CN102525965A - 奥美拉唑钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑钠药物组合物，每1000ml奥美拉唑钠药物组合物由40g～60g奥美拉唑钠、2g～4g酒石酸钠和余量的注射用水制备而成。本发明采用酒石酸钠作为辅料。酒石酸钠作为稳定剂和金属螯合剂，同时在规定的使用范围内正好起到了调节pH值的作用，而且可使冻干前后的pH值保持相对稳定。酒石酸钠对提高奥美拉唑钠的稳定性起到了意想不到的效果。

Description

奥美拉唑钠药物组合物及其制备方法

技术领域

    本发明涉及一种奥美拉唑钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

      奥美拉唑钠，其化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物。化学结构式： 

奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。奥美拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H+,K+－ATP酶（质子泵）。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。

人体静脉给予奥美拉唑，呈剂量相关性的抑制胃酸分泌，为了迅速达到与多次口服20毫克相同的降低胃内酸度的作用，建议首次静脉内给予40毫克奥美拉唑。静注40毫克奥美拉唑迅速降低胃内酸度，24小时内平均下降90%。奥美拉唑的抑制胃酸分泌作用与药-时曲线下面积（AUC）相关，而与给药时的血药浓度无关。主要适用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎。

奥美拉唑钠的稳定性较差对光、热、氧等比较敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构可被破坏，因此奥美拉唑钠不适合制成注射用水剂，一般将奥美拉唑钠制成冻干粉针剂。为了得到质量稳定且外型较好的奥美拉唑钠冻干粉针剂，一般需要加入赋形剂和其它的稳定剂，而常用的赋形剂如：甘露醇、右旋糖酐本身有刺激性并且有吸水性造成冻干的不稳定，而加入其他的多种稳定剂因为辅料用量的加大增加了安全风险，由于奥美拉唑钠在酸性环境不稳定，同时一般的冻干工艺在由溶液到冻干粉的过程中pH值会出现下降，因此往往在生产过程中需要用碱性物质调节pH，增加了辅料的同时又使生产工艺较繁琐，如：专利（申请号200810001181.4 ）辅料添加甘露醇、柠檬酸钠；专利（申请号200510012406.2 ）辅料添加乙二胺四乙酸二钠、聚乙二醇；专利（申请号200610042004.1 ）辅料添加甘露醇、乙二胺四乙酸二钠，用氢氧化钠调节pH值；专利（申请号200810062160.3 ）辅料添加骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂、抗氧剂、pH值调节剂；专利（申请号200810211501.9 ）辅料添加葡聚糖、稳定剂、亚硫酸钠、聚甲基丙烯酸甲酯、冻干骨架剂；专利（申请号200910244378.5 ）辅料添加依地酸二钠、无水亚硫酸钠，用氢氧化钠调节pH值；专利（申请号201010045826.1 ）辅料添加维生素C、精氨酸、依地酸二钠，而查阅相关资料，精氨酸和奥美拉唑钠有配伍禁忌；专利（申请号201010123742.5 ）辅料添加甘露醇或右旋糖酐、依地酸二钠、碳酸钠或氢氧化钠；专利（申请号201010000490.7 ）辅料添加还原型谷胱甘肽、谷氨酸钠，用氢氧化钠调节pH值；专利（申请号200910226008.9 ）辅料添加依地酸钙钠，用氢氧化钠调节pH值；专利（申请号200910115570.4 ）辅料添加乙二胺四乙酸二钠、甘露醇、亚硫酸钠；专利（申请号200910056113.2 ）辅料添加乙二胺四乙酸二钠、用氢氧化钠调节pH值；专利（申请号201110119352.5 ）辅料添加乙二胺四乙酸二钠、用氢氧化钠调节pH值，未明确冻干工艺的具体条件。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种辅料少、稳定性有显著提高的奥美拉唑钠药物组合物及其制备方法。

本发明提供的技术方案是：奥美拉唑钠药物组合物，每1000ml奥美拉唑钠药物组合物由40g～60g奥美拉唑钠、2g～4g酒石酸钠和余量的注射用水制备而成。

所述奥美拉唑钠药物组合物的剂型为冻干粉针。

本发明奥美拉唑钠药物组合物的制备方法包括以下步骤：

1、按处方比例依次将酒石酸钠、奥美拉唑钠加入60%注射用水中搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。

2、往1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液pH值、含量，确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液。

3、冻干：

  ①预冻：将分装液置于预先降温至－35℃～－45℃冷冻箱内，保持2～3小时；

②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（最好1～2.5℃/h）至－30℃～－27℃，在此温度保持12小时。

