CN102552275B - 头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂。该注射用粉针剂包含头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因；所述头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因的质量比为4∶1∶0.01～0.05。本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂与阳性药物对照组相比，减轻了注射时痛感，且显著提高了药效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂。
背景技术
头孢哌酮，化学名称为：(6R，7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为：C25H26N9NaO8S2，分子量为：667.66，结构式为：
头孢哌酮为第三代头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，作用强，对铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。其作用特点为：对厌氧菌及革兰阴性菌较强，(包括铜绿假单胞菌)对革兰阳菌作用不及一、二代；对β-内酰胺酶更稳定；对肾基本无毒性；主要用于敏感菌引起的严重感染如泌尿系统，肺炎，脑膜炎，败血症及铜绿假单胞菌感染等。但因其对多数β-内酰胺酶的稳定性差，不同程度的被质粒和染色体介导的β-内酰胺酶菌水解。
他唑巴坦，化学名称为：[2S-(2α，3β，5α)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠4，4-二氧化物，分子式为：C10H11N4NaO5S，分子量为：322.27，结构式为：
他唑巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦还可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用；他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。因此，头孢哌酮常以其钠盐形式与他唑巴坦的钠盐混合制得复合制剂，增强头孢哌酮的药效。但是头孢哌酮钠和他唑巴坦钠注射剂在临床注射应用时，多伴有疼痛发生。因此，提供一种能够减轻疼痛感、不影响药效的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂。该头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的组合物注射用粉针剂，在减轻痛感的同时，显著提高了药效。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，包含头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因；所述头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因的质量比为4∶1∶0.01～0.05。
盐酸利多卡因，化学名称为N-(2，6二甲基苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物，属于酰胺类局麻药，血液吸收后或静脉给药，对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋。因此，本发明在孢哌酮钠和他唑巴坦钠中添加盐酸利多卡，降低临床应用时的疼痛感。
当盐酸利多卡因血药浓度较低时，会出现镇痛和嗜睡、痛阈提高；随着剂量加大，盐酸利多卡因的作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用。因此，本发明选择头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因的质量比为4∶1∶0.01～0.05。
作为优选，本发明提供的注射用粉针剂还包括药学上常用的辅料。
优选地，所述药学上常用的辅料包括pH值调节剂，所述pH值调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、梨酸盐、苯甲酸盐、磷酸氢盐和柠檬酸盐中的一种或两者以上的混合物。
本发明还提供了一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂的制备方法，原料包含头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因，所述头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因的质量比为4∶1∶0.01～0.05；称取所述原料，过80～100目筛，加入注射用水溶解后得到混合液，冷冻干燥，制得所述头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂。
作为优选，本发明提供的注射用粉针剂的制备方法中，所述冷冻干燥前，还包括用pH值调节剂调节所述混合液pH值的步骤。
作为优选，本发明提供的注射用粉针剂的制备方法中，调节所述混合液pH值后，冷冻干燥前，还包括精滤、灌装、密封的步骤。
作为优选，本发明提供的注射用粉针剂的制备方法中，所述冷冻干燥的条件为：预冻温度为-55～-30℃，预冻时间为1～8h；升华温度为-35～-10℃，升华时间为5～20h；干燥温度为15～50℃，干燥时间为3～15h。
本发明提供了一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，包含头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因；所述头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因的质量比为4∶1∶0.01～0.05。本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂与阳性药物对照组相比，下呼吸道感染的总有效率由90.0％提高至96.67％，治愈率由66.7％提高至78.33％，差异具有显著性(P＜0.05)；复杂性尿路感染的总有效率由94％提高至99％，治愈率由70.67％提高至84％，差异具有显著性(P＜0.05)；肺炎的治愈率由90％提高至100％；败血症的总有效率由85.67％提高至95.33％，治愈率由75.67％提高至87.66％，差异极其显著(P＜0.01)；细菌性痢疾的治愈率由87％提高至98％，差异具有显著性(P＜0.05)。综合上述结果，本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂与阳性药物对照组相比，显著提高了药效。
具体实施方式
