CN102813631B - 一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，所述方法包括注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制和冻干步骤，其采用的冻干曲线如下：a)预冻；b)升华干燥；c)一次解析；d)升压吸湿；e)二次解析。由于本发明在制备过程中采用了特殊的升压液化工艺，使得所制产品的表面形成了一层较为致密的玻化层，从而可阻挡制品内部疏松结构的强烈吸湿性，有效避免制品干燥后重新吸潮，进而减少萎缩产品的出现，显著提高了产品的合格率，降低了成本，具有较好的经济效益和社会效益。

Description

一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法

技术领域

本发明涉及一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，属于药物制剂制备技术领域。

背景技术

甲磺酸酚妥拉明为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦，在水或乙醇中易溶，在氯仿中微溶，熔点为176～181℃，熔融时同时分解。甲磺酸酚妥拉明是α肾上腺素受体阻滞药，具有血管舒张作用，临床上用于血管痉挛性疾病、嗜铬细胞瘤的诊断、肿瘤摘除手术时防止高血压危象等症，近年来，也用于治疗男性勃起功能障碍方面，应用前景广阔。

目前甲磺酸酚妥拉明临床使用较多的为口服制剂，包括普通片、分散片、咀嚼片及口服液等。由于口服甲磺酸酚妥拉明制剂要经过胃肠道吸收后再进入血液循环，遍布全身，药物起效慢，生物利用度较低，用药量大，因此仅适合于长期和非急救用药。临床用于控制嗜铬细胞瘤所引起的高血压危象时，一般需采用静脉注射给药。甲磺酸酚妥拉明注射给药目前有两种剂型，即注射液及冻干粉针。由于甲磺酸酚妥拉明化学稳定性较差，尤其是其水溶液对高温、光照均不稳定，容易降解。而冻干粉针剂则具有可避免药物因高温分解变质、制得产品质地疏松、药物含水量低、有利于产品长期贮藏、加水后可迅速恢复药液原有的特性，且运输方便、产品剂量准确、外观优良等优点，因此，采用冷冻干燥技术制备的注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂比普通水针能更好地保证产品的质量，从而受到了市场的青睐。

冻干粉针剂的制备通常有瓶冻和盘冻两种工艺。中国专利文献CN200610028743.5中公开了“一种注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂及其制备方法”，所述冻干粉针剂的制备是采用瓶冻工艺，会出现一般瓶冻工艺在制备过程中都易产生的萎缩不良品，降低了产品的合格率；此外，产品在贮存过中也会出现部分萎缩现象。一般来说，瓶冻工艺在冷冻干燥生产过程中萎缩不良品的产生，原因可归结为冻干曲线的选择、工艺处方的遴选、冻干设备的性能等诸多方面。产品在贮存过中出现萎缩现象主要与产品吸潮有关，因此，一般要求产品的含水量≤3％（中国药学杂志2001，36(7):436～438），同时可采用各种方法控制产品干燥后重新吸潮的条件来减少产品萎缩，从而提高制品的合格率。其中，通过控制注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂封口前放置时间来减少制品干燥后重新吸潮是解决出现萎缩不良品的方法之一（上海医药2004，25(10):473～474）。此方法虽然有效，但显然不能根本解决注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂干燥后重新吸潮的问题，对保证制品的合格率仍显不足。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和不足，本发明的目的是提供一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，以解决现有技术制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂时存在的因干燥后重新吸潮产生萎缩不良品的难题，提高制品的合格率，降低成本，保证产品质量，满足工业化生产要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，包括注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制和冻干步骤，其特征在于，采用如下冻干曲线：

a)预冻：将待冻溶液温度降至－40±2℃，然后保温2～3小时，得到预冻制品；

b)升华干燥：开启真空泵，控制冻干箱内真空度≤8Pa，再以每小时4.5±0.5℃的升温速率将预冻制品的温度升至－30±2℃，然后以每小时2±0.5℃的升温速率将预冻制品的温度升至－22±2℃，再以每小时4.5±0.5℃的升温速率将预冻制品温度升至0±2℃，得到升华干燥制品；

c)一次解析：将上述升华干燥制品温度控制在0±2℃，同时将冻干箱内真空度降至≤5Pa，维持3～4小时后，将升华干燥制品温度升至10±2℃，同时将冻干箱内真空度降至≤3Pa，得到一次解析干燥制品；

d)升压吸湿：关闭上述冻干箱的碟阀，缓慢开启进气阀，放入无菌空气，使冻干箱内真空度升至80～120Pa，并使温度升至20±2℃，再关闭进气阀，缓缓开启冻干箱的碟阀，使冻干箱内真空度降至＜3Pa，温度升至35±2℃；

e)二次解析：将上述冻干箱内真空度降至＜3Pa，同时维持箱内制品温度在35±2℃，保温2～3小时。

所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制，包括如下操作：取处方量的甲磺酸酚妥拉明，加适量水使溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解；待溶液澄清后，加水至总量；调节溶液的pH值，过滤，灌装。