③干燥：匀速升温至35℃，干燥8小时，检测合格后包装入库。

          本发明采用酒石酸钠作为辅料。酒石酸钠作为稳定剂和金属螯合剂，同时在规定的使用范围内正好起到了调节pH值的作用，而且可使冻干前后的pH值保持相对稳定。酒石酸钠对提高奥美拉唑钠的稳定性起到了意想不到的效果。

以下筛选试验用于说明本发明：

1、辅料的选择：

经本专利申请发明人大量研究意外发现，采用酒石酸钠作为辅料，不仅在较少的用量下，可以显著提高奥美拉唑钠的稳定性，同时在规定的使用范围内正好起到了调节pH值的作用，而且可使冻干前后的pH值保持相对稳定。试验结果见表1：

表1比较试验结果

处方	1	2	3	4
					奥美拉唑钠	4g	4g	4g	4g
依地酸二钠	0.2g	——	——	——
					依地酸钙钠	——	0.2g	——	——
柠檬酸钠	——	——	0.2g	——
					酒石酸钠	——	——	——	0.2 g
注射用水  加至	100ml	100ml	100ml	100ml
					性状	冻干状	冻干状	冻干状	冻干状
冻干前pH	10.57	10.60	10.59	10.54
					冻干后pH	10.22	10.24	10.20	10.52
0天含量	99.8%	99.6%	100.2%	100.5%
					60℃10天含量	97.7 %	97.4%	98.4%	100.4%

由表1试验结果可以看出：酒石酸钠相对于其他辅料具有显著的优势。采用酒石酸钠作为辅料的产品稳定性好，冻干前后的pH值保持相对稳定。

2、活性炭用量的选择

按本发明取处方量的奥美拉唑钠和酒石酸钠溶于1000ml注射用水中，将药液分成5份，每份200ml，这5份药液中加入活性炭的量（g/ml）分别为：0、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%，搅拌20分钟，过滤脱炭，考察药液的质量变化，试验结果见表2：

表2  活性炭比较试验结果

样品号	1	2	3	4	5
						活性炭加入量（ g/100ml ）	0	0.05	0.1	0.2	0.3
溶液澄清度	不合格	不合格	合格	合格	合格
						加入活性炭前含量（%）	100.2	100.2	100.2	100.2	100.2
加入活性炭后含量（%）	100.2	100.1	100.3	97.4	96.3

      由表2试验结果可以看出：活性炭用量增加，奥美拉唑钠含量有所下降，活性炭对奥美拉唑钠有一定的吸附作用，0.1%的活性炭用量对各项指标均没有影响，因此选用0.1%的活性炭。

3、冻干工艺的选择

经测试，本组合物的共熔点为－25℃，我们将预冻温度定为－35℃～－45℃，预冻时间2～3小时。产品在升华时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量，因此升华阶段必须对产品进行加热。但对产品的加热量是有限度的，不能使产品的温度超过其自身共熔点温度。升华的产品如果低于共熔点温度过多，则升华的速率降低，升华阶段的时间会延长；如果高于共熔点温度，则产品会发生熔化，干燥后的产品将发生体积缩小，出现气泡，颜色加深，溶解困难等现象。因此升华阶段产品的温度要求接近共熔点温度，但又不能超过共熔点温度，因此我们将升华温度定位－30℃～－27℃，保持12h。冻干溶液的浓度一般在4%～25%（g/ml）之间为宜，最佳浓度在10%～15%，本发明组合物因为避免副作用没有使用冻干骨架剂并且为了提高安全性最大限度的减少了辅料的用量，因此最大浓度在6%左右，并不在冻干溶液的最佳浓度范围内，为了克服这一困难，经过大量试验，对真空度、升华升温温度、干燥温度、干燥时间进行选择终于研究出可以生产出外形、质量合格的冻干制剂。

3.1 真空度的选择

     冻干工艺中真空度一般控制在13Pa～26Pa，结合本组合物药物性质和药液浓度较低的特点，真空度不宜过高，我们对真空度进行了筛选，试验结果见表3：

表3真空度比较试验结果

由表3试验结果可以看出：由于本组合物的特性和药物浓度较低，因此在冻干过程中对真空度的要求很高，经过大量试验，我们发现在真空度的14Pa的情况下，本组合物的冻干粉针成形良好。（以上筛选过程中升华升温速度≤1℃/h。）

3.2升华升温速度的选择

冻干工艺中升华过程中升温速度的快慢也是影响冻干质量的主要因素。在真空度的选择过程中，我们主要考查了不同真空度的冻干的影响，为了不干扰试验，将升温速度定为较低的≤1℃/h。在此我们结合本发明组合物的特点，对升华升温速度进行了研究，试验结果见表4：

