CN103232476B - 一种抗菌化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗菌化合物。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品，尤其是该化合物及其制备方法。本发明的化合物能够治疗肺部感染，未发现明显的肝肾功能的毒副反应，对呼吸道感染的治疗是安全和有效的。

Description

一种抗菌化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗菌化合物。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品，尤其是盐酸头孢替安及其制备方法。

背景技术

盐酸头孢替安，英文名称：Cefotiam Hydrochloride，化学名称：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。

化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₃N₉O₄S₃·2HCl

分子量：598.56

注射用盐酸头孢替安为盐酸头孢替安加适量碳酸钠制成的无菌粉末，由日本武田药厂研发，于1981年首次在日本上市，制剂上市规格为0.25g、0.5g、1.0g。盐酸头孢替安为第二代头孢菌素，在临床上治疗呼吸道感染、腹腔感染、胆道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染等均有效。盐酸头孢替安对金黄色葡萄球菌、A群链球菌、四联球菌、肠道杆菌、肺炎克雷氏白杆菌均有较强清除作用，盐酸头孢替安治疗慢性支气管肺炎、肺气肿、肺心病伴感染有效，也对自发性气胸、肺结核伴感染、脓胸等呼吸道多种感染有效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗菌化合物：

上述抗菌化合物，其粉末X射线衍射在5.5816、16.8025和17.8236有特征吸收峰。

上述抗菌化合物，其粉末X射线衍射在14.7200、21.0241和22.4632有特征吸收峰。

上述抗菌化合物，其粉末X射线衍射与附图1类似。

上述抗菌化合物，其差示扫描量热仪分析(DSC分析)中在194～198℃具有吸热峰。

上述抗菌化合物，其差示扫描量热仪分析(DSC分析)中在195.73℃具有吸热峰。

上述抗菌化合物的制备方法，采用以下方法：将头孢替安加入四氢呋喃和水（1:4-9）的混合溶剂中，在30-40℃加热搅拌至溶解，得到盐酸头孢替安混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得。

上述制备方法，其中所述四氢呋喃和水的比例为1:6。

上述抗菌化合物在制备治疗呼吸道感染、腹腔感染、胆道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、金黄色葡萄球菌感染、A群链球菌感染、四联球菌感染、肠道杆菌感染、肺炎克雷氏白杆菌感染的药物中的应用。

附图说明

图1本发明实施例1的抗菌化合物的粉末X射线衍射图

图2本发明实施例1的抗菌化合物的DSC图

具体实施方式

以下通过具体实施例和实验数据对本发明及其优势作进一步描述，应该了解的是，这些实施例并不用于限制本发明。

实施例1

将头孢替安加入四氢呋喃和水（1:6）的混合溶剂中，在30-35℃加热搅拌至溶解，得到盐酸头孢替安混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得。

其粉末X射线衍射图见图1，DSC图见附图2。

实施例2

将头孢替安加入四氢呋喃和水（1:4）的混合溶剂中，在30-40℃加热搅拌至溶解，得到盐酸头孢替安混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得。

实施例3

将头孢替安加入四氢呋喃和水（1:8）的混合溶剂中，在35-40℃加热搅拌至溶解，得到盐酸头孢替安混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得。

实施例4

将头孢替安加入四氢呋喃和水（1:9）的混合溶剂中，在30-35℃加热搅拌至溶解，得到盐酸头孢替安混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得。

实施例5

规格：0.5g（以头孢替安计）

处方：

照上述处方，取实施例1的高纯度无菌盐酸头孢替安，将其与无水碳酸钠混合均匀，空西林瓶充氮，在100级洁净区内分装，压盖，检验合格后包装，即得。

实施例6

规格：1.0g（以头孢替安计）

处方：

照上述处方，取实施例2的高纯度无菌盐酸头孢替安，将其与无水碳酸钠混合均匀，空西林瓶充氮，在100级洁净区内分装，压盖，检验合格后包装，即得。

实施例7

规格：2.0g（以头孢替安计）

处方：

照上述处方，取实施例3的高纯度无菌盐酸头孢替安，将其与无水碳酸钠混合均匀，空西林瓶充氮，在100级洁净区内分装，压盖，检验合格后包装，即得。

实施例8

规格：1.0g（以头孢替安计）

处方：

照上述处方，取实施例4的高纯度无菌盐酸头孢替安，将其与无水碳酸钠混合均匀，空西林瓶充氮，在100级洁净区内分装，压盖，检验合格后包装，即得。

实验例1–本发明的盐酸头孢替安的检验

取实施例1-4，分别照以下质量标准进行检验，结果见表1。

【性状】本品为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭。

本品在水、甲酰胺中易溶，在丙酮、二氯甲烷、乙腈和乙醇中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（中国药典2005版二部附录ⅥE）比旋度为+60°至+72°。

