CN109293680A

CN109293680A - 一种头孢哌酮酸的制备方法

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Publication number: CN109293680A
Application number: CN201811123612.4A
Authority: CN
Inventors: 贾全; 田洪年; 胡利敏; 张锁庆; 李庆伟; 石春利; 任峰; 刘树斌; 魏宝军; 贺娇
Original assignee: NCPC HEBEI HUAMIN PHARMA CO Ltd
Current assignee: NCPC HEBEI HUAMIN PHARMA CO Ltd
Priority date: 2018-09-26
Filing date: 2018-09-26
Publication date: 2019-02-01
Anticipated expiration: 2038-09-26
Also published as: CN109293680B

Abstract

本发明公开了一种头孢哌酮酸的制备方法，属于医药中间体制备领域，以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸；本发明能够使不符合质量标准的头孢哌酮钠得到充分回收利用，制备得到的头孢哌酮酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

Description

一种头孢哌酮酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素中间体的制备方法，属于医药中间体制备领域。

背景技术

头孢哌酮酸为白色或类白色结晶性粉末，化学名为(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢哌酮酸用于合成头孢哌酮钠，头孢哌酮钠对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有一定的稳定性，用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，如呼吸系统、生殖泌尿系统、胆道、胃肠道、胸腹腔、皮肤软组织感染的治疗，及对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。

头孢哌酮酸的传统生产工艺主要为合成方法，包括混合酸酐法、酰氯方法、硫酯法和7-氨基取代基分步缩合法，专利文献CN201310625115.5中记载的头孢哌酮酸的制备方法如下：在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料，反应制得7-TMCA盐酸盐，再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护，以基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯为原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中进行N-酰化反应，得到头孢哌酮酸。该方法合成反应路线复杂，在工业化生产过程中存在操作繁琐、反应时间长、原料成本高、产品颜色较深、副产物多、得率低等问题，产品质量很难得到保障。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢哌酮酸的制备方法，能够使不符合质量标准的头孢哌酮钠得到充分回收利用，制备得到的头孢哌酮酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢哌酮酸的制备方法，以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：头孢哌酮钠质量指标满足总杂>3.0％、最大单杂>2.0％或杂质A>3.0％中任意一项或几项的组合。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：

A.头孢哌酮钠加水溶解，再加有机溶剂，搅拌溶解得头孢哌酮钠溶解液；

B.向头孢哌酮钠溶解液中滴加析出剂，再流加有机溶剂，过滤得析出物；

C.析出物调节pH，加入脱色剂进行脱色，脱色剂过滤后收集滤液，滤饼用水进行洗涤，收集洗涤液；

D.合并滤液和洗涤液，调节pH，加入分散剂和晶种，降温养晶；

E.待晶体大量析出、溶液变成白色后，加入纯化水，调节pH，降温养晶；

F.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢哌酮酸。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合，步骤A中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的3～5倍，步骤B中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的10～15倍。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中水的加入量为头孢哌酮钠质量的2～5倍，搅拌时控制温度为10～30℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中析出剂为二丙胺、二异丙胺或二环己胺中的任一种，析出剂与头孢哌酮钠的摩尔比为1.05～1.10:1。

本发明技术方案的进一步改进在于：调pH所用酸溶液为盐酸、硫酸或磷酸中的任一种，步骤C中调节pH至5.0～6.0，步骤D中调节pH至2.0～3.0，步骤E中调节pH至1.5～2.0。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠质量的1～10％，脱色时间为0.5～1h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中调pH时控制温度为10～35℃；分散剂为正丁醇、乙醇或2-丁酮中的任一种或几种的组合，分散剂体积毫升数与头孢哌酮钠质量克数比为1:5～10；晶种为头孢哌酮酸，晶种加入量为头孢哌酮钠质量的0.1～1.0％；步骤E中纯化水的加入量为头孢哌酮钠质量的5～15倍。

