拉唑为主要活性成分，含有骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂、抗氧剂、pH值调节剂，制剂pH值调节至10.8～11.2。本发明设计合理，制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂，产品性状色泽稳定，具有副作用小，稳定性好，复溶性好，使用方便的优点。本发明方法制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂的含量也较普通奥美拉唑钠注射剂有明显提高，既解决了溶液澄清度问题，又有效的缓解了与钙离子的络合而导致骨钙流失。

Description

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及制备方法

技术领域

本发明属药物制剂，涉及一种冻干粉针剂，尤其涉及一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑钠，化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐。奥美拉唑钠为弱碱性物质，胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H⁺+K⁺-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。

注射用奥美拉唑钠主要用于消化性溃疡出血，吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)，胃手术后预防再出血等症状的治疗。

奥美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，所以我们制成冻干粉针剂。注射用奥美拉唑钠国内已有上市，规格为40mg(以奥美拉唑计)，并配有专用溶剂，其存在临床使用不方便和易交叉污染的问题。

在公开专利申请号为200610042004.1《一种稳定的奥美拉唑钠制剂》中提到用甘露醇做骨架剂和用乙二胺四乙酸二钠金属离子络合剂的处方，其稳定性能较差，水溶液中2-4小时有变色现象，复溶后溶液的澄清度较差，pH值变化很大，而且乙二胺四乙酸二钠静脉注射进入人体后，有与血液中钙离子络合导致骨钙流失的潜在副作用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，制剂组成(重量份)为：

主药              奥美拉唑钠                     0.5-2份

骨架剂            甘露醇或右旋糖酐               2.5-10份

金属离子络合剂    依地酸钙钠或依地酸二钠         0.005-0.02份

稳定剂            β-环糊精或羟丙基-β-环糊精    2.5-10份

抗氧剂        亚硫酸钠或焦亚硫酸钠           0.1-0.4份

pH值调节剂    硼砂-碳酸钠缓冲液或氢氧化钠    适量，调节pH值

至10.8～11.2。

本发明优选制剂组成(重量份)为：

奥美拉唑钠                1份

甘露醇                    5份

依地酸钙钠                0.01份

羟丙基-β-环糊精          5份

亚硫酸钠                  0.2份

硼砂-碳酸钠缓冲液         适量，

pH值调节至10.8～11.2。

本发明的另一个目的是提供奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)称取处方量的骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂和抗氧剂，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.1～0.5％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附20～30分钟，过滤脱碳，加入PH值调节剂调节pH值至10.8～11.2之间，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤，得无菌溶液；

(3)将无菌溶液灌装于抗生素玻璃瓶中；

(4)冷冻干燥：放入-40℃～-50℃的冻干箱中快速预冻1.5～3.0小时，然后开启真空泵，在-40℃～-15℃之间真空干燥10～15小时，最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥5～10小时，即得目的物。

采用本发明所制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂，产品性状色泽稳定，其具有副作用小，稳定性好，复溶性好的优点。本发明方法制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂的含量也较普通奥美拉唑钠注射剂有明显提高。主要原理是本品所采用的辅料β-环糊精或羟丙基-β-环糊精在溶液状态下，其脂溶性内环结构与奥美拉唑钠亲脂性基团---4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基相结合，形成具有抗氧化性的相对惰性的包合物。而在冻干后，此种状态得以保留，从而使本发明的注射用奥美拉唑钠盐较常规方法所制得的注射用奥美拉唑钠盐有更高的稳定性。

由于β-环糊精或羟丙基-β-环糊精的脂溶性内环结构与奥美拉唑钠亲脂性基团---4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基相结合，形成稳定的惰性包合物。使得采用本发明所制得的奥美拉唑钠盐加入注射用水后，在溶液状态下产品的稳定性较常规注射用奥美拉唑加注射用水后形成的注射液高。

本发明在制剂中加入了β-环糊精或羟丙基-β-环糊精和亚硫酸钠保证了本品的稳定性，同时也解决了溶液澄清度问题，用硼砂-碳酸钠缓冲液稳定了pH值的变化，用依地酸钙钠代替乙二胺四乙酸二钠，有效的缓解了与钙离子的络合而导致骨钙流失。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明，这些实施例并非是对本发明的限制。

实施例1：按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂I

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)     20g

甘露醇                       100g

依地酸钙钠                   0.2g

羟丙基-β-环糊精             100g

亚硫酸钠                     4g

硼砂-碳酸钠缓冲液            适量

注射用水                     加至2000ml

制成                         1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的依地酸钙钠、羟丙基-β-环糊精、亚硫酸钠和甘露醇，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.1％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱碳，加入硼砂-碳酸钠缓冲液调节pH值至11.0，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-45℃，然后放入半成品，快速预冻2小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥7小时，即得。

实施例2：按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂II

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)    20g

甘露醇                      200g

依地酸钙钠                  0.4g

羟丙基-β-环糊精            200g

亚硫酸钠                    8g

硼砂-碳酸钠缓冲液           适量

注射用水                    加至4000ml

制成                        1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的依地酸钙钠、羟丙基-β-环糊精、亚硫酸钠和甘露醇，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.2％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱碳，加入硼砂-碳酸钠缓冲液调节pH值至11.1，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-50℃，然后放入半成品，快速预冻3.0小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥15小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥10小时，即得。

实施例3：按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂III

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)    20g

右旋糖酐                    50g

依地酸钙二钠                0.1g

β-环糊精                   50g

焦亚硫酸钠                  2g

氢氧化钠                    适量

注射用水                    加至1000ml

制成                        1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的依地酸钙二钠、β-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解‘

