CN102824345B - 一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及的是一种盐酸伊立替康组合物,由盐酸伊立替康为主药,以山梨醇、乳酸、碱性调节液和注射用水组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物。制备方法为:按处方称取山梨醇、乳酸置容器中,加入注射用水,搅拌溶解,用碱性调节液调节pH至3.0~4.0后,加入处方量的盐酸伊立替康,溶解后,加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得。

Description

一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸伊立替康医药制剂,具体而言,本发明提供了一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸伊立替康由日本Daiichi Seiyaku公司和YakultHonsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物,化学名称为(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基1,4'-联哌啶-1'-羧酸酯盐酸盐三水合物。
其结构式为:
Figure BDA00002164049000011
分子式:C33H38N4O6.HCl.3H2O
分子量:677.18
大肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤,仅次于胃癌、食道癌。具体是指大肠黏膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变,预后不良,死亡率较高,是我国常见的恶性肿瘤之一。盐酸喜树碱能特异性抑制DNA拓扑异构酶I,是一种疗效确切、毒副作用较小的抗癌药物,是晚期大肠癌的特效药。临床研究表明,联合使用盐酸伊立替康/5-FU/LV三药可以显著改善肿瘤客观缓解率、肿瘤进展时间及生存期,即此种联合用药对于大肠癌患者可以改善生活质量。
盐酸伊立替康可以制成组合物,需要加入一定的稳定剂,保证产品在长期贮藏过程中的质量。但是本品在碱性条件下不稳定,在强酸性条件下不易于后期的临床使用,因此在本品的制备过程中,需要用碱液调节pH值至弱酸范围,即2.5~4.5。我们在研究过程中发现,在盐酸伊立替康组合物生产过程中,将盐酸伊立替康加入水中溶解后,用碱液调节,局部往往出现白色析出物,通过延长搅拌溶解时间和适当加热的方法均不能使白色析出物完全溶解,在过滤后检测发现组合物溶液含量降低,对成品质量有一定的影响。
CN200610105371.1公开了一种注射用盐酸伊立替康脂质体的制备方法,该方法通过将一定摩尔比的脂质混合物溶解于有机溶剂中,脂质溶液与缓冲液按照一定的体积比例混合,通过聚碳酸脂膜挤压统一粒径,并通过超滤除去有机溶剂,得到空白脂质体,加入盐酸盐酸伊立替康溶液,并用pH调节剂pH值至碱性,制成载药脂质体。
CN200710134035.4公开了一种稳定的喜树碱类药物脂质体组合物。
CN200810303498.3公开了一种含伊立替康的缓释注射剂,由缓释微球和溶媒组成。溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒,助悬剂选自羟甲基纤维素钠等。
CN200880007871.9公开了一种包含喜树碱衍生物的药物组合物,该组合物包含包埋在脂质体中的治疗有效量的喜树碱衍生物和药学上课接受的赋形剂。
CN200910055100.3公开了一种盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法,该注射剂含缓冲盐、不含稳定剂山梨醇。其制备方法为:40g盐酸伊立替康用1600ml水溶解,加入浓度为0.5M、pH为2.5的乳酸-乳酸钠溶液(40ml)调节pH3.0,加水定容至2000ml,过滤,封装,湿热灭菌获得产品。
CN200980154026.9公开了一种伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法。脂质体含有伊立替康或盐酸伊立替康、中性磷脂以及胆固醇,胆固醇与中性磷脂的重量比为1:3~5。
CN201010569914.1公开了伊立替康脂质体及其制备方法,采用改良乙醇注入法制备伊立替康脂质体,膜材组为磷脂或其他成分。
现有的盐酸伊立替康组合物的公知技术均采用将盐酸伊立替康溶解于溶液后调节pH,在调节pH的过程中不可避免地出现白色析出物,造成过滤困难,过滤后组合物含量偏低,临床疗效降低。
发明内容
针对现有技术的不足,为了克服盐酸伊立替康组合物在配制过程中有固体析出,解决制备过程过滤困难,最终组合物含量不准确,质量不稳定的缺陷,本发明的技术人员经过大量实验研究,意外地发现将盐酸伊立替康溶解于预先配置好的溶解液中,不再有固体析出,方法简单,无需额外的加热或增加溶剂,得到的组合物含量准确,质量稳定。
本发明提供了一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法。本发明提供的盐酸伊立替康组合物含量稳定,制备过程无固体析出,过滤过程无主药损耗,得到的盐酸伊立替康组合物含量准确,保证了组合物的质量和稳定性,疗效更确切。
本发明提供了一种盐酸伊立替康组合物,由盐酸伊立替康为主药,以山梨醇、乳酸、碱性调节液和注射用水组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物。
本发明所述盐酸伊立替康组合物通过下述方法制备得到:按处方称取山梨醇、乳酸置容器中,加入注射用水,搅拌溶解,用碱性调节液调节pH至3.0~4.0后,加入处方量的盐酸伊立替康,溶解后,加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得。
上述方案中碱性调节液选自0.05~2mol/L氢氧化钠溶液、磷酸钠盐缓冲液、枸橼酸钠盐缓冲液及醋酸钠盐缓冲液。优选0.05~2mol/L氢氧化钠溶液。
上述方案中山梨醇浓度优选20~60mg/ml。
上述方案中乳酸用量优选0.001~0.01mol/L。
上述方案中,盐酸伊立替康组合物的一个具体处方为:
Figure BDA00002164049000031
本发明的盐酸伊立替康组合物及其制备方法,通过该方法避免了盐酸伊立替康组合物在制备过程中出现析出固体,缩短了药物溶解时间,提高了产品的质量,所得的盐酸伊立替康组合物含量高、有关物质低、质量稳定。本发明制备工艺简便,方便可行,可以用于工业化大生产,并产生可观的经济和社会效益。
本发明得到的组合物进行全面质量检测,其中pH、不溶性微粒、可见异物等采用本领域技术人员熟知的方法检测。含量和有关物质的检测方法如下:
【含量】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