表4 升华升温速度比较试验结果

升温速度	1℃/h	2.5℃/h	3.5℃/h	4.5℃/h
					预冻（2h）	－35℃	－35℃	－35℃	－35℃
真空度（Pa）	14	14	14	14
					升华	－27℃	－27℃	－27℃	－27℃
冻干情况	成形良好	成形良好	喷瓶	喷瓶
					复溶速度	≤1min	≤1min

由表4试验结果可以看出：在升温速度≤2.5℃/h时，冻干成形良好，复溶性好，在升温速度≥3.5℃/h时，出现喷瓶现象，因此在保证冻干质量，并且提高生产效率的前提下，将升华升温速度定位≤2.5℃/h。

3.3干燥温度、时间的选择

   冻干工艺中干燥温度一般不超过40℃，结合本组合物的特点将干燥温度定位35℃，对干燥时间进行了研究，试验结果见表5：

表5  干燥时间比较试验结果

干燥时间（h）	3	5	7	9	11
						性状	白色疏松块状	白色疏松块状	白色疏松块状	白色疏松块状	白色疏松块状
水分（%）	7.52	5.26	2.51	2.50	2.51

由表5试验结果可以看出：当干燥7小时后水分几乎没有变化，在保证质量并且提高效率的前提下，将干燥时间定位8小时。

 

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

处方

奥美拉唑钠：40g

酒石酸钠：2g

注射用水   至1000ml

工艺：

1、按处方比例依次将酒石酸钠、奥美拉唑钠加入60%注射用水中搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。

2、往1中加入0.10%的活性炭，搅拌20分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液pH值、含量，确定灌装量（约1ml），分装半加塞。

3、冻干：

  ①预冻：将滤液置于预先降温至－35℃冷冻箱内，保持2小时；

②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2.5℃/h）至－30℃，在此温度保持12小时。

③干燥：匀速升温至35℃，干燥8小时，检测合格后包装入库。

实施例2

处方

奥美拉唑钠：50g

酒石酸钠：3g

注射用水   至1000ml

工艺：

1、按处方比例依次将酒石酸钠、奥美拉唑钠加入60%注射用水中搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。

2、往1中加入0.10%的活性炭，搅拌20分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液pH值、含量，确定灌装量（约1ml），分装半加塞。

3、冻干：

  ①预冻：将滤液置于预先降温至－40℃冷冻箱内，保持2.5小时；

②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2℃/h）至－28℃，在此温度保持12小时。

③干燥：匀速升温至35℃，干燥8小时，检测合格后包装入库。

实施例3

处方

奥美拉唑钠： 60g

酒石酸钠： 4g

注射用水   至1000ml

工艺：

1、按处方比例依次将酒石酸钠、奥美拉唑钠加入60%注射用水中搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。

2、往1中加入0.10%的活性炭，搅拌20分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液pH值、含量，确定灌装量（约1ml），分装半加塞。

3、冻干：

  ①预冻：将滤液置于预先降温至－45℃冷冻箱内，保持3小时；

②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.5℃/h）至－27℃，在此温度保持12小时。

③干燥：匀速升温至35℃，干燥8小时，检测合格后包装入库。

 

将实施例1～3由药液到变成冻干后的pH值进行考察，试验结果见表6：

表6  冻干前后pH值考察

由表6试验结果可以看出：冻干前后pH值很稳定能够保证本组合物酸碱性稳定为碱性，从而确保药物的稳定性。

将以上实施例1～3样品进行影响因素试验，分别在60℃、强光（4500lx±500lx）放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见表7、表8：

表7  60℃试验结果

表8 强光（4500lx±500lx）试验结果

结果表明：实施例1～3在上述各种试验条件下放置10天，本发明药物组合物的各项指标均无明显变化，质量稳定。

将本发明实施例1市售品进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表9：

表9 长期试验结果

            结论：本发明制备的样品各项指标非常稳定，较上市品有显著提高。

Claims (4)

1.奥美拉唑钠药物组合物，每1000ml奥美拉唑钠药物组合物由40g～60g奥美拉唑钠、2g～4g酒石酸钠和余量的注射用水制备而成。

2.根据所述权利要求1所述奥美拉唑钠药物组合物，其特征在于：所述奥美拉唑钠药物组合物的剂型为冻干粉针。

3.权利要求1或2所述奥美拉唑钠药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

1）依次将酒石酸钠、奥美拉唑钠加入60%量的注射用水中搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀得溶液；

2）往步骤1）中得到的溶液中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液分装、半加塞得分装液；

 3）冻干：

  ①预冻：将步骤2）分装液置于预先降温至－35℃～－45℃冷冻箱内，保持2～3小时；

②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温至－30℃～－27℃，在此温度保持12小时；

③干燥：匀速升温至35℃，干燥8小时，得到奥美拉唑钠药物组合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤3）②中匀速升温为按1～2.5℃/h匀速升温。