(2)加入总体积0.1％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-43℃，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥6小时，即得。

实施例4：按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂IV

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)    10g

右旋糖酐                    100g

依地酸钙二钠                0.2g

β-环糊精                   100g

焦亚硫酸钠                  4g

氢氧化钠                    适量

注射用水                    加至1000ml

制成                        1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的依地酸钙二钠、β-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.1％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-43℃，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥6小时，即得。

实施例5：按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂V

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)    10g

甘露醇                      100g

依地酸钙二钠                0.2g

β-环糊精                   100g

焦亚硫酸钠                  4g

氢氧化钠                    适量

注射用水                    加至1000ml

制成                        1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的甘露醇、β-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.1％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-43℃，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥8小时，即得。

实施例6：按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂VI

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)    10g

甘露醇                      200g

依地酸钙二钠                0.4g

β-环糊精                   200g

焦亚硫酸钠                  8g

氢氧化钠                    适量

注射用水                    加至1000ml

制成                        1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的甘露醇、β-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.1％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-43℃，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥8小时，即得。

实施例7：按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂VII

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)    20g

甘露醇                      50g

依地酸钙二钠                0.1g

β-环糊精                   50g

焦亚硫酸钠                  2g

氢氧化钠                    适量

注射用水                    加至1000ml

制成                        1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的甘露醇、β-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.1％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-43℃，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥8小时，即得。

实施例8：按本发明制备的奥美拉唑粉针制剂VIII

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)    20g

甘露醇                      180g

依地酸钙二钠                0.3g

β-环糊精                   180g

焦亚硫酸钠                  3g

氢氧化钠                    适量

注射用水                    加至1000ml

制成                        1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的甘露醇、β-环糊精、焦亚硫酸钠和右旋糖酐，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.1％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-43℃，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥8小时，即得。

实施例9：按常规方法制备的奥美拉唑粉针制剂IX

制剂组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)    20g

甘露醇                      150g

乙二胺四乙酸二钠            1.0g

氢氧化钠                    适量

注射用水                    加至1000ml

制成                        1000瓶

制备方法：

(1)称取处方量的甘露醇、乙二胺四乙酸二钠，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入处方量的奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解。

(2)加入总体积0.1％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，加入氢氧化钠缓冲液调节pH值至10.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤；

(3)半成品检验；

(4)检测合格后灌装抗生素玻璃瓶中；

(5)冷冻干燥：

首先将冻干箱降温至-43℃，然后放入半成品，快速预冻1.5小时；然后开真空泵，-40℃～-15℃之间真空干燥12小时；最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥8小时，即得。

实施例10：本发明制备的奥美拉唑粉针与常规方法制备的奥美拉唑稳定性对照取实施例1样品I与实施例9样品IX，在相同的条件下制备成注射用溶液，分别于30min、60min、90min、120min考察两组溶液的色泽和含量变化，结果见下表1。

表1

结果表明，本发明制备的样品溶液色泽无明显变化，含量变化幅度也较小。

选取实施例1样品I、实施例2样品II、实施例3样品III、实施例4样品IV、实施例5样品V、实施例6样品VI、实施例7样品VII、实施例8样品VIII、实施例9样品IX分别在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，数据结果如下：

表2加速试验结果

表3长期试验结果

结论：由表1试验数据可知，实施例1样品在液态时的稳定性都明显高于实施例9，表明羟丙基-β-环糊精在处方中起到了稳定性的作用。

由表2、表3试验数据表明，实施例1至8制备的样品，产品质量稳定性好，尤其是产品的澄清度与颜色和含量，明显优于实施例9所制备的样品。

在实施例1至8制备样品中，实施例所制得样品的各项数据稳定性也较实施例9更好。说明本发明所制备的产品品质较普通制剂更好！

Claims (3)

1.一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征是由奥美拉唑钠、骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂、抗氧剂、pH值调节剂组成，制剂的重量份组成为：

主药              奥美拉唑钠                      0.5-2份

骨架剂            甘露醇或右旋糖酐                2.5-10份

金属离子络合剂    依地酸钙钠或依地酸二钠          0.005-0.02份

稳定剂            β-环糊精或羟丙基-β-环糊精     2.5-10份

抗氧剂            亚硫酸钠或焦亚硫酸钠            0.1-0.4份

pH值调节剂        硼砂-碳酸钠缓冲液或氢氧化钠     适量，

调节pH值至10.8～11.2。

2.根据权利要求1所述的一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征是制剂的重量份组成为：

主药              奥美拉唑钠                      1份

骨架剂            甘露醇                          5份

金属离子络合剂    依地酸钙钠                      0.01份

稳定剂            羟丙基-β-环糊精                5份

抗氧剂            亚硫酸钠                        0.2份

pH值调节剂        硼砂-碳酸钠缓冲液               适量，调节pH值

至10.8～11.2。

3.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：

(1)称取处方量的骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂和抗氧剂，加入总体积80％的注射用水搅拌使其完全溶解，再加入奥美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

(2)加入总体积0.1～0.5％(g/ml)的药用炭，搅拌吸附20～30分钟，过滤脱碳，加入PH值调节剂调节pH值至10.8～11.2之间，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜精滤，得无菌溶液；

(3)将无菌溶液灌装于抗生素玻璃瓶中；

(4)冷冻干燥：放入-40℃～-50℃的冻干箱中快速预冻1.5～3.0小时，然后开启真空泵，在-40℃～-15℃之间真空干燥10～15小时，最后干燥升华，-15℃～30℃之间真空干燥5～10小时，即得目的物。