CN114437111B - 注射用头孢呋辛钠及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了注射用头孢呋辛钠及其制备方法，制备方法包括以下步骤：S1、将成品头孢呋辛钠溶解后过滤，获得头孢呋辛钠溶液；S2、在将头孢呋辛钠溶液中加入晶种，在搅拌状态下进行一次养晶，大量析晶后降温处理，降温速率控制在0.1‑0.2℃/min，降温完成后加入溶稀剂进行二次养晶，所述晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的1‰～2‰，一次养晶时间为10‑15min，二次养晶时间为1.5‑2h；S3、经过过滤、洗涤和真空干燥，真空干燥分为三个阶段进行，在55‑60℃下干燥1‑2h，在40‑55℃下干燥6‑8h，在30‑40℃下干燥1‑2h。本发明通过溶解成品头孢呋辛钠去除杂质，然后合理控制养晶步骤的参数，结合三阶段的真空干燥，能够减低头孢呋辛钠中的水分残留，能够提高头孢呋辛钠储存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药品制备技术领域，具体涉及注射用头孢呋辛钠及其制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠((6R,7R)-7-[2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐)，适用于呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染、败血症、脑膜炎、淋病、骨及关节感染等，适用范围广，是一种常用药物。
注射剂是常见的药品剂型，头孢呋辛钠通常制备为注射用的粉针剂。头孢呋辛普遍存在稳定性差、耐酸碱性能差，存放时间长了易导致变色、药物有效性降低的问题，因此，注射用头孢呋辛钠以钠钙玻璃模制注射剂瓶、覆聚乙烯-四氟乙烯溴化丁基橡胶塞包装以提高其储存的稳定性。
但是，头孢呋辛钠的不稳定根本因素是其自身性质，单纯依靠包装提高稳定性效果不明显。
发明内容
本发明的目的在于提供注射用头孢呋辛钠的制备方法，解决注射用头孢呋辛钠稳定性较差的问题。
此外，本发明还提供由上述制备方法制备的头孢呋辛钠。
本发明通过下述技术方案实现：
注射用头孢呋辛钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、将成品头孢呋辛钠溶解后过滤，获得头孢呋辛钠溶液；
S2、在将头孢呋辛钠溶液中加入晶种，在搅拌状态下进行一次养晶，大量析晶后降温处理，降温速率控制在0.1-0.2℃/min，降温完成后加入溶稀剂进行二次养晶，所述晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的1‰～2‰，一次养晶时间为10-15min，二次养晶时间为1.5-2h；
S3、待养晶结束，依次经过过滤、洗涤和真空干燥，其中，真空干燥分为三个阶段进行，在55-60℃下干燥1-2h，在40-55℃下干燥6-8h，在30-40℃下干燥1-2h。
本发明所述的大量析晶具体是指析晶较为密集时。
申请人发现：
影响头孢呋辛钠稳定性的主要因素在于杂质和水分残留，水分残留包括结晶水分残留(即在结晶过程中晶型残留水)和干燥水分残留(即结晶后真空干燥时的水分残留)，因此，通过同时降低结晶水分残留和干燥水分残留能够提高成品头孢呋辛钠的稳定性。
其中，结晶水分残留可以通过减少晶型残留水和提高晶体粒径实现；干燥水分残留可通过控制真空干燥的参数实现。
晶体的形成有两个过程：晶种生成和晶种长大成为晶体。这两个过程是相互竞争的；在物料一定的情况下，要得到较大的晶体，可以控制晶种生成的数量，尽快进入晶种长大过程；如要得到细的晶体，就生成较多的晶种。
综合上述因素，本申请通过试验获得了上述制备方法。
本申请的发明构思在于：
首先，通过重新溶解成品头孢呋辛钠去除杂质，降低杂质对头孢呋辛钠稳定性的影响，且去除杂质后利于后续的结晶；然后在结晶过程中，通过控制晶种的数量、在晶体形成的前期，控制降温速率，并延长“养晶”时间，来获得较大的晶粒尺寸，由于晶粒尺寸较大，同样体积的晶体其晶界较少，一方面能够减少晶型残留水，另一方面有利于后续的真空干燥除去水分；然后结合本发明所述三个阶段的真空干燥，能够降低制备的头孢呋辛钠的残留水分，能够提高其储存稳定性。
具体地，本发明的晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的1‰～2‰，却一次养晶时间较短，仅仅为10-15min，不仅晶种的加入量较少且一次养晶时间较短，不会生成过多的晶种，利于控制晶种数量。
具体地，本发明的降温速率控制在0.1-0.2℃/min，相比一次养晶后直接加入溶稀剂，实现缓慢降温，整个降温过程大致需要1个小时，如果在一次养晶后直接加入溶稀剂，由于溶稀剂的温度低于一次养晶后的溶液，会导致一次养晶后的溶液急速降温，不利于晶体成形，会导致晶型中存在较多的残留水，也会导致晶界中残留水分多且不利于后续的真空干燥处理。
综上，本发明通过溶解成品头孢呋辛钠去除杂质，然后合理控制养晶步骤的参数，结合三阶段的真空干燥，能够减低头孢呋辛钠中的水分残留，能够提高头孢呋辛钠储存稳定性。
进一步地，步骤S1中，成品头孢呋辛钠的溶解过程为：
将成品头孢呋辛钠加入到注射水中，搅拌至澄清，加入丙酮，搅拌使溶液澄清，然后在溶液中加入活性炭，脱色后无菌过滤。