本发明公开了一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
采用岛津LC-20AT型高效液相色谱仪，SPD-20A紫外检测器。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂
准确称取头孢哌酮钠800g，他唑巴坦钠200g，盐酸利多卡因10g，过100目筛，混合后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为-55℃，预冻时间为1h；升华温度为-35℃，升华时间为5h；干燥温度为30℃，干燥时间为11h的条件下进行冷冻干燥，制得头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂。
实施例2 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂
准确称取头孢哌酮钠1600g，他唑巴坦钠400g，盐酸利多卡因100g，过80目筛，混合后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为-30℃，预冻时间为8h；升华温度为-10℃，升华时间为20h；干燥温度为1 5℃，干燥时间为15h的条件下进行冷冻干燥，制得头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂。
实施例3 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂
准确称取头孢哌酮钠800g，他唑巴坦钠200g，盐酸利多卡因50g，过90目筛，混合后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为-45℃，预冻时间为3h；升华温度为-27℃，升华时间为10h；干燥温度为42℃，干燥时间为7h的条件下进行冷冻干燥，制得头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂。
实施例4 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂
准确称取头孢哌酮钠1600g，他唑巴坦钠400g，盐酸利多卡因20g，过100目筛，混合后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为-38℃，预冻时间为5.3h；升华温度为-18℃，升华时间为15h；干燥温度为50℃，干燥时间为3h的条件下进行冷冻干燥，制得头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂。
实施例5 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂临床应用时疼痛感检测
在全国西北、西南、东北、华北、东南、华中地区分别随机选取各年龄段、各行业人士总共1080名，按照年龄、从事行业分为36组，每组30名供试者，对本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂进行注射时痛感及注射后痛感进行评价，痛感评价标准见表1，评价结果见表2、表3。
表1 痛感评价标准
表2 注射时痛感评价结果
表3 注射后痛感评价结果
由调查结果显示，来自全国西北、西南、东北、华北、东南、华中地区各年龄段、各行业人士总共1080名供试者中，对本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂的注射时痛感满意率为87％，注射后痛感满意率为92.67％。
实施例6 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂配伍稳定性试验
与0.9％氯化钠注射液的配伍试验：取本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，分别加0.9％氯化钠注射液5mL溶解，再将其用0.9％氯化钠注射液稀释到500mL，摇匀，于温和自然光下放置，分别于0h、3h、6h时取样测定各项指标，结果见表4。
表4 本发明提供的饿头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂与0.9％氯化钠注射液配伍试验
与5％葡萄糖注射液配伍试验：
根据中国药典2010年版二部规定，在与葡萄糖配伍试验时，需检查试验样品中5-羟甲基糠醛。因为注射用头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物在254nm波长处有吸收，故采用高效液相色谱法检查5-羟甲基糠醛。参照中国药典2010年版二部葡萄糖注射液5-羟甲基糠醛检查项，当葡萄糖浓度为10mg/mL时，5-羟甲基糠醛规定的限度为：在284nm波长下吸收度不得超过0.32，相当于5％葡萄糖注射液中5-HMF的量在10～15μg/mL。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以0.005mol/L四丁基氢氧化铵溶液(取10％四丁基氢氧化铵溶液26.4mL或40％四丁基氢氧化铵溶液6.6mL，加水至1800mL后，用1mol/L磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至2000mL)-乙腈(730∶270)为流动相；检测波长为284nm。
5-HMF对照品溶液的制备：精密称取5-HMF 10mg置于10mL的量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1mL置100mL的量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
标准曲线制备：精密量取5-HMF对照品溶液适量，用流动相分别稀释成0.5，1.0，1.5，2.0，2.5μg/mL的溶液，精密量取20μL分别注入液相色谱仪，在上述色谱条件下测得峰面积，结果见表5。
表5 5-HMF线性关系结果
以峰面积Y对浓度X绘制标准曲线。得回归方程：y＝268575x+3822.9，R2＝1，表明在浓度0.5～2.5μg/mL范围内线性良好。
进样精密度试验；另取对照品溶液重复进样，记录峰面积，结果见表6。峰面积RSD＝0.38％(n＝6)。
表6 5-HMF精密度试验结果
本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂配伍液中5-HMF测定：分别精密量取配伍液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取5-HMF对照品溶液同法测定。供试品溶液色谱图中5-HMF的峰面积不大于5-HMF对照品的峰面积。
取本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，分别加注射用水5mL溶解，再将其用5％葡萄糖注射液稀释到500mL，摇匀，于温和自然光下放置，分别于0h、3h、6h时取样测定各项指标。结果见表7。
