CN106478668A - 一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺 - Google Patents

一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物中间体结晶技术领域，公开了一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺，本发明的具体工艺为，将上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液加入结晶器内，加入合适的媒晶剂，调节一定温度和搅拌速率。滴加盐酸调pH至一定值，加入适量晶种，养晶。调节搅拌速率、盐酸滴加速率，继续滴加盐酸，滴加结束后再次养晶。过滤、洗涤、真空干燥得到头孢呋辛酸结晶产品。本发明提供的结晶工艺所得头孢呋辛酸晶体纯度高、晶习完整、粒度及粒度分布适宜，解决了目前头孢呋辛酸生产过程中普遍存在的产品粒度小，晶浆黏度大，过滤、干燥困难等问题，缩短了产品的生产周期，降低了生产成本。

Description

一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺
技术领域
本发明属于药物中间体结晶技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺。
背景技术
头孢呋辛酸，英文名称Cefuroxime Acid，又称头孢呋肟；头孢呋新；呋肟霉素。其化学名为：(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，相对分子量：424.39，分子式：C16H16N4O8S。化学结构式如下：
头孢呋辛属于第二代头孢菌素类抗生素，其特点是抗菌谱广、肾脏毒性低、渗透性强，该药对β-内酰胺酶较为稳定，许多产β-内酰胺酶的细菌包括革兰氏阳性和阴性菌均对其敏感，作用与第三代头孢菌素相当，而对金黄色葡萄球菌酶稳定，抗金黄色葡萄球菌作用强于第三代头孢菌素，上述优点使其成为革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。
头孢呋辛酸是合成头孢呋辛类药物：头孢呋辛钠(供注射用)和头孢呋辛酯(供口服)的关键中间体。目前我国头孢呋辛钠原料药行业发展较快，具有规模大、产品品种多的特点，随着行业产品水平与国际差距的不断缩短及国内市场的强劲发展，市场对头孢呋辛钠产品的需求日益增加。
工业生产头孢呋辛以7-ACA为起始物，水解得D-7-ACA，先进行7位氨基的酰化将侧链引入，得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，再进行3位的羟甲基改造，可得头孢呋辛酸，进一步反应制得头孢呋辛钠或头孢呋辛酯。
常见的溶液结晶的方法主要有冷却结晶、蒸发结晶、反应结晶、溶析结晶等。头孢呋辛酸的结晶为反应结晶，头孢呋辛酸属于有机强电解质，其溶液中存在复杂的分子、离子平衡，通过向结晶母液中滴加盐酸的方法，打破体系平衡，使平衡向形成头孢呋辛酸分子的方向移动，溶液中头孢呋辛酸达到了过饱和状态，使头孢呋辛酸结晶析出。
目前该产品的生产过程中普遍存在产品粒度小，晶浆黏度大，过滤、干燥困难等问题，导致产品的生产周期长，生产成本高。这些问题直接影响着生产企业的经济效益和市场竞争力。
为了改善结晶产品的晶习、粒度及粒度分布，本发明在结晶过程中向反应结晶体系中引入特定的媒晶剂，以控制结晶成核和特定晶面的生长速率，进而得到符合要求的头孢呋辛酸结晶产品。
发明内容
本发明针对现有头孢呋辛酸生产工艺的不足，提供一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺，使产品的晶习，主粒度及粒度分布等指标得以改善。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术予以实施：
一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺，包括以下步骤：
a.取上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液，加入到的结晶器中，保持结晶器内温度18～25℃，搅拌转速80～120r/min，得液体A；