进一步地，注射水的用量为成品头孢呋辛钠重量的4.5～5.0倍，温度为20～25℃；丙酮与成品头孢呋辛钠溶的重量比为10-12:1。
进一步地，活性炭的加入量为成品头孢呋辛钠重量的2％～4％。
进一步地，步骤S2中，一次养晶的温度为30～35℃，二次养晶的温度为20～25℃。
进一步地，步骤S2中，在一次养晶时，调节溶液pH为7.5-8.0。
合理控制pH也能控制养晶过程中晶型，适当提高溶液pH，利于养晶过程中形成较大的晶粒。
进一步地，步骤S2中，在加入晶种时加入吸水树脂。
所述吸水树脂采用现有树脂，也可采用以下方法制备：
将淀粉粉碎至200～400目，用水溶解淀粉，然后加入聚N-异丙基丙烯酞胺和N,N-亚甲基双丙烯酞胺，将温度控制在185～195℃，将压力控制在0.5～0.65MPa，处理0.5～1h后，恢复至常压水平，过滤，取滤饼造粒，将颗粒用磷酸盐缓冲溶液浸泡后，烘干，得树脂。所述淀粉、聚N-异丙基丙烯酞胺和N,N-亚甲基双丙烯酞胺的重量比为1：(1.5～1.6)：(0.7～0.83)。
本发明通过在养晶过程中加入吸水树脂，能够减少晶型残留水，利于提高制备的头孢呋辛钠的稳定性。
进一步地，吸水树脂的加入量为头孢呋辛钠溶液重量的20-25％。
进一步地，溶稀剂至少包括丙酮、乙醇、乙酸乙酯和甲酸乙酯中的一种；溶稀剂的用量为成品头孢呋辛钠重量的25-30倍。
采用上述制备方法制备的注射用头孢呋辛钠。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明通过溶解成品头孢呋辛钠去除杂质，降低杂质对头孢呋辛钠稳定性的影响，且去除杂质后利于后续的结晶，然后合理控制养晶步骤的参数，控制晶体形成较少的晶种数量和较大的晶粒尺寸以减少晶型残留水，结合三阶段的真空干燥，能够减低头孢呋辛钠中的水分残留，能够提高头孢呋辛钠储存稳定性。
2、本发明通过在溶解成品头孢呋辛钠是加入一定量的活性炭，不仅能够去除成品头孢呋辛钠的颜色，且利于去除杂质。
3、头孢呋辛钠在制成粉针剂时，往往在制成成品头孢呋辛钠时，需要经过运输、储存一段时间(由于原料药和加工成粉针剂的厂家可能不是同一家)，然后再加工成粉针剂，成品头孢呋辛钠已经放置了一段时间，其中的杂质含量会随着时间增加而增加，采用本发明所述制备工艺制备的头孢呋辛钠的稳定较好，能够很好的适用于原料药和加工成粉针剂的厂家是不同一家的生产方式，为加工粉针剂的厂家提供了新的加工思路。
4、本发明所述制备工艺不使用昂贵设备和试剂，易于实现，利于推广。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1：
注射用头孢呋辛钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、将成品头孢呋辛钠溶解后过滤，获得头孢呋辛钠溶液：
将成品头孢呋辛钠加入到注射水中，搅拌至澄清，加入丙酮，搅拌使溶液澄清，然后在溶液中加入活性炭，脱色后无菌过滤；注射水的用量为成品头孢呋辛钠重量的5倍，温度为25℃；丙酮与成品头孢呋辛钠溶的重量比为12:1；活性炭的加入量为成品头孢呋辛钠重量的3％；
S2、在将头孢呋辛钠溶液中加入晶种，温度控制在35℃，加入醋酸钠控制溶液pH为8.0，在搅拌状态下进行一次养晶，大量析晶(15min)后降温处理，将温度降低至为25℃，降温速率控制在0.1℃/min，降温完成后加入溶稀剂进行二次养晶，溶稀剂为乙醇；溶稀剂的用量为成品头孢呋辛钠重量的30倍，二次养晶时间为1.5h，所述晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的1‰；
S3、待养晶结束，依次经过过滤、洗涤和真空干燥，其中，真空干燥分为三个阶段进行，在60℃下干燥2h，在50℃下干燥8h，在35℃下干燥2h。
实施例2：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
降温速率控制在0.2℃/min。
实施例3：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
所述晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的2‰。
实施例4：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
一次养晶时间为10min；二次养晶时间为1.5h。
实施例5：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
在步骤S2中，在加入晶种时加入吸水树脂；吸水树脂的加入量为头孢呋辛钠溶液重量的20％。
在本实施例中，吸水树脂的制备过程如下：
将淀粉粉碎至400目，用水溶解淀粉，然后加入聚N-异丙基丙烯酞胺和N,N-亚甲基双丙烯酞胺，将温度控制在195℃，将压力控制在0.5MPa，处理1h后，恢复至常压水平，过滤，取滤饼造粒，将颗粒用磷酸盐缓冲溶液浸泡后，烘干，得树脂。所述淀粉、聚N-异丙基丙烯酞胺和N,N-亚甲基双丙烯酞胺的重量比为1：1.5：0.7。
对比例1：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
降温速率控制在0.5℃/min。
