CN112535666B - 一种高稳定性注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法 - Google Patents

一种高稳定性注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高稳定性注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法，属于医药技术领域，具体步骤如下：将头孢呋辛钠粗品加入到注射水中，搅拌至溶清；向上步得到的溶液中加入丙酮，溶液澄清；在上步所得溶液中加入活性炭，脱色后无菌过滤；炭饼用适量注射水洗涤过滤，合并滤液；将上步所得滤液中加入适量的乙醇，搅拌均匀后，加入晶种，缓慢搅拌养晶，大量出晶后，加入溶稀剂，降温继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得头孢呋辛钠无菌粉体；将上步所得头孢呋辛钠无菌粉体经无菌分装，即得注射用头孢呋辛钠粉针制剂。本申请方法有效纯化头孢呋辛钠产品，提升产品质量。

Description

一种高稳定性注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种高稳定性注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠属于β-内酰胺类抗生素，属于第二代头孢菌素类产品，其不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性，所以其用药非常安全。
头孢呋辛钠由葛兰素公司开发，1978年首次在英国上市，随后在意大利，英国，法国和中国先后上市。目前，头孢呋辛钠在抗生素市场领域，仍占有大量份额。
头孢呋辛钠化学名为：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，化学结构如下：
Figure BDA0002837052910000011
关于头孢呋辛钠制备介绍主要以通过头孢呋辛酸合成为主，专利与文献中介绍的方法主要如下：
《一种头孢呋辛钠原料和注射剂及其制备方法》(CN201910793868.4)、《头孢呋辛钠的制备方法及其应用》(CN201910741158.7)、《一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法》(CN201410814452.3)、《注射用头孢呋辛钠粉针制剂》(CN201610870793.1)、《一种头孢呋辛钠的合成方法》(CN201310055279.9)主要介绍以头孢呋辛酸与成盐剂反应结晶得到头孢呋辛钠的方法。
《一种头孢呋辛钠的合成方法》(CN201811132248.8)和《头孢呋辛钠及其制剂的制备方法》(CN201610871443.7)主要介绍以D-7-ACA为原料合成头孢呋辛钠的方法，合成路线复杂，工艺过程偏长。
《一种头孢呋辛钠晶型化合物的制备方法》(CN201811570762.X)和《一种新的头孢呋辛钠化合物》(CN201510611808.8)主要介绍了头孢呋辛钠粗品精制得到头孢呋辛钠的方法，但这些方法成本高或操作不适合无菌生产。
发明内容
本发明以头孢呋辛钠粗品为原料制备头孢呋辛钠，有效纯化头孢呋辛钠产品，提升产品质量。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法，操作步骤如下：
a)将头孢呋辛钠粗品加入到注射水中，搅拌至溶清；
b)向步骤a)所得溶液中加入丙酮，溶液澄清；
c)在步骤b)所得溶液中加入活性炭，脱色后无菌过滤；炭饼用适量注射水洗涤过滤，合并滤液；
d)向步骤c)所得滤液中加入适量的乙醇，搅拌均匀，加入晶种，缓慢搅拌养晶，大量出晶后，加入溶稀剂，降温继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得头孢呋辛钠无菌粉体；
e)将步骤d)所得头孢呋辛钠无菌粉体经无菌分装，即得注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤a)中控制温度为20～25℃，注射水用量为头孢呋辛钠粗品重量的4.5～5.0倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤b)加入丙酮量与头孢呋辛钠粗品重量比例(L/kg)为7:1～10:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤c)活性炭量为头孢呋辛钠粗品重量的1.5％～3％；洗炭用注射水的量为头孢呋辛钠粗品重量的0.25倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d)控制温度30～45℃，乙醇量与头孢呋辛钠粗品投料重量比例(L/kg)为8:1～5:1，晶种量为头孢呋辛钠粗品的3‰～5‰(w/w)，晶种粒度范围为Dv(50)um<20um，Dv(90)um<90um。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d)养晶时间为15～30min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d)中溶稀剂为丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丙醇、异丙醚、甲基异丁酮其中一种或几种混合物，用量为头孢呋辛钠粗品重量的25倍(L/g)。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d)溶稀剂加入时间为60～90min，降温至20～25℃；降温继续养晶时间为30～60min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d)中洗涤液为丙酮、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯其中一种或几种混合物，洗涤量为与头孢呋辛钠粗品投料重量比例(L/Kg)为2.5:1，洗涤次数为2～3次。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d)中干燥温度为40～60℃，干燥时间为2～16h。