色谱条件与系统适用性试验以烷基酰胺键合硅胶为填充剂(推荐采用:SuplexPKB-100,250×4.6mm,5μm);以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g和癸烷磺酸钠2.1g,加水溶解并稀释至1000ml)-甲醇-乙腈(58:24:18)为流动相,流速为每分钟1.5ml;检测波长为254nm。柱温40℃,理论板数按盐酸伊立替康计算不低于2500。
测定法取本品适量,精密称定,加稀释液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另精密称取盐酸伊立替康对照品适量,同法测定,按外标法以峰面积计算,结果乘以1.087,即得。
【有关物质】
取本品适量,用稀释液[0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.5)-甲醇-乙腈(62:22:16)]稀释制成每1ml中约含盐酸伊立替康2mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml置200ml量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。取对照溶液10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%,再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,所有的对照例和实施例采用相同的原辅料并在相同的环境条件下实施。应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出,而不是对本发明的限制。所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对照例1
Figure BDA00002164049000041
称取山梨醇、乳酸、盐酸伊立替康置容器中,加入90%注射用水,用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.0~4.0后,出现不溶性白色颗粒,加注射用水至全量,加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得。
对照例2
Figure BDA00002164049000042
称取山梨醇、乳酸、盐酸伊立替康置容器中,加入90%注射用水,用磷酸钠盐缓冲液调节pH至3.0~4.0后,出现不溶性白色颗粒,加注射用水至全量,再加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得盐酸伊立替康组合物。
对照例3
Figure BDA00002164049000051
称取山梨醇、乳酸、盐酸伊立替康置容器中,加入90%注射用水,用0.05mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.0~4.0后,加注射用水至全量,继续搅拌30min未能全溶,加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得盐酸伊立替康组合物。
对照例4
Figure BDA00002164049000052
称取山梨醇、乳酸、盐酸伊立替康置容器中,加入90%注射用水,用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.0~4.0后,加注射用水至全量,继续搅拌30min未能全溶,加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得盐酸伊立替康组合物。
实施例1
Figure BDA00002164049000053
Figure BDA00002164049000061
称取山梨醇、乳酸置容器中,加入90%注射用水,用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.0~4.0后,加入盐酸伊立替康,溶解后加注射用水至全量,再加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得盐酸伊立替康组合物。
实施例2
Figure BDA00002164049000062
称取山梨醇、乳酸置容器中,加入90%注射用水,用磷酸钠盐缓冲液调节pH至3.0~4.0后,加入盐酸伊立替康,溶解后加注射用水至全量,再加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得盐酸伊立替康组合物。
实施例3
Figure BDA00002164049000063
称取山梨醇、乳酸置容器中,加入90%注射用水,用0.05mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.0~4.0后,加入盐酸伊立替康,溶解后加注射用水至全量,再加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得盐酸伊立替康组合物。
实施例4
Figure BDA00002164049000071
称取山梨醇、乳酸置容器中,加入90%注射用水,用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.0~4.0后,加入盐酸伊立替康,溶解后加注射用水至全量,再加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得盐酸伊立替康组合物。
实施例5
将实施例1~4和对照例1~4制备的盐酸伊立替康组合物进行质量全检,其结果见表1。
表1盐酸伊立替康组合物检查结果
  实施例   性状   pH   有关物质   含量   可见异物   不溶性微粒   其他
  对照例1   淡黄色澄明液体   3.5   0.35   89.6%   符合规定   符合规定   符合规定
  对照例2   淡黄色澄明液体   3.5   0.28   89.2%   符合规定   符合规定   符合规定
  对照例3   淡黄色澄明液体   3.4   0.33   90.5%   符合规定   符合规定   符合规定
  对照例4   淡黄色澄明液体   3.5   0.41   92.1%   符合规定   符合规定   符合规定
  实施例1   淡黄色澄明液体   3.6   0.13   99.3%   符合规定   符合规定   符合规定
  实施例2   淡黄色澄明液体   3.6   0.16   100.2%   符合规定   符合规定   符合规定
  实施例3   淡黄色澄明液体   3.5   0.17   100.7%   符合规定   符合规定   符合规定
  实施例4   淡黄色澄明液体   3.4   0.14   99.8%   符合规定   符合规定   符合规定
根据表1中盐酸伊立替康组合物的测定数据可得,对照例1~4配制过程中加入碱性调节液后出现白色析出物,最终产品的有关物质大,含量均偏低、不符合质量要求。实施例1~4是按照本发明制备的组合物,所获得组合物有关物质低,制备过程主药基本无损耗,含量高,产品各项指标均符合标准,且相比较无明显差异,质量显著优于对照例的结果。本发明技术制备的盐酸伊立替康组合物质量优良,工艺简便,稳定性好,含量高且有关物质低,更利于临床安全使用。