作为一种优选方案，所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的浓度为每毫升溶液中含甲磺酸酚妥拉明20毫克。

作为一种优选方案，甲磺酸酚妥拉明与甘露醇的质量比为1:1.5。

作为一种优选方案，所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的pH值为4.8～6.1。

作为一种优选方案，将配制好的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液灌装于管制瓶中。

作为一种优选方案，在真空状态下，对冻干好的制品进行压塞。

作为进一步优选方案，在压塞过程中保持真空度不变。

与现有技术相比，由于本发明在制备过程中采用了特殊的升压液化工艺，使得所制产品的表面形成了一层较为致密的玻化层，从而可阻挡制品内部疏松结构的强烈吸湿性，有效避免制品干燥后重新吸潮，进而减少萎缩产品的出现，显著提高了产品的合格率，降低了成本，具有较好的经济效益和社会效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明，这些实施例应理解为仅用于理解本发明而并非限制本发明的范围。

实施例

一、处方

以制备1万瓶注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂（规格：10mg/瓶）计算：

甲磺酸酚妥拉明    100g

甘露醇            150g

注射用水          5000ml

二、制备

1)注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制：将100g甲磺酸酚妥拉明用1700ml注射用水溶解，然后加入150g甘露醇，搅拌使溶解；待溶液澄清后，加水至溶液体积为5000ml；用质量分数为10%的氢氧化钠水溶液或浓度为1mol/L的氯化氢水溶液调节体系中的pH值至4.8～6.1；搅拌10分钟，静止，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜精滤；检查滤液澄明度，合格后，灌装于规格为2毫升的管制瓶内，制得瓶装溶液制品，每瓶0.5ml，含甲磺酸酚妥拉明10mg；用机器自动半加塞，再将灌装产品装入抽底盘内送入冻干箱内，关闭箱门；

2)预冻：将上述送入冻干箱内的瓶装溶液制品温度降至-40℃，维持2.5小时，获得瓶装预冻制品；

3)升华干燥：开启真空泵，控制冻干箱内真空度≤8Pa，以每小时4.5℃的升温速率将预冻制品的温度升至-30℃，再以每小时≤2℃的升温速率将预冻制品的温度升至-22℃，随后以每小时4.5℃的升温速率将预冻制品温度升至0℃，获得升华干燥制品；

4)一次解析：将上述升华干燥制品温度控制在0℃，同时将冻干箱内真空度降至≤5Pa，维持3.5小时；再将升华干燥制品温度升至10℃，并将冻干箱内真空度降至≤3Pa，获得一次解析干燥制品；

5)升压吸湿：关闭冻干箱的碟阀，缓慢开启进气阀，放入无菌空气，使冻干箱内真空度升至100Pa，并使温度升至20℃，再关闭进气阀，缓缓开启冻干箱的碟阀，使冻干箱内真空度降至＜3Pa，温度升至30℃；

6)二次解析：将冻干箱内真空度维持在＜3Pa，同时用半小时将箱内制品温度升至35℃，保温2.5小时，得瓶装注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂；

7)关闭冻干箱的碟阀，在真空状态下压塞，压紧胶塞后迅速升起板层，然后放气至常压，出箱，迅速完成轧盖，然后进行外观检查，弃取不合格品，外包装，送检，获得注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂，规格：10mg/瓶。

重复上述内容，共制备3批注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂，依次命名为01、02及03。

制备的三批次注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂中，产生的萎缩不合格品见表1所示。

表1

批次	批量	冻干制品数量	萎缩不合格品数量	不合格率
					01	10000瓶	9819瓶	6瓶	0.061％
02	10000瓶	9810瓶	5瓶	0.051％
					03	10000瓶	9829瓶	5瓶	0.051％

对制备的上述三批次注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂，分别参照《中国药典》（2010年版二部）《注射用甲磺酸酚妥拉明》药品质量标准进行质量检测，检测的具体指标和方法如下：

1）性状：目测，本品应为白色或类白色的疏松块状物，无萎缩现象。

2）鉴别：

a.化学反应：取本品约30mg，加水15ml溶解后，分成三份，分别加碘试液、碘化汞钾试液与三硝基苯酚试液，分别产生棕黄色沉淀、白色沉淀与黄色沉淀；

b.保留时间：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3）检查：

a.酸度：取本品5瓶，每瓶加水1ml溶解后，合并，依照《中国药典》（2010年版二部）pH值检查法（附录ⅥH）测定，pH值应为4.5～6.5；

b.干燥失重：取本品10瓶，取出内容物，合并，依照《中国药典》（2010年版二部）干燥失重检查法（附录ⅧL）测定，干燥失重（作为水分参数）应＜3％；

c.有关物质：取本品适量（约相当于甲磺酸酚妥拉明10mg），置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高为满量程的20％；再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0％）；供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.02倍的峰可忽略不计；