由于采用了上述技术方案，本发明取得了如下技术效果：
本发明方法制备头孢呋辛钠节能环保，所用溶剂可回收利用，操作简单，制备出的头孢呋辛钠产品稳定性好,有效提高头孢呋辛钠产品的稳定性。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但并不以任何形式限制本发明。
实施例1
在500ml四口瓶中，加入90ml注射水，控温20℃，取20g头孢呋辛钠粗品加入瓶中，搅拌至澄清，一次性加入140ml丙酮，溶解液保持澄清状态，将0.3g活性炭加入溶解液，搅拌脱色30min后过滤，用5ml注射水洗涤炭饼，合并滤液及洗液至另一干燥结晶1000ml四口瓶中。
开启搅拌，控温30℃，向1000ml四口瓶中匀速加入乙醇160ml，然后加入100mg头孢呋辛钠晶种，加入完毕后，养晶15min；
养晶结束，向四口瓶中加入200ml丙酮、200ml异丙醇、异丙醚100ml的混合物，用时60min，加毕后，体系降温至20℃，养晶30min。
过滤，用丙酮20mL、乙酸乙酯30ml的混合物洗涤两次，抽干；40℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥4小时，得白色固体头孢呋辛钠，收率97.3％。
头孢呋辛钠粉体经分装，即得头孢呋辛钠粉针制剂。
实施例2
在500ml四口瓶中，加入100ml注射水，控温20℃，取20g头孢呋辛钠粗品加入瓶中，搅拌至澄清，一次性加入200ml丙酮，溶解液保持澄清状态，将0.6g活性炭加入溶解液，搅拌脱色30min后过滤，用5ml注射水洗涤炭饼，合并滤液及洗液至另一干燥结晶1000ml四口瓶中。
开启搅拌，控温45℃，向1000ml四口瓶中匀速加入乙醇100ml，然后加入60mg头孢呋辛钠晶种，加入完毕后，养晶60min；
养晶结束，向四口瓶中加入400ml乙醇、100ml乙酸乙酯的混合物，用时90min，加毕后，体系降温至25℃，养晶30min。
过滤，用异丙醇30mL、乙醇20ml的混合物洗涤三次，抽干；60℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体头孢呋辛钠，收率97.2％。
头孢呋辛钠粉体经分装，即得头孢呋辛钠粉针制剂。
实施例3
在500ml四口瓶中，加入97ml注射水，控温20℃，取20g头孢呋辛钠粗品加入瓶中，搅拌至澄清，一次性加入170ml丙酮，溶解液保持澄清状态，将0.4g活性炭加入溶解液，搅拌脱色30min后过滤，用5ml注射水洗涤炭饼，合并滤液及洗液至另一干燥结晶1000ml四口瓶中。
开启搅拌，控温45℃，向1000ml四口瓶中匀速加入乙醇130ml，然后加入70mg头孢呋辛钠晶种，加入完毕后，养晶50min；
养晶结束，向四口瓶中加入300ml乙醇、200ml乙酸乙酯的混合物，用时90min，加毕后，体系降温至25℃，养晶30min。
过滤，用异丙醇30mL、乙醇20ml的混合物洗涤三次，抽干；60℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体头孢呋辛钠，收率97.3％。
头孢呋辛钠粉体经分装，即得头孢呋辛钠粉针制剂。
实施例4
在500ml四口瓶中，加入100ml注射水，控温20℃，取20g头孢呋辛钠粗品加入瓶中，搅拌至澄清，一次性加入200ml丙酮，溶解液保持澄清状态，将0.6g活性炭加入溶解液，搅拌脱色30min后过滤，用5ml注射水洗涤炭饼，合并滤液及洗液至另一干燥结晶1000ml四口瓶中。
开启搅拌，控温45℃，向1000ml四口瓶中匀速加入乙醇100ml，然后加入60mg头孢呋辛钠晶种，加入完毕后，养晶60min；
养晶结束，向四口瓶中加入丙酮200ml、200ml乙醇、100ml乙酸乙酯的混合物，用时90min，加毕后，体系降温至25℃，养晶30min。
过滤，用丙酮30mL、乙醇20ml的混合物洗涤三次，抽干；60℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体头孢呋辛钠，收率97.3％。
头孢呋辛钠粉体经分装，即得头孢呋辛钠粉针制剂。
实施例5
在溶解罐中加入475L注射水，控温23℃，向其中加入头孢呋辛钠粗品100kg，搅拌至澄清，向其中加入850L丙酮，溶解液保持澄清状态，将2.25kg活性炭加入溶解罐，搅拌脱色30min后无菌过滤，用25L注射水洗涤炭饼，合并无菌滤液至结晶罐。
开启结晶罐搅拌，控温37.5℃，向结晶罐中匀速加入乙醇650L，然后加入400g头孢呋辛钠晶种，加入完毕后，养晶30min；
养晶结束，向结晶罐中加入500L异丙醇、1000L丙酮、1000L乙醇的混合物，用时75min，加毕后，体系降温至23℃，养晶30min。
过滤，用乙醇50L、丙酮200L的混合物洗涤三次，抽干；50℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥16小时，得白色固体头孢呋辛钠无菌粉，收率97.5％。
头孢呋辛钠无菌粉体经无菌分装，即得注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
表1：对3批实施例样品进行质量检测，数据如下：
Figure BDA0002837052910000061
根据表1数据可确定，工艺在限定的范围内，产品质量稳定，杂质含量低，所得目标产品头孢呋辛钠含量高，能够有效制备出高纯度头孢呋辛钠；工艺再现性好。
表2：对实施例5样品留样稳定性与市售产品、原研产品对比数据如下：60±2℃加速结果：
Figure BDA0002837052910000071
40±2℃,RH75±5％加速结果：
Figure BDA0002837052910000072
Figure BDA0002837052910000081
根据表2的实验数据可以看出，经过加速实验产品酸碱度、含量、色级及杂质质量稳定，该方法制备的产品稳定性水平达到原研制剂水平。

