CN102871973A

CN102871973A - 一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102871973A
Application number: CN2012103908230A
Authority: CN
Inventors: 王丽云; 黄春森; 徐颖; 王一升
Original assignee: Zhejiang Yatai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Yatai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-10-16
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2013-01-16

Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法，包括如下重量份的原料：奥美拉唑钠1份；依地酸钙钠0.023份；氢氧化钠0.01份～0.016份；注射用水46.95份。本发明解决了奥美拉唑钠对金属离子敏感的问题，而且产品外观均匀一致，质量稳定，且能降低能效，提高生产效率的注射用奥美拉唑钠冻干剂。

Description

一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

奥美拉唑钠化学名为：5-甲氧基-2-｛[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑钠一水合物。其结构式为：

奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。本品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。奥美拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H+，K+一ATP酶(质子泵)。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。临床上作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。

奥美拉唑最先是由瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯丙咪唑衍生物,自1997年本品的销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位，超过了原排名第一的雷尼替丁，最早由阿斯利康开发销售，于1998年、1999年、2000年连续三年排在全球畅销药之首。

由奥美拉唑钠的理化性质可知，奥美拉唑钠对金属离子敏感。而生产过程中（配料罐、管道、注射用水等）存在着一定量的金属离子，影响成品质量。在临床使用中，注射用奥美拉唑钠配制成输液后易出现变色与混浊现象。

发明的内容

本发明的目的在于提供了一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法，解决了奥美拉唑钠对金属离子敏感的问题，而且产品外观均匀一致，质量稳定，且能降低能效，提高生产效率的注射用奥美拉唑钠冻干剂。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种奥美拉唑钠冻干制剂，包括如下重量比的原料：奥美拉唑钠（锦州九泰药业有限责任公司）；依地酸钙钠（湖南尔康制药股份有限公司）；氢氧化钠（温州市东升化工制剂厂）；注射用水。各组分原料的配比如下：

一种奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1）配制依地酸钙钠溶液；2）配制氢氧化钠溶液；3）在步骤1）配制的溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液0.008份～0.013份，加入处方量的奥美拉唑钠，溶解后补加注射用水至全量，用剩余量的氢氧化钠溶液调pH值至10.5～11.1；4）向步骤3）配制的溶液中加入活性炭，搅拌15分钟，过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素和含量符合规定后除菌过滤、灌装；5）冻干；6）压塞出箱，轧铝盖。

所述的步骤1）中依地酸钙钠溶液的配制方法为：在无菌配料罐中加入37.6份温度不超过30℃的注射用水，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌至完全溶解。

所述的步骤2）中氢氧化钠溶液的配制方法为：称取处方量的氢氧化钠，加入2.4份温度不超过30℃的注射用水，搅拌至完全溶解，浓度为0.11mol/L～0.175mol/L。

所述的步骤4）中的活性炭采用质量体积比为0.1%的药用活性炭。

所述的步骤5）中的冻干方法为：将步骤4）灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，待冻干箱温度降至-45℃保温1小时，使用冷凝器降温使冻干机空箱温度预冻至-50℃后开启真空泵，待冷凝器温度升至-30℃保温10min，然后升温至-25℃保温10min，再升温至-20℃保温10min，接着升温至-15℃保温10min，再升温至-10℃保温10min，继续升温至-5℃保温10min，最后升温至0℃保持10min；在0℃保持，当产品温度为-5℃时，将冻干箱温度升温至5℃保温15min，再升温至10℃保温15min，接着升温至15℃保温15min，接着升温至20℃保温15min，接着升温至25℃保温15min，接着升温至30℃保温15min，再至35℃保温15min，最后升温至40℃保温15min，当导热油温度达到40℃时，保温1小时，继续升温使产品温度升至35℃并在此温度下保持真空度变化不大时结束（当压强检测ΔP≤1Pa/3min时）。