b.在液体A中加入媒晶剂，媒晶剂加入体积为液体A体积的1％～10％，得液体B。
c.在液体B中滴加盐酸至pH值3.8～4.2之间，此过程搅拌转速为150～200r/min，以使盐酸和液体B迅速混合，得液体C。
d.在步骤c的液体C中加入晶种，晶种质量为液体A质量的0.1％～1.0％，养晶，搅拌转速80～150r/min，养晶时间20～50min，得晶浆A；
e.在晶浆A中继续滴加盐酸，将pH值调至1.0～2.5时停止加酸，滴酸时间为4～7h，搅拌转速为100～150r/min，得晶浆B；
f.养晶，将晶浆B养晶10～30min，养晶时搅拌转速为100～150r/min，得到晶浆C；
g.过滤，将晶浆C过滤，得到滤饼和滤液。然后将滤饼分别使用水和异丙醇洗涤。
h.干燥，将洗涤后的滤饼放入真空干燥箱内，40～60℃，干燥1～2.5h得到头孢呋辛酸结晶产品，中间翻粉1～2次。
优选的，所述步骤a中结晶器内温度保持在20～24℃，搅拌速率保持在85～105r/min。
优选的，所述步骤b中媒晶剂是二氯甲烷、乙腈、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种，媒晶剂加入体积为液体A体积的1％～5％。
优选的，所述步骤c中pH值在4.0～4.2之间，搅拌速率在180～200r/min之间。
优选的，所述步骤d中加入的晶种质量为液体A质量的0.2％～0.4％，搅拌转速在100～120r/min之间，养晶时间在35～45min之间。
优选的，所述步骤e中pH在1.3～2.0之间，滴酸时间在4～5h之间，此时搅拌速率为100～130r/min。
优选的，所述步骤f中养晶时间为15～25min，养晶时的搅拌速率为110～130r/min。
优选的，所述的头孢呋辛酸结晶的制备工艺，它包括以下具体步骤：
取200ml上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液加入至500ml结晶器，控制温度为20～24℃，搅拌速率为85～105r/min，得液体A，在液体A中加入四氢呋喃6mL，得液体B，然后向液体B中滴加盐酸至pH值为4.0～4.2，此过程搅拌转速为180～200r/min，以使盐酸和液体B迅速混合，得液体C；然后加入晶种，晶种量为0.4～0.7g，养晶，养晶时搅拌转速保持在100～120r/min，养晶时间35～45min，得晶浆A；继续滴加盐酸，将pH值调至1.3～2.0时停止加酸，滴酸时间为4～5h，搅拌转速为100～130r/min，得晶浆B；养晶15～25min，养晶时搅拌转速为110～130r/min,得晶浆C。然后将晶浆C过滤，得到滤饼和滤液，然后将滤饼分别使用水和异丙醇洗涤，将洗涤后的滤饼放入真空干燥箱内，40～60℃，干燥1～2.5h得到头孢呋辛酸结晶产品，中间翻粉1～2次。
本发明与现有技术相比具有的有益效果为：
头孢呋辛酸结晶产品纯度高、晶习完整、粒度及粒度分布适宜，解决了生产过程中普遍存在的产品粒度小，晶浆黏度大，过滤、干燥困难等问题，缩短了产品的生产周期，降低生产成本，提高了生产企业的经济效益和市场竞争力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
取360mL上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液加入至500mL结晶器，控制温度为22℃，搅拌速率为100r/min，得液体A，向液体A中加入二氯甲烷10.8mL，乙腈7.2mL，得液体B。向液体B中滴加盐酸至pH值为3.9，此过程搅拌转速为180r/min，以使盐酸和液体B迅速混合，得液体C。向液体C中加入晶种，晶种量为0.7g，养晶，养晶时搅拌转速保持在110r/min，养晶时间20min,得晶浆A。向晶浆A中继续滴加盐酸，将pH值调至2.0时停止加酸，滴酸时间为4.5h，搅拌转速为100r/min，得晶浆B。将晶浆B养晶15min，养晶时搅拌转速为110r/min,得晶浆C。将晶浆C过滤，得滤饼和滤液，将滤饼分别用水和异丙醇洗涤，将洗涤后的滤饼在60℃下真空干燥2h得到头孢呋辛酸结晶产品。
实施例2：
