CN101348493A

CN101348493A - 高纯度药物及其制备方法

Info

Publication number: CN101348493A
Application number: CNA2008101396246A
Authority: CN
Inventors: 陶灵刚
Original assignee: HAINAN SHU ER PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2008-09-02
Publication date: 2009-01-21
Anticipated expiration: 2028-09-02
Also published as: CN101348493B

Abstract

本发明提供一种制备高纯度药物的方法，特别是制备高纯度头孢哌酮钠或者他唑巴坦钠的方法，还提供一种制备高纯度头孢哌酮钠与高纯度他唑巴坦钠复方粉针剂的方法，以及根据上述方法制备得到的高纯度药物或高纯度药物组合物。

Description

高纯度药物及其制备方法

技术领域

本发明提供一种制备高纯度药物的方法，特别是制备高纯度头孢哌酮钠或者高纯度他唑巴坦钠的方法，还提供一种制备高纯度头孢哌酮钠与高纯度他唑巴坦钠复方粉针剂的方法，以及根据上述方法制备得到的高纯度药物或高纯度药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

头孢哌酮，分子式C₂₅H₂₇N₉O₈S₂，英文名为cefoperazone，化学名为：(6R，7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸，为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。

他唑巴坦，分子式C₁₀H₁₁N₄O₅S，英文名为Tazobactam，化学名为：(2S)-(2α，3β，5α)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-羧酸-4，4-二氧化物，其除了对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株对头孢哌酮和他唑巴坦的复方制剂的敏感性较单用头孢哌酮时更强。经过进一步的研究发现，头孢哌酮(钠)和他唑巴坦(钠)联合使用，可以产生明显的协同作用。

目前使用的头孢哌酮钠与他唑巴坦钠复方制剂存在有效成分纯度不高，虽然也采用了在制备原料的过程中多次精制来提高原料的纯度，但效果并不理想，相关杂质含量仍然很高，因此，存在在给药人体时引起的副作用较大等问题，尤其是当将头孢哌酮与他唑巴坦或二者的钠盐制成可注射复方制剂，比如粉针剂时，纯度不高及其带来副作用较为明显的问题极为严重。

本申请人经过长期认真地研究发现，将通常用于物质分析与分离的技术凝胶柱层析与反向柱层析结合用于纯化头孢哌酮、他唑巴坦或其盐，尤其是钠盐中，出人意料地可获得高纯度的上述药物，从而完成了本发明。

发明内容

本发明提供一种制备高纯度药物的方法，所述药物选自头孢哌酮、他唑巴坦或其盐，其包括如下步骤：

(1)取药物粗品，经凝胶柱层析，用低级烷基醇水溶液作为洗脱剂，收集药物含量不小于92％的洗脱流分；

(2)取上述步骤(1)所得洗脱流分，经反向柱层析，以烷基键合相硅胶为填料，用含水有机溶剂作为洗脱剂，收集药物含量不小于99％的洗脱流分。

在本文中，所述头孢哌酮或他唑巴坦的盐优选头孢哌酮钠或他唑巴坦钠。所述头孢哌酮钠或他唑巴坦钠粗品可以由头孢哌酮或他唑巴坦粗品在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或者氧化钠的存在下形成的。

在本文中，步骤(1)中的凝胶柱可以选自聚丙烯酰胺凝胶柱、交联葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱或聚苯乙烯凝胶柱，优选交联葡聚糖凝胶柱，更优选Sephadex LH系列的凝胶柱，例如Sephadex LH-20或Sephadex LH-60，最优选Sephadex LH-20柱；步骤(1)中的低级烷基醇为甲醇、乙醇或者丙醇，优选乙醇；步骤(1)中的洗脱剂为80％～95％的乙醇水溶液；步骤(2)中的填料选自C₄、C₈或C₁₈的填料，优选C₁₈的填料；步骤(2)中的有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、甲乙酮、正丁醇或者乙酸乙酯，优选甲醇或者乙醇，更优选乙醇；步骤(2)中的洗脱剂为70％～95％的乙醇水溶液。

在本文中，步骤(2)中所述的收集药物含量不小于99％的洗脱流分，优选收集药物含量不小于99.5％的洗脱流分，例如药物含量为99.5％的洗脱流分，更优选收集药物含量不小于99.8％的洗脱流分，例如药物含量为99.8％的洗脱流分。

在一个优选的实施方案中，其中步骤(1)中的凝胶柱选自Sephadex LH-20凝胶柱，洗脱剂为80％～95％的乙醇水溶液；步骤(2)中的反向柱层析为BUCHI中压制备色谱仪层析，填料为反相C₁₈填料，洗脱剂为70％～95％的乙醇水溶液。