本发明的有益效果是：通过使用本发明得到的一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法，具有以下优点：1、依地酸钙钠具有金属离子络合作用，能有效解决奥美拉唑钠对金属离子敏感的问题，且安全性高，不会与血液及骨胳中的钙形成水溶性螯合物，保证了制剂质量与安全。2、通过使用本发明得到的产品外观均匀一致，经高效液相色谱仪检测，有关物质含量不超过1.0%质量稳定；根据长期留样观察，产品各项指标基本无变化。3、本发明采用一次升华法冻干工艺，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。4、本发明制备方法能耗低、生产效率高，产品成本大幅度降低。

具体实施方式

实施例1

1）配制依地酸钙钠溶液：在称量室内称取1600ml注射用水（水温不超过30℃），置于无菌配料罐中，加入1g依地酸钙钠，搅拌至完全溶解；2）配制氢氧化钠溶液：称取0.7g氢氧化钠，加入100ml注射用水（水温不超过30℃），搅拌至完全溶解，配制成浓度为0.175mol/L的溶液；3）在步骤1）配制的溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液80ml，搅拌均匀后，加入42.6g奥美拉唑钠，搅拌至溶解后补加注射用水至全量，用剩余量的氢氧化钠溶液调pH值至10.77；4）向步骤3）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素和含量符合规定后除菌过滤、灌装，分装成1000瓶；5）冻干：将步骤4）灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，待冻干箱温度降至-45℃保温1小时，使用冷凝器降温使冻干机空箱温度预冻至-50℃后开启真空泵，待冷凝器温度升至-30℃保温10min，然后升温至-25℃保温10min，再升温至-20℃保温10min，接着升温至-15℃保温10min，再升温至-10℃保温10min，继续升温至-5℃保温10min，最后升温至0℃保持10min；待产品温度为-5℃时，将冻干箱温度升温至5℃保温15min，再升温至10℃保温15min，接着升温至15℃保温15min，接着升温至20℃保温15min，接着升温至25℃保温15min，接着升温至30℃保温15min，再至35℃保温15min，最后升温至40℃保温15min，当导热油温度达到40℃时，保温1小时，继续升温使产品温度升至35℃并在此温度下保持真空度变化不大时结束（当压强检测ΔP≤1Pa/3min时）；6）压塞出箱，轧铝盖。

通过本实施例得到的产品成型好，产品外形饱满，成品为类白色块状物，经高效液相色谱仪检测：有关物质单个最大杂质为0.06%，杂质总量0.13%，杂质水平远低于目前市场水平。

本实施例的产品具有如下优点：1、依地酸钙钠具有金属离子络合作用，能有效解决奥美拉唑钠对金属离子敏感的问题，且安全性高，不会与血液及骨胳中的钙形成水溶性螯合物，保证了制剂质量与安全。2、通过使用本发明得到的产品外观均匀一致，经高效液相色谱仪检测，有关物质含量不超过1.0%，质量稳定；根据长期留样观察，产品各项指标基本无变化。3、本发明采用一次升华法冻干工艺，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。4、本发明制备方法能耗低、生产效率高，产品成本大幅度降低。

实施例2

1）配制依地酸钙钠溶液：在称量室内称取1600ml注射用水（水温不超过30℃），置于无菌配料罐中，加入1.5g依地酸钙钠，搅拌至完全溶解；2）配制氢氧化钠溶液：称取1.0g氢氧化钠，加入100ml注射用水（水温不超过30℃），搅拌至完全溶解，配制成浓度为0.25mol/L的溶液；3）在步骤1）配制的溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液80ml，搅拌均匀后，加入42.6g奥美拉唑钠，搅拌至溶解后补加注射用水至全量，用剩余量的氢氧化钠溶液调pH值至10.84；4）向步骤3）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素和含量符合规定后除菌过滤、灌装，分装成1000瓶；5）冻干：将步骤4）灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，待冻干箱温度降至-45℃保温1小时，使用冷凝器降温使冻干机空箱温度预冻至-50℃后开启真空泵，待冷凝器温度升至-30℃保温10min，然后升温至-25℃保温10min，再升温至-20℃保温10min，接着升温至-15℃保温10min，再升温至-10℃保温10min，继续升温至-5℃保温10min，最后升温至0℃保温10min；待产品温度为-5℃时，将冻干箱温度升温至5℃保温15min，再升温至10℃保温15min，接着升温至15℃保温15min，接着升温至20℃保温15min，接着升温至25℃保温15min，接着升温至30℃保温15min，再至35℃保温15min，最后升温至40℃保温15min，当导热油温度达到40℃时，保温1小时，继续升温使产品温度升至35℃并在此温度下保持真空度变化不大时结束（当压强检测ΔP≤1Pa/3min时）；6）压塞出箱，轧铝盖。