本发明技术方案的进一步改进在于：降温养晶时温度为0～10℃，养晶时间为0.5～1h；步骤F中干燥时温度为40～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明提供的一种头孢哌酮酸的制备方法，能够使不符合质量标准的头孢哌酮钠得到充分回收利用，制备得到的头孢哌酮酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

本发明以头孢哌酮钠为原料，特别是总杂>3.0％、最大单杂>2.0％或杂质A>3.0％中任意一项或几项不符合质量标准的头孢哌酮钠，不符合质量标准的头孢哌酮钠通常采用降级处理的方法，其使用价值大大降低，而本发明将头孢哌酮钠中的头孢哌酮酸重新提取出来，作为制备头孢哌酮钠的原料，使不符合质量标准的头孢哌酮钠的价值得到了充分的利用，节约生产成本。

本发明将不符合质量标准的头孢哌酮钠经溶解、析出、脱色、结晶制备得到的头孢哌酮酸，与传统的合成制备工艺相比，原料易得，制备工艺简单，操作简便，生产过程无污染，过程控制稳定，无副产物生成，得到的产品含量高、杂质少、性质稳定。

本发明在溶解头孢哌酮钠时，先加水再加入适量的有机溶剂，既能使头孢哌酮钠很好地溶解，还可以保证头孢哌酮钠在溶解液中的稳定性，同时能有效提高产品的溶解、析出、脱色效果，当有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合、有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的3～5倍、水的加入量为头孢哌酮钠质量的2～5倍、溶解温度为10～30℃时，后续加析出剂时会有大量析出物，除掉了溶解液中的大部分杂质，大大降低了后续脱色的负担，得到的产品纯度高、杂质少、得率高。

本发明在脱色前在头孢哌酮钠溶解液中滴加析出剂后再流加有机溶剂，头孢哌酮钠与析出剂反应后得到析出物，而杂质留在了溶液中，通过过滤可以将绝大部分杂质除去。当析出剂为二丙胺、二异丙胺或二环己胺中的任一种，析出剂与头孢哌酮钠的摩尔比为1.05～1.10:1时，绝大部分不合格的头孢哌酮钠都与碱性试剂反应析出铵盐，加入有机溶剂后过滤可以得到得到头孢哌酮钠铵盐析出物，而头孢哌酮钠中的大部分杂质则留在了滤液中，过滤去除滤液后大大降低了后续脱色的负担，提高了脱色效率，经过析出除杂后，最终得到的产品纯度高、杂质少。

本发明采用脱色剂进行脱色，可有效吸附除去头孢哌酮钠中的有色物质，大大降低产品的色级。当脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠质量的1～10％，搅拌时间为0.5～1h时，脱色效果最好，得到的产品色级低。

本发明采用二次结晶的方式，通过调节pH，使晶体逐级析出，保证得到的晶体纯度较高同时结晶完全，产品得率高。当第一次结晶调节pH至2.0～3.0时，大大降低了头孢哌酮酸的溶解度，可以使结晶体系中的绝大部分头孢哌酮酸以晶体形式析出，此时，再在结晶体系中加纯化水，增大头孢哌酮酸在体系的溶解度，当第二次结晶调节pH至1.5～2.0时，可以将第一次结晶时体系中未结晶的头孢哌酮酸结晶出来，提高了头孢哌酮酸晶体的得率。

本发明在结晶时加入分散剂，使得结晶体系比较稳定，结晶过程易于控制，当分散剂为正丁醇、乙醇或2-丁酮中的任一种或几种的组合，分散剂体积毫升数与头孢哌酮钠质量克数比为1:5～10时，可以进一步降低头孢哌酮酸在结晶体系中的溶解度，结晶溶液达到最佳的过饱和状态，头孢哌酮酸以适宜的结晶速度结晶析出，保证晶体得到充分的生长，得到的晶体颗粒大小均匀、晶型好，同时分散剂还可以很好地溶解杂质，防止杂质与晶体一起析出，制得的产品具有纯度高、杂质含量低、稳定性好的优点。