Claims (8)

1.一种盐酸伊立替康组合物,其特征在于,由盐酸伊立替康为主药,以山梨醇、乳酸、碱性调节液和注射用水组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物,所述山梨醇浓度为20~60mg/ml, 乳酸用量为0.001~0.01mol/L;所述组合物通过下述方法制得:按处方称取山梨醇、乳酸置容器中,加入注射用水,搅拌溶解,用碱性调节液调节pH至3.0~4.0后,加入处方量的盐酸伊立替康,溶解后,加入0.1%的活性炭搅拌20分钟后脱碳,用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得。
2.一种盐酸伊立替康组合物的制备方法,是按处方称取山梨醇、乳酸置容器中,加入注射用水,搅拌溶解,用碱性调节液调节 pH至 3.0~ 4.0后,加入处方量的盐酸伊立替康,溶解后,加入 0.1%的活性炭搅拌 20分钟后脱碳,用 0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明,测中间体,灌装于西林瓶中,塞上丁基橡胶塞后轧盖;样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡,并送质检合格后包装,即得。
3.根据权利要求2所述的盐酸伊立替康组合物制备方法,其特征在于,所述碱性调节液选自氢氧化钠溶液、磷酸钠盐缓冲液、枸橼酸钠盐缓冲液及醋酸钠盐缓冲液。
4.根据权利要求3所述的盐酸伊立替康组合物制备方法,其特征在于,所述碱性调节液为 0.05~2mol/L氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求2所述的盐酸伊立替康组合物制备方法,其特征在于,山梨醇浓度为20~60mg/ml。
6.根据权利要求2所述的盐酸伊立替康组合物制备方法,其特征在于,乳酸用量为0.001~0.01mol/L。
7.根据权利要求2所述的盐酸伊立替康组合物制备方法,其特征在于,处方为:
盐酸伊立替康           40g
山梨醇           40~ 120g
乳酸             0.2~ 1.8g
注射用水     加至 2000mL。
8.根据权利要求7所述的盐酸伊立替康组合物制备方法,其特征在于,处方为:
盐酸伊立替康            40g
山梨醇                  90g
乳酸                    0.9g
注射用水       加至 2000mL。 
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US10098813B2 (en) * 2014-09-03 2018-10-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Perfusion dosage form
CN108992400B (zh) * 2018-07-19 2020-11-03 四川汇宇制药股份有限公司 一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法
CN109908077A (zh) * 2019-03-08 2019-06-21 浙江华海药业股份有限公司 一种盐酸伊立替康注射液的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101953781A (zh) * 2009-07-21 2011-01-26 上海迪赛诺医药发展有限公司 盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法
CN102617584A (zh) * 2012-03-14 2012-08-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物
CN102670500A (zh) * 2012-06-14 2012-09-19 南京臣功制药股份有限公司 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101953781A (zh) * 2009-07-21 2011-01-26 上海迪赛诺医药发展有限公司 盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法
CN102617584A (zh) * 2012-03-14 2012-08-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物
CN102670500A (zh) * 2012-06-14 2012-09-19 南京臣功制药股份有限公司 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法

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