d.含量均匀度：取本品1瓶，加水2ml溶解，移至100ml量瓶中，用水分次洗涤容器，洗液并入量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，另精密称取甲磺酸酚妥拉明对照品适量，用水制成每1ml含20μg的溶液，按《中国药典》（2010年版二部）附录IVA紫外－可见分光光度法，在278nm的波长处分别测定吸光度，按二者的吸光度比值计算含量，应符合规定（中国药典二部附录X E）；

e.可见异物：按《中国药典》（2010年版二部）可见异物检查法（附录ⅨH）检查，应符合规定；

f.不溶性微粒：按《中国药典》（2010年版二部）不溶性微粒检查法（附录ⅨC）检查，应符合规定；

g.细菌内毒素：取本品，采用0.06EU/ml以上的高灵敏度鲎试剂，《中国药典》（2010年版二部）细菌内毒素检查法（附录ⅪE）测定，每1mg甲磺酸酚妥拉明中含内毒素的量应小于5.0EU；

h.无菌：按《中国药典》（2010年版二部）无菌检查法（附录ⅪH）检查，应符合规定。

4）含量测定：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于甲磺酸酚妥拉明10mg），加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甲磺酸酚妥拉明对照品适量，同法测定，按外标法以酚妥拉明峰面积计算即得；本品含甲磺酸酚妥拉明（C₁₇H₁₉N₃O·CH₄O₃S）应为标示量的90.0～110.0％；

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L庚烷磺酸钠溶液（含0.1％三乙胺，用磷酸调节pH至3.0）－乙睛（64:36）为流动相；检测波长为278nm；理论塔板数按酚妥拉明峰计算不低于3000，酚妥拉明峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。

5）稳定性加速试验：取制备的上述三批次注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂，按《中国药典》（2010年版二部）附录ⅪⅩC药物稳定性试验指导原则，在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置6个月，在其第2个月、3个月、6个月末分别抽样进行质量检测。

表2为制备的01批次注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的质量检测结果，表3为制备的02批次注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的质量检测结果，表4为制备的03批次注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的质量检测结果。

表2

表3

表4

由表1可见：利用本发明方法制备注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂，极少出现萎缩不合格品现象。

由表2～表4可见：利用本发明方法制备注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂，质量指标完全符合《中国药典》（2010年版二部）的相关标准；经过6个月的稳定性加速试验，其品质仍然符合《中国药典》（2010年版二部）的相关标准，不会出现萎缩现象。

综上所述可见：本发明提供的一种制备注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法能够最大限度地减少冻干制品中的萎缩不良品，提高冻干针剂的成品率，且储存稳定性好，符合工业化生产要求，具有较好的经济效益和社会效益。

Claims (5)

1.一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，包括注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制和冻干步骤，所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制包括如下操作：取处方量的甲磺酸酚妥拉明，加适量水使溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解；待溶液澄清后，加水至总量；调节溶液的pH值，过滤，灌装；每毫升溶液中含甲磺酸酚妥拉明20毫克，且甲磺酸酚妥拉明与甘露醇的质量比为1:1.5；其特征在于，采用如下冻干曲线：

a)预冻：将待冻溶液温度降至－40±2℃，然后保温2～3小时，得到预冻制品；

b)升华干燥：开启真空泵，控制冻干箱内真空度≤8Pa，再以每小时4.5±0.5℃的升温速率将预冻制品的温度升至－30±2℃，然后以每小时2±0.5℃的升温速率将预冻制品的温度升至－22±2℃，再以每小时4.5±0.5℃的升温速率将预冻制品温度升至0±2℃，得到升华干燥制品；

c)一次解析：将上述升华干燥制品温度控制在0±2℃，同时将冻干箱内真空度降至≤5Pa，维持3～4小时后，将升华干燥制品温度升至10±2℃，同时将冻干箱内真空度降至≤3Pa，得到一次解析干燥制品；

d)升压吸湿：关闭上述冻干箱的碟阀，缓慢开启进气阀，放入无菌空气，使冻干箱内真空度升至80～120Pa，并使温度升至20±2℃，再关闭进气阀，缓缓开启冻干箱的碟阀，使冻干箱内真空度降至＜3Pa，温度升至35±2℃；

e)二次解析：将上述冻干箱内真空度降至＜3Pa，同时维持箱内制品温度在35±2℃，保温2～3小时。

2.根据权利要求1所述的制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，其特征在于：调节溶液的pH值为4.8～6.1。

3.根据权利要求1所述的制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，其特征在于：将配制好的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液灌装于管制瓶中。

4.根据权利要求1所述的制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，其特征在于：在真空状态下，对冻干好的制品进行压塞。

5.根据权利要求4所述的制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，其特征在于：在压塞过程中保持真空度不变。