本发明中头孢哌酮酸的制备方法节能环保，有机溶剂可回收利用，操作简单，制备出的头孢哌酮酸具有杂质含量低、色级低、晶体颗粒均匀、流动性好、纯度高、得率高的优点，能够作为制备头孢哌酮钠的原料，制备出的头孢哌酮钠杂质含量低、纯度高、稳定性好，有效地解决了不符合质量标准的头孢哌酮钠的回收利用问题。

具体实施方式

下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。

头孢哌酮钠质量指标满足总杂>3.0％、最大单杂>2.0％或杂质A>3.0％中任意一项或几项的组合。

制备方法包括如下步骤：

A.向头孢哌酮钠中加入头孢哌酮钠质量的2～5倍的水溶解，再加入头孢哌酮钠质量的3～5倍的有机溶剂，搅拌溶解，搅拌时控制温度为10～30℃，得头孢哌酮钠溶解液；

有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合；

B.向头孢哌酮钠溶解液中滴加析出剂，再流加头孢哌酮钠质量的10～15倍的有机溶剂，过滤得析出物；

析出剂为二丙胺、二异丙胺或二环己胺中的任一种，析出剂与头孢哌酮钠的摩尔比为1.05～1.10:1；

有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合；

C.析出物用盐酸溶液、硫酸溶液或磷酸溶液中的任一种调节pH至5.0～6.0，加入头孢哌酮钠质量的1～10％的活性炭或白土进行脱色，脱色时间为0.5～1h，脱色剂过滤后收集滤液，滤饼用水进行洗涤，收集洗涤液；

D.合并滤液和洗涤液，用盐酸、硫酸或磷酸中的任一种调节pH至2.0～3.0，调pH时控制温度为10～35℃，加入分散剂，再加入头孢哌酮钠质量的0.1～1.0％的晶种，晶种为头孢哌酮酸，降温养晶，养晶温度为0～10℃，养晶时间为0.5～1h；

分散剂为正丁醇、乙醇或2-丁酮中的任一种或几种的组合，分散剂体积毫升数与头孢哌酮钠质量克数比为1:5～10；

E.待晶体大量析出、溶液变成白色后，加入头孢哌酮钠质量的5～15倍的纯化水，用盐酸、硫酸或磷酸中的任一种调节pH至1.5～2.0，降温养晶，养晶温度为0～10℃，养晶时间为0.5～1h；

F.晶体经过滤、洗涤、干燥，干燥时温度为40～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa，得到头孢哌酮酸。

实施例1

制备方法包括如下步骤：

A.向40g头孢哌酮钠(头孢哌酮钠总杂为4.2％)中加入80mL的水溶解，再加入120mL的丙酮，控制搅拌温度为10℃，搅拌溶解至溶清，得头孢哌酮钠溶解液；

B.向头孢哌酮钠溶解液中滴加二丙胺8.62mL，再流加丙酮400mL，过滤得析出物；

C.析出物用盐酸溶液调节pH至5.0，加入活性炭0.4g进行脱色，脱色1h，脱色剂过滤后收集滤液，滤饼用5mL水进行洗涤，收集洗涤液；

D.合并滤液和洗涤液，控温35℃条件下滴加盐酸溶液调节pH至3.0，加入正丁醇4mL，再加入头孢哌酮酸晶种0.04g，降温至0℃养晶0.5h；

E.待晶体大量析出、溶液变成白色后，加入200mL纯化水，用盐酸溶液调节pH至2.0，降温至0℃养晶1h；

F.晶体过滤，用100mL纯化水洗涤，抽干，在温度为40℃、压力为-0.09Mpa的条件下干燥1小时，得到头孢哌酮酸。

实施例2～4

实施例2～4与实施例1中的生产工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如下面表1中所示，其中“加水量”为水的加入毫升数是头孢哌酮钠质量克数的多少倍；“有机溶剂加入量”为有机溶剂的加入毫升数是头孢哌酮钠质量克数的多少倍；“分散剂的加入量”为分散剂的加入毫升数是头孢哌酮钠质量克数的多少倍；“纯化水的加入量”为纯化水的加入毫升数是头孢哌酮钠质量克数的多少倍。