通过本实施例得到的产品成型好，产品外形饱满，成品为类白色块状物，经高效液相色谱仪检测：有关物质单个最大杂质为0.08%，杂质总量0.18%，杂质水平远低于目前市场水平。

本实施例的产品具有如下优点：1、依地酸钙钠具有金属离子络合作用，能有效解决奥美拉唑钠对金属离子敏感的问题，且安全性高，不会与血液及骨胳中的钙形成水溶性螯合物，保证了制剂质量与安全。2、通过使用本发明得到的产品外观均匀一致，经高效液相色谱仪检测，有关物质含量不超过1.0%质量稳定；根据长期留样观察，产品各项指标基本无变化。3、本发明采用一次升华法冻干工艺，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。4、本发明制备方法能耗低、生产效率高，产品成本大幅度降低。

实施例3

1）配制依地酸钙钠溶液：在称量室内称取1600ml注射用水（水温不超过30℃），置于无菌配料罐中，加入2.0g依地酸钙钠，搅拌至完全溶解；2）配制氢氧化钠溶液：称取1.5g氢氧化钠，加入100ml注射用水（水温不超过30℃），搅拌至完全溶解，配制成浓度为0.375mol/L的溶液；3）在步骤1）配制的溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液80ml，搅拌均匀后，加入42.6g奥美拉唑钠，搅拌至溶解后补加注射用水至全量，用剩余量的氢氧化钠溶液调pH值至11.03；4）向步骤3）配制的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素和含量符合规定后除菌过滤、灌装，分装成1000瓶；5）冻干：将步骤4）灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，待冻干箱温度降至-45℃保温1小时，使用冷凝器降温使冻干机空箱温度预冻至-50℃后开启真空泵，待冷凝器温度升至-30℃保温10min，然后升温至-25℃保温10min，再升温至-20℃保温10min，接着升温至-15℃保温10min，再升温至-10℃保温10min，继续升温至-5℃保温10min，最后升温至0℃保持10min；待产品温度为-5℃时，将冻干箱温度升温至5℃保温15min，再升温至10℃保温15min，接着升温至15℃保温15min，接着升温至20℃保温15min，接着升温至25℃保温15min，接着升温至30℃保温15min，再至35℃保温15min，最后升温至40℃保温15min，当导热油温度达到40℃时，保温1小时，继续升温使产品温度升至35℃并在此温度下保持真空度变化不大时结束（当压强检测ΔP≤1Pa/3min时）；6）压塞出箱，轧铝盖。

通过本实施例得到的产品成型好，成品为类白色块状物，经高效液相色谱仪检测：有关物质单个最大杂质为0.09%，杂质总量0.17%，杂质水平远低于目前市场水平。

同时对上述三个实施例中的产品进行加速考察，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温恒湿培养箱里倒置放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一次样，对上述产品的各项指标进行考察，产品的加速试验结果见表1。由表1可知，上述三个实施例所提供的产品稳定性好，杂质少，能有效提高产品的临床用药安全。

临床实施例

临床实施例1:注射用奥美拉唑钠豚鼠全身过敏性试验

根据国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物研究技术指导原则》（2005年）的要求，对浙江亚太药业股份有限公司生产的注射用奥美拉唑钠（批号：10060101）进行豚鼠全身过敏性试验。试验结果表明，取1瓶，加氯化钠注射液100ml溶解（0.4mg/ml）,间日腹腔注射致敏豚鼠三次，1.0ml/只，单次致敏剂量相当于临床人单日常规使用剂量的2倍，于末次致敏后的第10天以单次致敏剂量的2倍剂量进行激发，30分钟内未见豚鼠出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、抓鼻、咳嗽等明显过敏反应症状。