取200mL上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液加入至500mL结晶器，控制温度为24℃，搅拌速率为105r/min，得液体A，向液体A中加入四氢呋喃6mL，得液体B。向液体B中滴加盐酸至pH值为4.2，此过程搅拌转速为180r/min，以使盐酸和液体B迅速混合，得液体C。向液体C中加入晶种，晶种量为0.7g，养晶，养晶时搅拌转速保持在120r/min，养晶时间35min，得晶浆A。向晶浆A中继续滴加盐酸，将pH值调至1.3时停止加酸，滴酸时间为4h，搅拌转速为130r/min，得晶浆B。将晶浆B养晶25min，养晶时搅拌转速为120r/min，得晶浆C。将晶浆C过滤，得滤饼和滤液，将滤饼分别用水和异丙醇洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下真空干燥1.5h得到头孢呋辛酸结晶产品。
实施例3：
取200mL上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液加入至500mL结晶器，控制温度为22℃，搅拌速率为100r/min，得液体A，向液体A中加入异丙醇10mL，乙腈4mL,得液体B。向液体B中滴加盐酸至pH值为4.1，此过程搅拌转速为200r/min，以使盐酸和液体B迅速混合,得液体C。向液体C中加入晶种，晶种量为0.3g，养晶，养晶时搅拌转速保持在110r/min，养晶时间40min,得晶浆A。向晶浆A中继续滴加盐酸，将pH值调至2.5时停止加酸，滴酸时间为7h，搅拌转速为150r/min,得晶浆B。将晶浆B养晶15min，养晶时搅拌转速为100r/min,得晶浆C。将晶浆C过滤，得滤饼和滤液，将滤饼分别用水和异丙醇洗涤，将洗涤后的滤饼在55℃下真空干燥2.5h得到头孢呋辛酸结晶产品。
实施例4：
取200ml上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液加入至500ml结晶器，控制温度为18℃，搅拌速率为120r/min，得液体A，向液体A中加入二氯甲烷12mL，四氢呋喃8mL,得液体B。向液体B中。滴加盐酸至pH值为3.8，此过程搅拌转速为190r/min，以使盐酸和液体B迅速混合,得液体C。向液体C中加入晶种，晶种量为1.5g，养晶，养晶时搅拌转速保持在150r/min，养晶时间50min得晶浆A。向晶浆A中继续滴加盐酸，将pH值调至1.0时停止加酸，滴酸时间为6.5h，搅拌转速为150r/min,得晶浆B。将晶浆B养晶30min，养晶时搅拌转速为150r/min得晶浆C。将晶浆C过滤，得滤饼和滤液，将滤饼分别用水和异丙醇洗涤，将洗涤后的滤饼在55℃下真空干燥1h得到头孢呋辛酸结晶产品。

Claims (8)

1.一种头孢呋辛酸结晶的制备工艺，其特征是，包括以下步骤：
a.取上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液，加入到的结晶器中，保持结晶器内温度18～25℃，搅拌转速80～120r/min，得液体A；
b.在液体A中加入媒晶剂，媒晶剂加入体积为液体A体积的1％～10％，得液体B。
c.在液体B中滴加盐酸至pH值3.8～4.2之间，此过程搅拌转速为150～200r/min，以使盐酸和液体B迅速混合，得液体C。
d.在步骤c的液体C中加入晶种，晶种质量为液体A质量的0.1％～1.0％，养晶，搅拌转速80～150r/min，养晶时间20～50min，得晶浆A；
e.在晶浆A中继续滴加盐酸，将pH值调至1.0～2.5时停止加酸，滴酸时间为4～7h，搅拌转速为100～150r/min，得晶浆B；
f.养晶，将晶浆B养晶10～30min，养晶时搅拌转速为100～150r/min，得到晶浆C；
g.过滤，将晶浆C过滤，得到滤饼和滤液。然后将滤饼分别使用水和异丙醇洗涤。
h.干燥，将洗涤后的滤饼放入真空干燥箱内，40～60℃，干燥1～2.5h得到头孢呋辛酸结晶产品，中间翻粉1～2次。
2.如权利要求1所述的头孢呋辛酸结晶的制备工艺，其特征在于，所述步骤a中结晶器内温度保持在20～24℃，搅拌速率保持在85～105r/min。
3.如权利要求1所述的头孢呋辛酸结晶的制备工艺，其特征在于，所述步骤b中媒晶剂是二氯甲烷、乙腈、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种，媒晶剂加入体积为液体A体积的1％～5％。