对比例2：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
所述晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的4‰。
对比例3：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
一次养晶时间为30min；二次养晶时间为1h。
对比例4：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
真空干燥为在60℃下干燥6h。
对比例5：
本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于：
S3、待养晶结束，滤饼依次经过过滤、洗涤和真空干燥，其中，真空干燥分为两个阶段进行，在60℃下干燥2h，在40℃下干燥4h。
对实施例1-实施例5，对比例1-对比例5按照中国药典2015年版第二部第261-263页的测试方法测定有关物质含量，试验结果如表1-表2所示：
表1第1天各项性能指标
表2第10-60天各项性能指标
由上述表1和表2的数据可知：
1)、养晶过程的降温速率、晶种加入量、一次养晶时间和二次养晶时间，以及真空干燥条件都会对头孢呋辛钠的稳定性产生影响，其中，降温速率、晶种加入量和真空干燥条件的影响较大。
2)、通过在养晶过程中添加一定量的吸水树脂，能够提高孢呋辛钠的稳定性，由实施例5的数据可知，在前一个月内，杂质含量上升相对较快，一个月后，杂质含量上升相对减慢，可推测随着存放时间的延长，杂质含量趋于平稳，可实现稳定储存。
3)、由实施例1、对比例4和对比例5的数据可知：
真空干燥阶段，采用本发明的三段干燥和采用两段干燥和不分段干燥，制备的头孢呋辛钠的稳定性也有区别，三段干燥制备的头孢呋辛钠的稳定性优于采用两段干燥制备的头孢呋辛钠，两段干燥制备的头孢呋辛钠的稳定性优于不分段干燥。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将成品头孢呋辛钠溶解后过滤，获得头孢呋辛钠溶液；
S2、在头孢呋辛钠溶液中加入晶种，在搅拌状态下进行一次养晶，大量析晶后降温处理，降温速率控制在0.1-0.2℃/min，降温完成后加入溶稀剂进行二次养晶，所述晶种的加入量为成品头孢呋辛钠重量的1‰～2‰，一次养晶时间为10-15min，二次养晶时间为1.5-2h；
S3、待养晶结束，依次经过过滤、洗涤和真空干燥，其中，真空干燥分为三个阶段进行，在55-60℃下干燥1-2h，在40-55℃下干燥6-8h，在30-40℃下干燥1-2h。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，步骤S1中，成品头孢呋辛钠的溶解过程为：
将成品头孢呋辛钠加入到注射水中，搅拌至澄清，加入丙酮，搅拌使溶液澄清，然后在溶液中加入活性炭，脱色后无菌过滤。
3.根据权利要求2所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，注射水的用量为成品头孢呋辛钠重量的4.5～5.0倍，温度为20～25℃；丙酮与成品头孢呋辛钠的重量比为10-12:1。
4.根据权利要求2所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，活性炭的加入量为成品头孢呋辛钠重量的2％～4％。
5.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中，一次养晶的温度为30～35℃，二次养晶的温度为20～25℃。
6.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中，在一次养晶时，调节溶液pH为7.5-8.0。
7.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中，在加入晶种时加入吸水树脂。
8.根据权利要求7所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，吸水树脂的加入量为头孢呋辛钠溶液重量的20-25％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，溶稀剂至少包括丙酮、乙醇、乙酸乙酯和甲酸乙酯中的一种；溶稀剂的用量为成品头孢呋辛钠重量的25-30倍。
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Denomination of invention: Cefuroxime sodium for injection and its preparation method Effective date of registration: 20231025 Granted publication date: 20230418 Pledgee: Qingyang Sub branch of Bank of Chengdu Co.,Ltd. Pledgor: CHENGDU JINGFU PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023980062641 |
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