本发明还提供按照上述任一种方法制备得到的高纯度药物或含有这些高纯度药物的药物组合物。

本发明还提供一种制备头孢哌酮钠与他唑巴坦钠复方粉针剂的方法，其中分别选用药物头孢哌酮钠与他唑巴坦钠，按照上述任一种制备高纯度药物的方法分别得到高纯度的头孢哌酮钠与高纯度的他唑巴坦钠，然后按照头孢哌酮钠∶他唑巴坦钠＝4∶1至8∶1的比例混合，优选按照照头孢哌酮钠∶他唑巴坦钠＝4∶1或8∶1的比例混合，分装即可。

在一个优选的制备头孢哌酮钠与他唑巴坦钠复方粉针剂的实施方案中，将高纯度的头孢哌酮钠与高纯度的他唑巴坦钠混合后，粉碎成60-100目的粉末，然后在无菌条件下分装，优选在无菌室内100级条件下按1.0-2.5g/瓶分装。

本发明还提供按照本发明的上述方法制备得到的头孢哌酮钠与他唑巴坦钠复方粉针剂。

在本发明的一个优选的实施方案中，提供一种制备高纯度头孢哌酮钠或者他唑巴坦钠的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)头孢哌酮钠粗品或者他唑巴坦钠粗品溶于水，经Sephadex LH-20凝胶柱层析，用80％～95％乙醇水溶液作为洗脱剂，收集头孢哌酮钠或他唑巴坦钠含量不小于92％的洗脱流分；

(2)步骤(1)所得洗脱流分，经BUCHI中压制备色谱仪层析，用反相C₁₈填料柱，用70％～95％乙醇水溶液进行梯度洗脱，收集头孢哌酮钠或他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分。

在本发明的另一个优选的实施方案中，提供一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方粉针制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)头孢哌酮钠粗品或者他唑巴坦钠粗品溶于水，经Sephadex LH-20凝胶柱层析，用80％～95％乙醇作为洗脱剂，收集头孢哌酮钠或他唑巴坦钠含量不小于92％的洗脱流分；

(2)步骤(1)所得洗脱流分，经BUCHI中压制备色谱仪层析，用反相C₁₈填料柱，用70％～95％乙醇进行梯度洗脱，收集头孢哌酮钠或他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分，冷冻干燥，分别制得高纯度的头孢哌酮钠和高纯度的他唑巴坦钠原料；

(3)将步骤(2)所得高纯度的头孢哌酮钠和高纯度的他唑巴坦钠按重量比4∶1或者8∶1混合，粉碎成60-100目粉，然后在无菌室内100级条件下分装成(1.0～2.5g)/瓶规格的注射剂。

在本发明的实施方案中，复方制剂中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的重量比为4∶1至8∶1可获得最佳的协同治疗效果。为了便于临床上使用，优选每单位制剂中含头孢哌酮钠和他唑巴坦钠1.0g～2.5g。

在本说明书中，如果没有特别地说明，所采用的装置、设备、仪器、技术、工艺、原料、方法、步骤等都是本领域技术已知的，或者本领域技术人员按照公知技术可以获得的。

与现有技术相比，本发明所提供的制备高纯度头孢哌酮、他唑巴坦或其盐，尤其是钠盐的方法具有下述优点：

1.所制备的头孢哌酮、他唑巴坦钠或其盐尤其是钠盐的纯度非常高，其纯度大于或等于99.0％，甚至高达99.5％，更甚至高达99.8％，或更高。

2.纯化过程无污染、成本低，所有溶剂均可回收使用，便于工业连续化生产。

3.去除了很多水不溶性杂质，提高了头孢哌酮、他唑巴坦钠或其盐尤其是钠盐在水中的溶解性，同时提高其水溶液的稳定性。

4.所用层析柱可重复使用，使用次数达20次以上，极大地降低了生产成本。

具体实施方案

下面将参照具体实施例进一步阐述本发明，应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。

实施例1

将注射用头孢哌酮钠原料500g溶于2000ml水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为Sephadex LH-20，用95％乙醇溶液1200ml进行洗脱，收集头孢哌酮钠含量大于92％的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为C₁₈烷基键合相硅胶。用95％乙醇溶液1500ml进行洗脱，收集头孢哌酮钠含量不小于99％的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的头孢哌酮钠原料424.0g，纯度为99.5％，收率为84.8％。

将注射用他唑巴坦钠原料500g溶于1800ml水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为Sephadex LH-20，用95％乙醇溶液1000ml进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量大于92％的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为C₁₈烷基键合相硅胶。用95％乙醇溶液1100ml进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的他唑巴坦钠原料417.0g，纯度为99.4％，收率为83.4％。

将所制备的高纯度的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠原料按4∶1的重量比混合，粉碎过60目筛，在无菌室百级条件下分装，每瓶含1.125g，即得头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方粉针剂。

实施例2

将注射用头孢哌酮钠1000g原料溶于3000ml水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为Sephadex LH-60，用80％乙醇溶液1600ml进行洗脱，收集头孢哌酮钠含量不小于92％的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为C₄烷基键合相硅胶。用70％乙醇溶液1800ml进行洗脱，收集头孢哌酮钠含量不小于99％的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的头孢哌酮钠原料822.1g，纯度为99.6％，收率为82.2％。