表7 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠与5％葡萄糖注射液配伍试验结果
以上结果可知，本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂与0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液配伍稳定性试验表明，室温(25℃)条件下放置到3h时，各项指标无明显变化，符合要求。
本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂经高温试验、高湿试验、强光照射试验，有关物质略有增加，头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物含量略有降低，其余各项指标均无明显变化。
本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂经加速试验(在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月)、长期试验(25±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置，分别于第3、6、9、12、18、24、36个月末取样一次)除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标均无明显变化，无菌和细菌内毒素均符合规定。
实施例7 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂药效试验
本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂进行急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、抗原性试验、致突变性试验、肾毒性试验、中枢神经系统毒性试验。
急性毒性试验：小鼠静脉注射、腹腔内注射、皮下注射本品的LD50均大于6000mg/kg，大鼠腹腔内注射、皮下注射本品的LD50均大于6000mg/kg，静脉注射的LD50大于7000mg/kg。
慢性毒性试验：对Wister类大鼠按照1～1000mg/kg及对猎狗按照1～500mg/kg实施6个月静脉注射试验，未见有毒性的组织学变化。
生殖毒性试验：对Wister类大鼠按照120～1000mg/kg及对猕猴按照120～360mg/kg实施静脉注射试验，未发现其对动物的生殖功能有影响，且未见对胚胎、胎仔有致死及致畸形性。
抗原性试验：对Hartley类豚鼠实施静脉注射试验，全身变态反应和PCA反应为阳性，皮试出现与亚胺培南相同的迟发性反应，以新西兰白类致敏家兔的血清进行的PHA反应试验，检测出低水平的抗头孢哌酮钠和他唑巴坦钠抗体。
致突变性试验：在微生物的回复突变实验，致突变性频度实验，使用培养细胞的染色体畸变试验及以小鼠为对象的微核试验中，无致突变性。
肾毒性试验：对Wister类大鼠按照500mg/kg及1000mg/kg实施2周静脉注射试验中，与头孢噻肟和头孢他啶1000mg/kg给药组相同，出现轻微变化，但未见可作为肾毒性指标的变化。
中枢神经系统毒性：使用小鼠脑室给药法研究致惊厥作用。未见中枢神经系统中毒症状。
对下呼吸道感染、复杂性尿路感染、肺炎、败血症、细菌性痢疾的患者进行药效试验：将本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂作为试验组，与阳性药物对照组分别对下呼吸道感染、复杂性尿路感染、肺炎、败血症、细菌性痢疾各300名患者进行施治，结果见表8。
表8 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂药效试验
由表8可知，本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂与阳性药物对照组相比，下呼吸道感染的总有效率由90.0％提高至96.67％，治愈率由66.7％提高至78.33％，差异具有显著性(P＜0.05)；复杂性尿路感染的总有效率由94％提高至99％，治愈率由70.67％提高至84％，差异具有显著性(P＜0.05)；肺炎的治愈率由90％提高至100％；败血症的总有效率由85.67％提高至95.33％，治愈率由75.67％提高至87.66％，差异极其显著(P＜0.01)；细菌性痢疾的治愈率由87％提高至98％，差异具有显著性(P＜0.05)。综合上述结果，本发明实施例1至4提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂与阳性药物对照组相比，显著提高了药效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，其特征在于，包含头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因；所述头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因的质量比为4:1:0.01～0.05；
所述注射用粉针剂还包括药学上常用的辅料；
所述药学上常用的辅料包括pH值调节剂，所述pH值调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、苯甲酸盐、磷酸氢盐和柠檬酸盐中的一种或两者以上的混合物；
所述头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂的制备方法为，原料包含头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因，所述头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和盐酸利多卡因的质量比为4:1:0.01～0.05；称取所述原料，过80～100目筛，加入注射用水溶解后得到混合液，冷冻干燥，制得所述头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂；
所述冷冻干燥前，还包括用pH值调节剂调节所述混合液pH值的步骤。
2.如权利要求1所述的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，其特征在于，其制备方法中调节所述混合液pH值后，冷冻干燥前，还包括精滤、灌装、密封的步骤。
3.如权利要求1或2所述的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉针剂，其特征在于，其制备方法中所述冷冻干燥的条件为：预冻温度为-55～-30℃，预冻时间为1～8h；升华温度为-35～-10℃，升华时间为5～20h；干燥温度为15～50℃，干燥时间为3～15h。
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