在本试验条件下，未见豚鼠对注射用奥美拉唑钠的过敏反应。

临床实施例2:注射用奥美拉唑钠家兔血管刺激性试验

根据国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物研究技术指导原则》（2005年版）的要求，对浙江亚太药业股份有限公司生产的注射用奥美拉唑钠（批号：10060101）进行家兔血管刺激性试验。试验结果表明，经家兔耳缘静脉注射注射用奥美拉唑钠，浓度为0.4mg/ml，给药体积为5ml/kg，剂量为2mg/kg(为人临床单次最大给药剂量的3倍)，每天1次，连续3天进行血管刺激性试验，给药前、给药后、末次给药后48小时及16天各取2只家兔注射部位的近端和远端的耳缘静脉及周围组织进行病理组织学检查，家兔给药侧与对照侧均未见血管内皮细胞脱落、变性、坏死和血管腔内血栓，亦未见血管周围炎性细胞浸润。

在本试验条件下，未见浙江亚太药业股份有限公司生产的注射用奥美拉唑钠对家兔耳缘静脉产生刺激。

临床实施例3:注射用奥美拉唑钠溶血性试验

根据国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物研究技术指导原则》（2005年版）的要求，对浙江亚太药业股份有限公司生产的注射用奥美拉唑钠（批号：10060101）进行溶血性试验。试验结果表明，注射用奥美拉唑钠（0.8mg/ml）未引起家兔体外红细胞的溶血与凝聚反应。

在本试验条件下，注射用奥美拉唑钠体外不会引起家兔红细胞发生溶血与凝聚反应。

表1

Claims

1.一种奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于包括如下重量份的原料：

奥美拉唑钠 1份；

依地酸钙钠 0.023份；

氢氧化钠 0.01份～0.016份；

注射用水 46.95份。

2.一种如权利要求1所述的奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）配制依地酸钙钠溶液；2）配制氢氧化钠溶液；3）在步骤1）配制的溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液80%，加入处方量的奥美拉唑钠，溶解后补加注射用水至全量，用剩余量的氢氧化钠溶液调pH值至10.5～11.1；4）向步骤3）配制的溶液中加入活性炭，搅拌15分钟，过滤；检测滤液pH值、细菌内毒素和含量符合规定后除菌过滤、灌装； 5）冻干；6）压塞出箱，轧铝盖。

3.根据权利要求2所述的一种奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中依地酸钙钠溶液的配制方法为：在无菌配料罐中加入37.6份温度不超过30℃的注射用水，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌至完全溶解。

4.根据权利要求2所述的一种奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于所述的步骤2）中氢氧化钠溶液的配制方法为：称取处方量的氢氧化钠，加入2.4份温度不超过30℃的注射用水，搅拌至完全溶解，浓度为0.11mol/L～0.175mol/L。

5. 根据权利要求2所述的一种奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中的活性炭采用质量体积比为0.1%的药用活性炭。

6.根据权利要求2所述的一种奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤5）中的冻干方法为：将步骤4）灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，待冻干箱温度降至-45℃保温1小时，使用冷凝器降温使冻干机空箱温度预冻至-50℃后开启真空泵，待冷凝器温度升至-30℃保温10min，然后升温至-25℃保温10min，再升温至-20℃保温10min，接着升温至-15℃保温10min，再升温至-10℃保温10min，继续升温至-5℃保温10min，最后升温至0℃保温10min；待产品温度为-5℃时，将冻干箱温度升温至5℃保温15min，再升温至10℃保温15 min，接着升温至15℃保温15 min，接着升温至20℃保温15 min，接着升温至25℃保温15 min，接着升温至30℃保温15 min，再至35℃保温15 min，最后升温至40℃保温15min，当导热油温度达到40℃时，保温1小时，继续升温使产品温度升至35℃并在此温度下保持真空度变化不大时结束（当压强检测ΔP≤1Pa/3min时）。