将注射用他唑巴坦钠原料600g溶于1500ml水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为Sephadex LH-60，用80％乙醇溶液800ml进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于92％的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为C₄烷基键合相硅胶。用70％乙醇溶液900ml进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的他唑巴坦钠原料483.6g，纯度为99.6％，收率为80.6％。

将所制备的高纯度的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠原料按8∶1的重量比混合，粉碎过80目筛，在无菌室百级条件下分装，每瓶含1.0g，即得头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方粉针剂。

实施例3

将注射用头孢哌酮钠800g原料溶于2400ml水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为Sephadex LH-20，用85％乙醇溶液1200ml进行洗脱，收集头孢哌酮钠含量不小于92％的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为C₄烷基键合相硅胶。用80％乙醇溶液1000ml进行洗脱，收集头孢哌酮钠含量不小于99％的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的头孢哌酮钠原料667.2g，纯度为99.5％，收率为83.4％。

将注射用他唑巴坦钠原料500g溶于1500ml水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为Sephadex LH-20，用85％乙醇溶液900ml进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于92％的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为C₄烷基键合相硅胶。用80％乙醇溶液800ml进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的他唑巴坦钠原料410.5g，纯度为99.5％，收率为82.1％。

将所制备的高纯度的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠原料按4∶1的重量比混合，粉碎过100目筛，在无菌室百级条件下分装，每瓶含2.0g，即得头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方粉针剂。

实施例4

按实施例1制备高纯度的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠原料，然后按8∶1的重量比混合，粉碎过80目筛，在无菌室百级条件下分装，即得头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方粉针剂，每单位粉针剂含2.25g头孢哌酮钠和他唑巴坦钠。

实施例5

按实施例2制备高纯度的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠原料，然后按4∶1的重量比混合，粉碎过100目筛，在无菌室百级条件下分装，即得头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方粉针剂，每单位粉针剂含2.5g头孢哌酮钠和他唑巴坦钠。

实施例6

按实施例3制备高纯度的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠原料，然后按4∶1的重量比混合，粉碎过60目筛，在无菌室100级条件下分装，即得头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方粉针剂，每单位粉针剂含1.0g头孢哌酮钠和他唑巴坦钠。

稳定性研究

对实施例1-6所制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠粉针剂进行质量检测。同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月的考察，检测各项质量指标的变化，所得数据如表1-3所示：

表1 0天质量检测结果

表2高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月

表3温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月

由以上数据结果可以看出，本发明制得的头孢哌酮钠他唑巴坦钠粉针剂质量优于标准要求，且经过加速6个月和长期18个月等实验后，各项质量指标尤其是纯度无明显变化，均优于质量标准，证实了本发明的制备的样品质量稳定性非常好。

上述根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种制备高纯度药物的方法，所述药物选自头孢哌酮、他唑巴坦或其盐，其包括如下步骤：

2.权利要求1的方法，其中所述药物选自头孢哌酮钠或他唑巴坦钠。

3.权利要求1或2的方法，其中步骤(1)中的凝胶柱选自聚丙烯酰胺凝胶柱、交联葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱或聚苯乙烯凝胶柱，优选交联葡聚糖凝胶柱，更优选Sephadex LH系列的凝胶柱，最优选Sephadex LH-20柱；步骤(2)中的填料选自C₄、C₈或C₁₈的填料，优选C₁₈的填料。

4.权利要求1或2的方法，其中步骤(1)中的低级烷基醇为甲醇、乙醇或者丙醇，优选乙醇；步骤(2)中的有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、甲乙酮、正丁醇或者乙酸乙酯，优选甲醇或者乙醇，更优选乙醇。

5.权利要求1或2的方法，其中步骤(1)中的洗脱剂为80％～95％的乙醇水溶液；步骤(2)中的洗脱剂为70％～95％的乙醇水溶液。

6.权利要求1或2的方法，其中步骤(1)中的凝胶柱选自Sephadex LH-20凝胶柱，洗脱剂为80％～95％的乙醇水溶液；步骤(2)中的反向柱层析为BUCHI中压制备色谱仪层析，填料为反相C₁₈填料，洗脱剂为70％～95％的乙醇水溶液。

7.按照权利要求1-6中任一项的方法制备得到的高纯度药物或含有这些高纯度药物的药物组合物。

8.一种制备头孢哌酮钠与他唑巴坦钠复方粉针剂的方法，其中分别选用药物头孢哌酮钠与他唑巴坦钠，按照权利要求1-6中任一项的方法分别得到高纯度的头孢哌酮钠与高纯度的他唑巴坦钠，然后按照头孢哌酮钠∶他唑巴坦钠＝4∶1至8∶1的比例混合，分装即可。

9.权利要求8的方法，其中在将高纯度的头孢哌酮钠与高纯度的他唑巴坦钠混合后，粉碎成60-100目的粉末，然后在无菌条件下分装。

10.按照权利要求8或9的方法制备得到的头孢哌酮钠与他唑巴坦钠复方粉针剂。