吸收系数取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，照分光光度法（中国药典2005版二部附录ⅣA）在259nm处测定吸收度，吸收系数为255～285。

【鉴别】

（1）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（中国药典2005版二部附录Ⅲ）。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰保留时间应与对照品溶液主峰保留时间一致。

【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中约含头孢替安0.1g的溶液。依法测定（中国药典2005版附录ⅥH），pH值应为1.2～1.7。

溶液的澄清度与颜色取本品5份，分别加水制成1ml中约含0.1g的溶液，立即检视，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2005版二部附录ⅨB）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色5号标准比色液（中国药典2005版二部附录ⅨA第一法）比较，均不得更深。

水分取本品，照水分测定法（中国药典2005版二部附录ⅧM第一法A）测定，以甲酰胺（经无水硫酸钠干燥24小时）－甲醇（2:1）为溶剂，含水分不超过7.0%。

有关物质取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含头孢替安0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高为满量程的10%～30%；再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，最大杂峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)，各杂质峰面积总和应不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0%)。

头孢替安聚合物照分子排阻色谱法（中国药典2005年版二部附录V H）测定。

色谱条件及系统适用性试验用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂，内径为1.0cm，柱高度为30.0cm。以pH8.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液［0.1mol/L磷酸氢二钠溶液-0.1mol/L的磷酸二氢钠溶液（95：5）］为流动相A，以水为流动相B，流速为每分钟0.8ml，柱温为40℃，检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液200μl，注入液相色谱仪，理论板数以蓝色葡聚糖2000峰计算均不得低于700。拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中，蓝色葡聚糖2000峰保留时间比值应在0.93～1.07之间，对照品溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照品溶液200μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

对照品溶液的制备取盐酸头孢替安对照品约10mg，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含头孢替安20μg的溶液。

测定法取本品，精密称定，加水溶解制成每1ml约含头孢替安4mg的溶液，作为供试品溶液，立即精密量取200μl注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照品溶液200μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定，按外标法以峰面积计算，含头孢替安聚合物以头孢替安计，不超过0.5%。

残留溶剂照残留溶剂测定法（中国药典2005版二部附录ⅧP）测定。

乙醇、乙腈和二氯甲烷以聚6％氰丙基苯-94％二甲基聚硅氧烷毛细管柱为色谱柱，柱温40℃，保持6min，以20℃/min程序升温至200℃，保持3min；检测器为氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度为250℃；进样口温度为200℃；顶空进样，顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间30分钟，进样体积为1ml。

对照品溶液精密称取乙醇250mg、丙酮250mg、乙腈21mg和二氯甲烷30mg，同置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液称取本品0.1g，精密称定，加水1ml使溶解即得。

测定法精密量取对照品溶液和样品溶液各1ml，置项空瓶中，依法检测，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含乙醇不超过0.5％，丙酮不超过0.5％，乙腈不超过0.041％，二氯甲烷不超过0.06％。

N,N-二甲基甲酰胺以聚6％氰丙基苯-94％二甲基聚硅氧烷毛细管柱为色谱柱，柱温80℃，保持5min，以20℃/min程序升温至200℃，保持4min；检测器为氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度为250℃；进样口温度为200℃；进样体积：1μl。

对照品溶液精密称取N，N-二甲基甲酰胺适量，加1mol/L碳酸氢钠溶液溶解并稀释成0.088mg/ml的溶液作为对照品溶液；

供试品溶液称取本品0.1g，加1mol/L碳酸氢钠溶液1ml使溶解即得。

测定法精密量取对照品溶液和样品溶液各1μl，依法检测，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含N，N-二甲基甲酰胺不超过0.088％。

炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（中国药典2005版二部附录ⅧN），遗留残渣不超过0.2％。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005版二部附录ⅧH第二法），含重金属不超过百万分之二十。

砷盐取样品1.0g，加水23ml使溶解，加盐酸5ml后，依法检查（中国药典2005版二部附录ⅧJ第一法），应符合规定（0.0002%）。

细菌内毒素取本品适量，与碳酸钠（170℃，加热4小时以上）按重量比5：2混合，依法检查（中国药典2005版二部附录ⅪE），每1mg含细菌内毒素的量应不高于0.125EU。

无菌取本品适量，全部转移至适量pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲溶液中，用薄膜过滤法处理（pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲溶液2250ml分次冲洗滤膜，每次50ml，最后用含β-内酰胺酶（约300万单位）的冲洗液清除残留在滤筒和滤膜上的抗生素），以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（中国药典2005版二部附录ⅪH），应符合规定。

可见异物取本品2.0g，共5份，加无菌注射用水使溶解后，依法检查（中国药典2005版二部附录IX H第一法），应符合规定。

不溶性微粒取本品2.0g，共3份，加无菌注射用水使溶解后，依法检查（中国药典2005版二部附录IX C），应符合规定。

【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2005版二部附录V D）测定。

色谱条件和系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（0.05mol/L磷酸氢二钠溶液，用0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液调pH至7.7）-乙腈（88：12）为流动相；检测波长254nm，柱温25℃。精密称取盐酸头孢替安对照品和3，5-二羟基甲苯（苔黑酚）适量，用流动相制成每1ml约含盐酸头孢替安0.5mg和3，5-二羟基甲苯2mg的混合溶液，进样20μl，头孢替安峰和3，5-二羟基甲苯峰之间的分离度不得小于5。

测定法取本品适量，用流动相制成每1ml约含头孢替安0.5mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸头孢替安对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中头孢替安（C₁₈H₂₃N₉O₄S₃）的含量。本品按无水物计算，含头孢替安（C₁₈H₂₃N₉O₄S₃）应为79.0%～92.5%。

注：对照品溶液和样品溶液均应临用新制。

表1本发明的盐酸头孢替安的全检结果

以上检验结果表明，根据本发明生产的盐酸头孢替安的杂质（有关物质及聚合物）含量低，能够充分保障临床用药的安全性；无菌、细菌内毒素等指标均符合规定，可以直接用于通过无菌分装来制备注射用盐酸头孢替安，而无需进一步灭菌或除热源。

实施例2-本发明的盐酸头孢替安药物组合物的检验

取实施例5-8的盐酸头孢替安药物组合物，按注射用盐酸头孢替安质量标准检验，结果见表2。

表2本发明的盐酸头孢替安组合物的全检结果

以上检验结果表明，根据本发明生产的盐酸头孢替安药物组合物的无菌、细菌内毒素等各项指标均符合规定。

实验例3–本发明的盐酸头孢替安的药效

本发明的盐酸头孢替安成品（实施例5）对小儿肺部感染及宫腔感染有效。临床文献报道对婴幼儿呼吸道感染75例使用头孢替安治疗，临床疗效显著（有效率96.00%），患儿在使用头孢替安治疗过程中均能耐受，提示头孢替安是治疗小儿急性呼吸道感染的有效而安全的药物。头孢替安治疗肺部感染，未发现明显的肝肾功能的毒副反应，患儿均能耐受，对小儿呼吸道感染的治疗是安全和有效的。

Claims (5)

1.一种盐酸头孢替安化合物：

其特征在于具有与附图1相同的粉末X射线衍射图谱。

2.根据权利要求1盐酸头孢替安化合物，其特征在于差示扫描量热仪分析中在195.73℃具有吸热峰。

3.权利要求1或2所述盐酸头孢替安化合物的制备方法，其特征在于采用以下方法：将盐酸头孢替安加入四氢呋喃和水二者比例为1:4-9的混合溶剂中，在30-40℃加热搅拌至溶解，得到盐酸头孢替安混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得。

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述四氢呋喃和水的比例为1:6。

5.权利要求1或2所述盐酸头孢替安化合物在制备治疗呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、金黄色葡萄球菌感染、A群链球菌感染、四联球菌感染、肠道杆菌感染、肺炎克雷氏白杆菌感染的药物中的应用。