Claims (1)

1.一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法，其特征在于，操作步骤如下：
a）将头孢呋辛钠粗品加入到注射水中，搅拌至溶清；
b）向步骤a）所得溶液中加入丙酮，溶液澄清；
c）在步骤b）所得溶液中加入活性炭，脱色后无菌过滤；炭饼用适量注射水洗涤过滤，合并滤液；
d）向步骤c）所得滤液中加入适量的乙醇，搅拌均匀，加入晶种，缓慢搅拌养晶，养晶时间为15～30min；大量出晶后，加入溶稀剂，降温继续养晶，溶稀剂加入时间为60～90min，降温至20～25℃；降温继续养晶时间为30min；过滤，洗涤，干燥，即得头孢呋辛钠无菌粉体；
e）将步骤d）所得头孢呋辛钠无菌粉体经无菌分装，即得注射用头孢呋辛钠粉针制剂；
步骤d）温度控制为30～45℃，乙醇用量与头孢呋辛钠粗品投料重量比例为8:1～5:1升/千克，晶种加入量为头孢呋辛钠粗品的3‰～5‰w/w，晶种粒度范围为Dv50<20um，Dv90<90um，溶稀剂为丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丙醇、异丙醚、甲基异丁酮其中一种或几种混合物，用量为头孢呋辛钠粗品重量的25倍，升/克，干燥温度为40～60℃，干燥时间为2～16h；
步骤a）中温度控制为20～25℃，注射水用量为头孢呋辛钠粗品重量的4.5～5.0倍；
步骤b）加入丙酮的量与头孢呋辛钠粗品重量比例为7:1～10:1升/千克；
步骤c）中活性炭量为头孢呋辛钠粗品重量的1.5%～3%；洗涤炭饼用注射水的量为头孢呋辛钠粗品重量的0.25倍；
步骤d）中洗涤液为丙酮、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯其中一种或几种混合物，洗涤量与头孢呋辛钠粗品投料重量比例为2.5:1升/千克，洗涤次数为2～3次。
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