对比例1～4

对比例1～3的工艺步骤及工艺参数的选择与实施例1不同，如下面表1中所示，其中“——”表示无此步骤或参数。

对比例4为按照专利文献CN201310625115.5中记载的头孢哌酮酸的制备方法进行制备。

表1

为了更好地验证本发明制备的头孢哌酮酸的优越性，发明人对实施例1～4和对比例1～4得到的头孢哌酮酸进行了检测，检测结果如下面表2所示。

表2

检测项目	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4
									色级	1号	1号	1号	1号	2号	1号	1号	2号
水分(％)	4.6	4.8	5.0	5.1	5.3	4.9	5.1	5.3
									杂质A(％)	未检出	未检出	未检出	未检出	0.08	0.06	0.06	0.06
最大单杂(％)	0.08	0.07	0.11	0.09	0.11	0.13	0.14	0.15
									总杂(％)	0.14	0.15	0.15	0.14	0.28	0.27	0.25	0.28
含量(％)	99.6	99.5	99.5	99.5	97.5	98.1	97.7	97.6
									得率(％)	90.2	89.2	89.8	89.7	87.5	88.1	87.3	87.2

根据表2中的检测结果可以看出，与对比例1～4相比，本发明制备出的头孢哌酮酸色级、最大单杂、总杂、杂质A等均明显低于对比例，而头孢哌酮酸的含量达到99.5～99.6％，明显高于对比例97.5～98.1％的水平，得率达到89.2～90.2％，比对比例87.2～88.1％高2～3个百分点。本发明的制备的头孢哌酮酸纯度高、杂质含量低，能够完全去除杂质A，各实施例中的水分、含量、色级及杂质水平相当，工艺可再现性好。

为了更好地验证本发明制备的头孢哌酮酸的使用效果，发明人将实施例1～4和对比例1～4制备得到的头孢哌酮酸分别制备成头孢哌酮钠，检测头孢哌酮钠各项指标，检测结果如下面表3所示。

表3

根据表3中的检测结果可以看出，与用对比例1～4制备得到的头孢哌酮钠相比，利用本发明制备得到的头孢哌酮酸继续制备得到的头孢哌酮钠在水分、杂质等指标上明显降低，含量明显提高。使用本发明制备工艺得到的产品纯度高、杂质含量低，有利于提高下游制剂的质量。

Claims

1.一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸。

2.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：头孢哌酮钠质量指标满足总杂>3.0%、最大单杂>2.0%或杂质A>3.0%中任意一项或几项的组合。

3.根据权利要求2所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

F.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢哌酮酸。

4.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合，步骤A中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的3~5倍，步骤B中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的10~15倍。

5.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：步骤A中水的加入量为头孢哌酮钠质量的2~5倍，搅拌时控制温度为10~30℃。

6.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：步骤B中析出剂为二丙胺、二异丙胺或二环己胺中的任一种，析出剂与头孢哌酮钠的摩尔比为1.05~1.10:1。

7.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：调pH所用酸溶液为盐酸、硫酸或磷酸中的任一种，步骤C中调节pH至5.0~6.0，步骤D中调节pH至2.0~3.0，步骤E中调节pH至1.5~2.0。

8.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：步骤C中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠质量的1~10%，脱色时间为0.5~1h。

9.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：步骤D中调pH时控制温度为10~35℃；分散剂为正丁醇、乙醇或2-丁酮中的任一种或几种的组合，分散剂体积毫升数与头孢哌酮钠质量克数比为1:5~10；晶种为头孢哌酮酸，晶种加入量为头孢哌酮钠质量的0.1~1.0%；步骤E中纯化水的加入量为头孢哌酮钠质量的5~15倍。

10.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：降温养晶时温度为0~10℃，养晶时间为0.5~1h；步骤F中干燥时温度为40~50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。