4.如权利要求1所述的头孢呋辛酸结晶的制备工艺，其特征在于，所述步骤c中pH值在4.0～4.2之间，搅拌速率在180～200r/min之间。
5.如权利要求1所述的头孢呋辛酸结晶的制备工艺，其特征在于，所述步骤d中加入的晶种质量为液体A质量的0.2％～0.4％，搅拌转速在100～120r/min之间，养晶时间在35～45min之间。
6.如权利要求1所述的头孢呋辛酸结晶的制备工艺，其特征在于，所述步骤e中pH在1.3～2.0之间，滴酸时间在4～5h之间，此时搅拌速率为100～130r/min。
7.如权利要求1所述的头孢呋辛酸结晶的制备工艺，其特征在于，所述步骤f中养晶时间为15～25min，养晶时的搅拌速率为110～130r/min。
8.如权利要求1所述的头孢呋辛酸结晶的制备工艺，其特征在于它包括以下具体步骤：
取200ml上游工序制备得到的头孢呋辛酸料液加入至500ml结晶器，控制温度为20～24℃，搅拌速率为85～105r/min，得液体A，在液体A中加入四氢呋喃6mL，得液体B，然后向液体B中滴加盐酸至pH值为4.0～4.2，此过程搅拌转速为180～200r/min，以使盐酸和液体B迅速混合，得液体C；然后加入晶种，晶种量为0.4～0.7g，养晶，养晶时搅拌转速保持在100～120r/min，养晶时间35～45min，得晶浆A；继续滴加盐酸，将pH值调至1.3～2.0时停止加酸，滴酸时间为4～5h，搅拌转速为100～130r/min，得晶浆B；养晶15～25min，养晶时搅拌转速为110～130r/min,得晶浆C。然后将晶浆C过滤，得到滤饼和滤液，然后将滤饼分别使用水和异丙醇洗涤，将洗涤后的滤饼放入真空干燥箱内，40～60℃，干燥1～2.5h得到头孢呋辛酸结晶产品，中间翻粉1～2次。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112480146A (zh) * 2020-10-30 2021-03-12 浙江惠迪森药业有限公司 一种头孢呋辛酸混合溶剂化物、晶型及制备方法
CN114437111A (zh) * 2022-02-14 2022-05-06 成都晶富医药科技有限公司 注射用头孢呋辛钠及其制备方法
CN117486902A (zh) * 2023-11-10 2024-02-02 上海欣峰制药有限公司 头孢噻肟钠化合物的药物制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101928292A (zh) * 2010-09-19 2010-12-29 苏州致君万庆药业有限公司 头孢呋辛酸的制备方法
CN104072516A (zh) * 2014-06-18 2014-10-01 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种合成头孢呋辛酸的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101928292A (zh) * 2010-09-19 2010-12-29 苏州致君万庆药业有限公司 头孢呋辛酸的制备方法
CN104072516A (zh) * 2014-06-18 2014-10-01 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种合成头孢呋辛酸的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
邱玉敏: "头孢呋辛合成工艺的优化研究", 《科技风》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112480146A (zh) * 2020-10-30 2021-03-12 浙江惠迪森药业有限公司 一种头孢呋辛酸混合溶剂化物、晶型及制备方法
CN114437111A (zh) * 2022-02-14 2022-05-06 成都晶富医药科技有限公司 注射用头孢呋辛钠及其制备方法
CN117486902A (zh) * 2023-11-10 2024-02-02 上海欣峰制药有限公司 头孢噻肟钠化合物的药物制剂及其制备方法

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